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MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE MEDIADA POR CLULAS CPITULO 6

A imunidade mediada por clulas constituda pelos mecanismos imunes especializados em erradicar MOs intracelulares. A fase efetora da imunidade mediada por clulas realizada pelos linfcitos T e os anticorpos no desempenham papel na erradicao dos patgenos que vivem fora das clulas do hospedeiro. As fases da imunidade mediada por clulas consistem na ativao de clulas T virgens que proliferam e diferenciam-se em clulas efetoras e na eliminao dos microorganismos associados s clulas pela ao destas clulas efetoras. Tipos de imunidade mediada por clulas Existem dois tipos de reaes imunes mediadas por clulas designados a eliminar diferentes tipos de patgenos intracelulares: Clulas T CD4+ ativam fagcitos para destruir os patgenos residentes nas vesculas destes fagcitos. Clulas T CD8+ destroem qualquer clula que contenha patgenos ou protenas microbianas no citoplasma, eliminando assim o reservatrio da infeco. Algumas CD4+ so capazes de destruir macrfagos infectados, e clulas CD8+ ativam macrfagos para eliminar microorganismos fagocitados. No entanto a ativao de fagcitos a principal funo da CD4+ e a morte mediada por clulas funo da CD8+ dentro da imunidade adaptativa mediada por clulas. Fagcitos que tenham ingerido MOs em suas vesculas intracelular e apresentam fragmentos de protenas ligadas ao MHC II para o reconhecimento pelas clulas T efetoras da subpopulao CD4+. Antgenos peptdicos derivados de molculas do MHC I para o reconhecimento pelas clulas T CD8+. Migrao dos linfcitos T efetores para os locais de infeco Clulas T efetoras migram para os locais de infeco porque estes linfcitos expressam altos nveis de molculas de adeso que se ligam aos ligantes que so expressos no endotlio durante a exposio aos microorganismos e por que citocinas quimioatrativas so produzidas no local da infeco. Aps a ativao dos Linfcitos T virgens, as molculas de adeso sofrem alteraes. As molculas de adeso mais importante so ligantes de glicoprotenas para E e Pselectinas e formas de alta afinidade das integrinas LFA-1(LFA, antgeno associado a funo dos leuccitos.) e VLA-4(VLA refere-se s molculas de ativao muito tardias, pois elas aparecem depois do LFA-1 durante o curso de ativao das clulas T) No local da infeco, uma das respostas inatas infeco a secreo de citocinas pelos macrfagos em resposta ao patgeno, elas so TNF(fator de necrose tumoral) e IL-1, elas agem nas clulas endoteliais dos pequenos vasos adjacentes ao local da infeco. TNF e IL-1 estimulam a expresso das E e P-selectinas e dos ligantes de 1

integrinas pelas clulas endoteliais, especialmente ICAM-1(que se liga no LFA-1 das clulas T) e VCAM-1 (ligante da integrina VLA-4). Clulas T que passam pelos vasos sangneos no local da infeco ligam-se fracamente as selectinas e rolam ao longo da superfcie endotelial. Quando as integrinas destas clulas T efetoras encontram os seus ligantes no endotlio, eles se ligam firmemente ao endotlio e iniciam o processo de migrao para fora do vaso em direo infeco. Os linfcitos T ao serem ativados aumentam a expresso de molculas de adeso, e perdem a expresso de L-selectina que tem a funo de realizar a migrao das clulas T virgens aos linfonodos. Por esta razo as clulas T ativadas tendem a permanecer fora dos linfonodos. Ao mesmo tempo em que as clulas T efetoras so ligadas ao endotlio, os macrfagos e as clulas endoteliais respondem aos microorganismos infectante pela produo de um outro grupo de citocinas, a quimiocinas. A principal funo das quimiocinas atrair e estimular a mobilidade dos leuccitos. As quimiocinas so freqentemente apresentadas nas clulas endoteliais ligadas a proteoglicanos de superfcie celular, promovendo alta concentrao prxima a infeco. As quimiocinas so produzidas nos locais de infeco extravascular pelos leuccitos que esto reagindo infeco microbiana, e isto cria um gradiente de concentrao de quimiocinas a partir do local da infeco. A volta das clulas T para o local de infeco independente do reconhecimento de antgeno, depende das quimiocinas secretadas nos locais da infeco pelas clulas da imunidade inata. As quimiocinas atraem todos os leuccitos, os linfcitos T especficos para antgeno e os no especficos, no entanto as clulas que so especificas permanecem no local da infeco, enquanto as no especficas voltam circulao. Um linfcito T efetor que deixou a circulao e migrou para o local da infeco, sofre uma nova ativao, e como conseqncia, tem o aumento na expresso e na afinidade de ligao para integrinas VLA nas clulas T. Algumas dessas integrinas ligam-se especificamente em molculas presentes na matriz extracelular, como fibronectina e cido hialuronico. Por esta razo, os linfcitos estimulados pelo antgeno aderem firmemente ao tecido prximo ao antgeno e as clulas permanecem tempo suficiente para responder ao MO e erradicar a infeco. Em contraste com a ativao das clulas T virgens, que requerem apresentao de antgeno e co-estimulao. Nessa segunda exposio (o linfcito T j no mais virgem e se tornou efetor, aps ligao com antgeno+MHC+co-estimulao dentro dos rgos linfides) observa-se que a ativao se d pelo reconhecimento do antgeno e parece ser menos dependente da co-estimulao. Devido a essa diferena, a proliferao e a diferenciao das clulas T virgens so confinadas aos rgos linfides onde as APCs apresentam os Ag, mas as cluals T efetoras podem ser direcionadas para qualquer clula hospedeira que apresente Ag microbiano, no somente APCs. Lembrando que quando as clulas T so virgens, elas expressam uma ligao de Lselectina com o endotlio do rgo linfide, o que a aderi e a mantm nesse rgo, 2

