SISTEMA LINFTICO, RESISTENCIA INESPECFICA A ENFERMEDADES E INMUNUDAD La capacidad del organismo para evitar enfermedades se llama resistencia, y la falta

de sta o la vulnerabilidad se denomina susceptibilidad. La resistencia a los trastornos es de dos tipos, inespecfica y especfica. La primera comprende mecanismos de defensa que brindan proteccin inmediata a la vez que general contra la invasin por una amplia gama de microorganismos patgenos, como bacterias, virus y parsitos, que son microbios productores de enfermedades. La primera lnea de defensa en la resistencia inespecfica corresponde a las barreras fsicas y qumicas que constituyen la piel y mucosas; a manera de ejemplo, la acidez del contenido gstrico mata muchas bacterias ingeridas con los alimentos. La resistencia especfica o inmunidad surge ms lentamente e incluye la activacin de linfocitos especficos, que combaten microbios patgenos o sustancias extraas particulares. El sistema corporal que se encarga de la inmunidad es el linftico. En este captulo, se describen los mecanismos que proporcionan defensas contra los invasores e inducen la reparacin de los tejidos corporales daados. SISTEMA LINFTICO OBJETIVOS Describir los componentes generales del sistema linftico y enlistar sus funciones. Describir la organizacin de los vasos linfticos. Describir la formacin y el flujo de la linfa. Describir y hacer una lista de los rganos y tejidos linfticos primarios y secundarios. El sistema linftico consta de un lquido, la linfa, que fluye por los vasos linfticos, diversos rganos y tejido, y la mdula sea roja, la cual contiene las clulas madre de las que se originan los linfocitos (fig. 22.1). La composicin del lquido intersticial y la linfa es, en lo fundamental, idntica, y la diferencia entre ellos radica en su localizacin. Despus de que el lquido recorre los espacios intersticiales y pasa a los vasos linfticos, su nombre cambia a linfa. El tejido linftico es un tipo especializado de tejido conectivo que contienen numerosos linfocitos. Funciones del sistema linftico El sistema linftico desempea tres funciones principales: 1. Drenaje del lquido intersticial. Los vasos linfticos drenan el lquido intersticial excesivo de los espacios de los tejidos. 2. Transporte de lpidos alimentarios. Los vasos linfticos transportan los lpidos y vitaminas liposolubles (A,D,E y K) que se absorben del tubo digestivo en la sangre.

3. Facilitacin de las respuestas inmunitarias. El tejido linftico inicia respuestas muy especficas, dirigidas contra microbios o clulas anormales. Los linfocitos, con ayuda de los macrfagos, reconocen clulas extraas, microbios, toxinas y clulas cancerosas, y responden en dos formas bsicas. Los linfocitos o clulas T destruyen a los invasores causando su rotura o con la liberacin de sustancias citotxicas (que producen la muerte celular), mientras que los linfocitos o clulas B se diferencian en clulas plasmticas secretoras de anticuerpos, los cuales son protenas que se combinan con sustancias extraas especficas y las destruyen.

Vasos linfticos y circulacin linftica Los vasos linfticos principian como capilares linfticos, los cuales son conductos cerrados en un extremo que se localizan en los espacios intercelulares (fig. 22.2). Justo en el punto en que los capilares sanguneos convergen y forman vnulas y venas, los linfticos se unen y dan origen a los vasos linfticos ms grandes (fig. 22.1), similares a las venas en su estructura, si bien de paredes ms delgadas y con ms vlvulas. A intervalos variables en dichos vasos hay estructuras de tejido linftico, los ganglios linfticos. En la piel, los vasos mencionados estn en el tejido subcutneo y generalmente acompaan a las venas, mientras que en las vsceras suelen seguir el trayecto de las arterias y formar plexos (redes) alrededor de ellas. Capilares linfticos Estos capilares, cuyo dimetro es un poco mayor que los sanguneos, se hallan en todo el cuerpo, salvo en los tejidos avasculares (cartlago, epidermis y crnea), sistema nervioso central, ciertas partes del bazo y mdula sea roja. La estructura singular de los capilares linfticos permite que el lquido intersticial fluya al interior de ellos, pero no hacia afuera. Los bordes de las clulas endoteliales que componen la pared de un capilar linftico estn sobrepuestos; cuando la presin es mayor en el lquido intersticial que en la linfa, las clulas se separan ligeramente, como al abrirse una vlvula unidireccional, y el lquido entra en el capilar (fig. 22.2b). Si la presin es mayor en este ltimo, las clulas se adhieren estrechamente entre s e impiden que la linfa regrese al lquido intersticial. Los filamentos de anclaje, dispuestos en ngulo recto al capilar, fijan las clulas endoteliales de ste al tejido circundante. La acumulacin excesiva de lquido en los tejidos y el edema consecuente empuja dichos filamentos, lo cual agranda los espacios entre las clulas endoteliales y permite que fluya ms lquido dentro del capilar linftico. En el intestino delgado, existen capilares linfticos especializados, los vasos quilferos, por los que circulan los lpidos alimentarios a la linfa y, en ltima instancia, a la sangre. Dichas sustancias hacen que la linfa que drena del intestino delgado, denominada quilo, sea de color blanco cremoso. En el resto del cuerpo, la linfa es un lquido transparente de color amarillo plido.