quando so ativadas, deixam de expressar essa molcula de adeso, e so atradas pelo gradiente de quimiocinas at o local de infeco, durante esse percurso elas sofre ligaes de adeso fracas (P-selectinas e glicoprotena E), com o endotlio vascular, e quanto mais perto do local de infeco mais molculas de adeso sero expressas no endotlio, e mais ligaes a clula T ir realizar, no entanto, por ser fraca vai se soltando. Quando a clula chega ao local de infeco, o endotlio ir expressar molculas de adeso fortes (de alta afinidade) como ICAM-1 ou VCAM-1 que formar uma ligao estvel com as molculas de adeso das clulas T LFA-1 e VLA-4 respectivamente, dessa maneira as clulas T efetoras se aderem ao local da infeco.

Funes efetoras dos Linfcitos T CD4+ A imunidade mediada por clulas foi descoberta como forma de imunidade contra uma infeco bacteriana intracelular que pode ser transferida de clulas de animais imunes para animais que no tiveram contato com o antgeno por meio de clulas, mas no por anticorpos sricos (presentes na circulao).

Na imunidade mediada por clulas, os linfcitos T CD4+ da subpopulao TH1 ativam macrfagos que tenham fagocitado microorganismos, resultando no aumento da atividade microbicida dos fagcitos e morte dos microorganismos ingeridos. A habilidade das clulas T em ativarem os macrfagos dependente do reconhecimento de antgeno, responsvel pela especificidade da reao. possvel de se realizar testes para saber se o indivduo j teve contato prvio com o antgeno, expondo ele a protenas de microorganismos. Se o indivduo j teve contato com essa protena, seja por uma infeco ou por uma vacina, ocorrer uma reao imune chamada de hipersensibilidade tardia (DTH), ocorre de 24 a 48 horas aps o individuo ser reexposto ao Ag, e isto reflete numa sensibilidade aumentada ao Ag testado, o que comprova contato prvio. As reaes de DTH so manifestadas por infiltrados de clulas T e moncitos nos tecidos, edema e deposio de fibrina causada pela permeabilidade vascular aumentada em resposta s citocinas produzidas pelas CD4+ e o dano tecidual e induzido pelo produto dos macrfagos ativados pelas cls T. Ativao de macrfagos mediada pelas clulas T Linfcitos T efetores da subpopulao TH1 que reconhecem antgenos associados aos macrfagos ativam os macrfagos pela interao CD40 CD40L e pela secreo de interferon-(IFN-gama), que a citocina ativadora de macrfagos. Os macrfagos ingerem os MO em vesculas chamadas fagossomos, que se fundem aos lisossomos, formando os fagolisossomos. As protenas microbianas dessas vesculas so processadas, e alguns peptdeos microbianos so apresentados pelas molculas de MHC de classe II na superfcie dos macrfagos. Clulas TCD4+ efetoras e especficas reconhecem os peptdeos associados ao MHC II as clulas T respondem pela expresso na sua superfcie da molcula efetora CD40L, a qual se liga ao receptor CD40 do macrfago. Ao mesmo tempo as TH1 secretam IFN-gama, a ligao de IFN-gama e seu receptor agem junto com a ligao do CD40 para estimular as vias bioqumicas de sinalizao que levam produo de fatores de transcrio. Esses fatores ativam genes que codificam as proteases lisossmicas e enzimas que estimulam a sntese de intermedirios reativos do oxignio microbicida e xido ntrico. A interao de macrfagos e CD4+ um exemplo claro de interao birecional, como segue o exemplo:
macrfagos que fagocitaram microorganismos secretam IL-12 A IL-12 estimula a diferenciaao dos linfcitos T CD4+ virgens para a subpopulao TH1

os TH1 produzem INF- que ao encontrar o Ag associado ao macrfago, ativa o macrfago para eliminar o MO

Os TCD4+ realizam funes adicionais alm da ativao de macrfagos nas respostas imunes mediadas por clulas. Eles secretam citocinas como o TNF que age aumentando as molculas de adeso do endotlio vascular e a produo de quimiocinas. Como resultado, mais clulas T e outros leuccitos, incluindo neutrfilos 6

e moncitos circulantes so recrutados para o local da infeco. Assim a resposta da clula T amplificada, e fagcitos adicionais so chamados para auxiliar na eliminao da infeco. Esta infiltrao estimulada pela clula T, e uma reao vascular concomitante, so tpicas da inflamao. As clulas T CD4+ auxiliam na ativao de CD8+ para CTLs e na diferenciao dos Linfcitos B para clulas produtoras de anticorpos. Os linfcitos T CD8+ que reconhecem os peptdeos microbianos associados ao MHC I dos macrfagos tambm so capazes de ativar macrfagos para destruir os MO intracelulares. Relembrando que MHC I relacionada peptdeos citoplasmticos derivados de microorganismos, podendo ser eles fagocitados ou no, e tambm de clulas no fagocticas infectadas. Alguns microorganismos passam das vesculas para o citoplasma, onde so processados e a clula ir expressar MHC I, nestas infeces o CD8+ tambm age na ativao dos macrfagos, essencialmente pelo mesmo mecanismo usado pelas CD4+, ou seja, mediada por CD40L e IFN-gama.

Eliminao de microorganismos pelos macrfagos ativados A ativao de macrfagos leva axpresso de enzimas que catalizam a produo de substncias microbicidas nos fagossomos e fagolissomos. As principais substncias microbicidas produzidas nos lisossomos dos macrfagos so os intermedirios reativos do oxignio, xido ntrico e enzimas proteolticas. Estes mecanismos so ativados na imunidade inata quando os macrfagos encontram os MOs. As TH1 so ativadores potentes dos mesmos mecanismos microbicidas na imunidade mediada por clulas. A imunidade mediada por clulas importante para defesa do hospedeiro em duas situaes a. Quando os macrfagos no so ativados pelos MOs (imunidade inata inefetiva). b. Quando os microorganismos patognicos evoluram para resistir aos mecanismos de defesa da imunidade inata. Nestas situaes a ativao adicional dos macrfagos pelos linfcitos T altera o equilbrio entre os MO e a defesa do hospedeiro em favor dos macrfagos, servindo assim para erradicar as infeces intracelulares. 7

As substncias que so toxicas para os MOs podem causar leso nos tecidos normais se foram liberadas no meio extracelular. Esta a razo da leso tecidual da DTH; Os macrfagos ativados possuem vrios papis, alem da destruio de microorganismos, os macrfagos ativados estimulam o recrutamento de neutrfilos, moncitos e linfcitos T efetores para o local da infeco atravs da secreo de citocinas, incluindo TNF, IL-1 e quimiocinas. Os macrfagos produzem outras citocinas como fator de crescimento derivado de plaquetas, que estimulam o crescimento e a atividade dos fibroblastos e das clulas endoteliais, auxilando na reparao tecidual ps infeco. Ativao de macrfagos leva o aumento da expresso de molculas de MHC classe II e co-estimuladores nestas clulas, aumentado a sua funo como APC, que ir promover a ativao das cls T, amplificando a resposta imune mediada por cls. Papel das clulas TH2 na imunidade mediada por clulas