Troncos y conductos linfticos La linfa pasa de los capilares linfticos a los vasos y llega a los ganglios linfticos. Los vasos que nacen de los ganglios la llevan a otro del mismo grupo o a otro grupo de ganglios. En el grupo ms proximal de cada cadena de ganglios, los vasos de salida se unen y forman los troncos linfticos. De estos, los principales son: lumbar, intestinal, broncomediastnico, subclavio y yugular (fig. 22.3). Los troncos ms importantes vacan la linfa en dos vasos de gran calibre, los conductos torcico y linftico derecho, de los cuales la linfa pasa a la sangre venosa. El conducto torcico ( o linftico izquierdo) tiene unos 38 a 45 cm. de longitud y se inicia como una dilatacin, la cisterna del quilo, a la altura de la segunda vertebre lumbar. Es el ms importante recolector del sistema linftico y recibe linfa de la mitad izquierda de la cabeza, cuello y trax, extremidad superior izquierda y todo el cuerpo en plano inferior a las costillas. Vaca su linfa en la sangre venosa por medio de la vena subclavia izquierda. La cisterna del quilo recibe linfa de los troncos lumbares derecho e izquierdo, as como del tronco intestinal. Los lumbares drenan linfa de las extremidades inferiores, pared y vsceras plvicas, riones, suprarrenales y vasos linfticos profundos; estos ltimos la drenan de casi toda la pared abdominal. A los troncos intestinales llega linfa del estmago, intestinos, pncreas, bazo y parte del hgado. En el cuello, el conducto torcico recibe linfa de los troncos yugular, subclavio, broncomediastnico izquierdos. El yugular izquierdo la drena de la cabeza y el cuello, y el subclavio izquierdo, de la extremidad superior izquierda. La del tronco broncomediastnico proviene de la mitad izquierda de partes profundas de la pared torcica anterior, parte superior de la pared abdominal anterior, parte frontal del diafragma, pulmn izquierdo y lado izquierdo del corazn. El conducto linftico derecho (fig. 22.3) tiene cerca de 1.25 cm. de longitud y drena linfa de la mitad superior derecha del cuerpo, la cual se incorpora a la sangre venosa en la vena subclavia derecha. Tres troncos linfticos se vacan en ese conducto: el yugular derecho, con linfa de la mitad derecha de cabeza y cuello; el subclavio derecho, al cual llega el linfa de la extremidad superior del mismo lado, y el broncomediastnico derecho, en el cual se vierte la linfa del lado derecho del trax, pulmn derecho, mitad derecha del corazn y una parte del hgado. Formacin y flujo de la linfa La mayora de los componentes del plasma sanguneo se filtran irrestrictamente a travs de la pared de los capilares y forman el lquido intersticial. Sin embargo, el volumen de lquido filtrado de los capilares es mayor que el devuelto a ellos por reabsorcin (fig.21.7). El exceso de lquido filtrado, unos 3 L/da, drena a los vasos linfticos y se convierte en linfa. Muchas protenas plasmticas son demasiado grandes para salir de los vasos sanguneos, de modo que el lquido intersticial contiene cantidades mnimas de

protenas. No obstante, las que s salen del plasma no pueden regresar directamente a la sangre por difusin, ya que lo impide el gradiente de su concentracin (alta en los capilares sanguneos y baja en el espacio intersticial). As pues, una importante funcin de los vasos linfticos consiste en regresar protenas plasmticas al torrente sanguneo. En ltima instancia, la linfa drena en la sangre venosa por los conductos torcico y linftico derecho, en la unin de las venas yugular interna y subclavia (fig. 22.3). Este orden de flujo, as como la relacin de los sistemas linftico y cardiovascular, se ilustra en la figura 22.4. Recurdese que las bombas muscular y respiratoria facilitan el retorno de la sangre venosa el corazn. De igual modo, estas dos bombas impulsan el flujo de la linfa, proveniente de los espacios intersticiales a los grandes conductos linfticos y luego a las venas subclavias. Las contracciones musculares comprimen los vasos linfticos y desplazan su contenido hacia los vasos subclavios. Los vasos linfticos poseen vlvulas unidireccionales, semejantes a las venosas, que impiden el flujo de la linfa. La respiracin hace que cambie la presin en el interior del sistema linftico. Con cada inhalacin, la linfa fluye de la regin abdominal, donde la presin es mayor, hacia el trax, donde es menor. De igual modo, la cada de la presin abdominal durante la exhalacin facilita el flujo de linfa de los vasos distales a los del abdomen. Adems, la dilatacin de los vasos linfticos hace que se contraiga el msculo liso de su pared, lo cual ayuda a mover la linfa de un segmento del vaso a otro rganos y tejidos linfticos Los rganos y tejidos del sistema linftico, distribuidos ampliamente en todo el cuerpo, se clasifican en dos grupos con base en sus funciones. Los rganos linfticos primarios constituyen el ambiente idneo para la divisin de las clulas madres y su maduracin en clulas B y T, o sea, los linfocitos que se encargan de las respuestas inmunitarias. Dichos rganos son la mdula sea roja, que se encuentra en los huesos planos y en la epfisis de los huesos largos de adultos, y el timo. Las clulas madre pluripotenciales de la mdula sea roja son el origen de las clulas B maduras y las clulas pre-T, de las cuales estas ltimas emigran al timo y maduren en l. Los rganos y tejidos linfticos secundarios, donde tiene lugar gran parte de las respuestas inmunitarias, comprenden los ganglios y folculos linfticos y el Bazo. Se considera que el timo, los ganglios y el bazo son rganos por que los rodea una capsula de tejido conectivo, mientras que los folculos no lo son por carecer de ella. Timo Esta glndula por lo regular consta de dos lbulos y se localiza en el mediastino, detrs del esternn (fig. 22.5a). Una capa de tejido conectivo envuelve y mantiene unidos los dos lbulos tmicos; mientras que una cpsula de tejido conectivo delimita por separado cada lbulo. Las trbeculas son prolongaciones de las cpsulas que penetran en los lbulos y los dividen en lobulillos (fig. 22.5b). Cada uno consta de corteza externa, que se tie de color