A subpopulao TH2 de linfcitos TCD4+ estimula a inflamao rica em eosinfilos e tambm funciona limitando a leso conseqente da ativao dos macrfagos. Quando as clulas TH2 reconhecem os antgenos, estas produzem IL-4 e IL-5 e tambm IL-10, a IL-4 estimula a produo de IgE e a IL-5 ativa os eosinfilos. Esta reao importante na defesa contra infeces por helmintos, pois eosinfilos ligam-se aos helmintos cobertos de IgE e os helmintos so mortos pelas protenas dos grnulos dos eosinfilos. Vrias citocinas produzidas pelas TH2 incluindo IL-4, IL-10 e IL-13, tambm inibem a ativao de macrfagos. Devido a esta ao, as clulas TH2 podem servir para terminar as reaes de DTH mediadas por TH1 e assim limitar a leso tecidual que freqentemente acompanha a imunidade protetora mediada por clulas TH1. A resoluo da infeco pode ser determinada pelo equilbrio entre ativao de TH1 e TH2, em resposta a uma infeco microbiana. Funes efetoras dos linfcitos T CD8+ Citolticos

Os macrfagos ativados so melhores para destruir MO confinados em vesculas, porm MOs presentes no citoplasma so relativamente resistentes aos mecanismos microbianos dos fagcitos, a erradicao desses requer os Linfcitos T CD8+ ativados, ou seja, os CTLS. Os CTLs reconhecem os peptdeos associados ao MHC I nas clulas infectadas e destroem estas clulas, eliminando assim o reservatrio da infeco. As CTLs reconhecem o MHC I e o seu co-receptor CD8 e promove adeso com a clula infectada. Neste estgio os CTLs no necessitam de estimulao das CD4+ para ativao. O reconhecimento antignico das CTLs resulta na ativao das vias de transduo de sinal que levam exocitose do contedo granular na regio de contato com a clula alvo. So dois tipos de grnulos importantes para atividade microbicida das CTLs, as granzima e a perforina. As granzimas so enzimas que se clivam e desta maneira ativam enzimas chamadas caspases, que esto presentes no citoplasma das clulas 8

alvos, as claspases ativadas induzem apoptose. A perforina tem uma propriedade de polimerizar e formar poros na membrana, e desta maneira facilitar a liberao da granzima atravs da membrana plasmtica. Alternativamente a perforina e a granzima podem entrar nas clulas-alvo por endocitose mediada pelo receptor, e ambas as protenas ligam-se a uma protena sulfatada chamada serglicina. A perforina pode estar inserida nas membranas endossomais e facilitar o movimento das granzimas atravs destas membranas e no citoplasma. As CTLs ativadas tambm expressam uma protena de membrana chamada Fas ligante, que se liga ao receptor de morte chamado Fas, nas clulas-alvo, induzindo a apoptose. Uma CTL pode destruir uma clula alvo, desprender-se, e continuar destruindo as clulas alvos. O LTCD8+ tambm secretam IFN-gama que ativa macrfago para destruir MOs fagocitados e aumentar o recrutament de leuccitos adicionais.

Resistncia dos microorganismos patognicos imunidade mediada por clulas Diferentes microorganismos possuem diversos mecanismos para resistir defesa do hospedeiro mediada pelos linfcitos T. Muitas bactrias como Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila e Listeria monocytogenes, inibem a fuso dos fagossomos com os lisossomos e criam poros na membrana do fagossomo, escapando para o citoplasma, Desta forma estes MOs so capazes de resistir aos mecanismos micorbicidas dos fagcitos, e continuam a se multiplicar dentro deles. Muitos inibem o processamento dos Ag associados ao MHC I, pela inibio da produo ou expresso dessas molculas, pelo bloqueio de transporte dos peptdeos 9

antignicos no citosol para o reticulo endoplasmtico, e pela remoo das molculas de classe I sintetizadas no RE. Todos esses mecanismos virais reduzem a quantidade de peptdeos virais apresentados pela MHC I. NK so ativadas pelas clulas deficientes de classe I, assim a defesa envlve o combate aos mecanismos de evaso dos MOs. As CTLs reconhecem os peptdeos virais associados ao MHC I, os vrus inibem e as NK reconhecem as clulas com MHC I reduzido ou ausente. Outros vrus produzem citocinas inibitrias, ou receptores de citocinas solveis, que se ligam e absorvem citocinas como IFN-gama, reduzindo assim a quantidade de citocinas disponveis para estimular reaes imunolgicas mediadas por cls. Outros vrus infectam diretamente os linfcitos T e os destroem, como o HIV.

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