oscuro, y mdula de color claro a la tincin. La corteza se compone de linfocitos estrechamente apiados, clulas epiteliales denominadas epiteliales reticulares que rodean a grupos de linfocitos, y macrfagos. La mdula contiene ante todo clulas epiteliales reticulares, adems de linfocitos muy dispersos. Aunque se conocen solo algunas de sus funciones, las clulas reticulares producen hormonas tmicas, que, segn se piensa, contribuyen a la maduracin de las clulas T. adems en la mdula existen los corpsculos del timo (o de Hassal) caracteristicos, los cuales son capas concntricas de clulas epiteliales reticulares aplanadas y llenas de grnulos queratohialina y queratina (fig. 22.5c). En los lactantes, el timo es una glndula de gran tamao, con masa de unos 70g. Despus de la pubertad, se inicia el remplaz del tejido tmico con tejido adiposo y conectivo areolar. Cuando la persona alcanza la madurez, la glndula se ha atrofiado considerablemente, mientras que en la edad avanzada pesa apenas unos 3g. Ganglios linfticos Se llaman ganglios linfticos a casi 600 rganos en forma de frijol dispuestos a lo largo de los vasos linfticos. Estn dispersos en todo el cuerpo, tanto en capas superficiales como profundas, usualmente en grupos (fig. 22.1). Los ganglios son abundantes cerca de las glndulas mamarias y en las axilas e ingles. Por lo regular miden de 1a 25mm de largo y los cubre una cpsula de tejido conectivo denso, que penetra en el ganglio (fig. 22.6). Sus prolongaciones, llamadas trbeculas, dividen el ganglio en compartimientos, le brindan sostn y constituyen una ruta para los vasos sanguneos que penetran en el ganglio. En plano interno a la cpsula, existe una red de sostn que forman fibras reticulares y fibroblastos. Cpsula, trbeculas, fibras reticulares y fibroblastos constituyen el estroma o estructura del ganglio. El parnquima de los ganglios linfticos se especializa en dos regiones, la corteza superficial y la mdula interna. La corteza externa contiene folculos linfticos de clulas (linfocitos)B. Las reas de los folculos que se tien de claro, llamadas centros germinativos, son el sitio donde las clulas B se diferencian en clulas plasmticas, secretoras de anticuerpos. Las clulas reticulares de dichos centros, llamadas dendrticas, desempean funciones como antgenos, que ayudan a iniciar las respuestas inmunitarias. Adems, los centros germinativos contienen macrfagos. En plano profundo a la corteza externa, est la interna, que contiene clulas (linfocitos)T. La mdula de los ganglios linfticos incluye clulas B y plasmticas en filamentos estrechamente apiados, los cordones medulares. La linfa fluye por los ganglios linfticos en una sola direccin. Entra por los vasos linfticos aferentes, que penetran la superficie convexa del ganglio en varios puntos. Dichos vasos poseen vlvulas que se abren en direccin al centro del ganglio, de modo que la linfa fluye hacia el interior del mismo. Una vez dentro, la linfa llega a los senos, conjunto de conductos irregulares que incluyen macrfagos, linfocitos y fibras reticulares que se ramifican. Desde los vasos linfticos aferentes, la linfa fluye hacia el seno subcapsular, situado inmediatamente bajo la cpsula. Luego, se dirige a los senos trabeculares, que

se extienden por la corteza, con trayecto paralelo a las trbeculas. Desde ellos, la linfa fluye a los senos medulares, que se extienden por la mdula. Los senos medulares drenan en uno o ms vasos linfticos eferentes, de mayor calibre y menos numerosos que los aferentes. Poseen vlvulas que se abren en direccin contraria al centro del ganglio para sacar la linfa. Estos vasos nacen de un lado del ganglio en una pequea depresin, llamada hilio. Adems, entran y salen vasos sanguneos del ganglio por el hilio. Los ganglios son las nicas estructuras que filtran la linfa. Dentro de los senos ganglionares, las fibras reticulares atrapan las sustancias extraas que flotan en la linfa. Luego, los macrfagos destruyen algunas de esas sustancias por fagocitosis, mientras que los linfocitos lo hacen mediante diversas respuestas inmunitarias. Despus, el lquido filtrado sale por el otro extremo del ganglio. Las clulas T y plasmticas que proliferan en los ganglios tambin pueden salir en la linfa y circular a otras partes del cuerpo.

APLICACIN CLNICA Metstasis a travs del sistema linftico Una metstasis es la diseminacin de una enfermedad de una rgano a otro que no estn conectados de manera directa. Es un fenmeno que caracteriza todos los tumores malignos. Las clulas cancerosas suelen emigrar por la sangre o linfa y formar nuevos tumores en el sitio donde se alojan. Cuando las metstasis se diseminan por el sistema linftico, es factible predecir los sitios de tumores secundarios con base en la direccin de flujo de la linfa desde el tumor primario. Al palparlos, se advierte que los ganglios linfticos cancerosos estn agrandados, con consistencia firme, sin dolor a la palpacin y fijos a las estructuras subyacentes. En contraste, los ganglios linfticos que se agrandan como resultado de infecciones no son de consistencia firme y son mviles y muy sensibles a la palpacin. Bazo El bazo es un rgano oval y la masa ms grande de tejido linftico del cuerpo, con unos 12cm de longitud (fig. 22.7a). Se sita en el hipocondrio izquierdo, entre el estmago y el diafragma. Su cara superior, lisa y convexa, se conforma a la superficie cncava del diafragma. Los rganos adyacentes producen depresiones en la cara visceral del bazo: la impresin gstrica para el estmago, la renal para el rin y la clica para el ngulo esplnico del colon. Al igual que los ganglios linfticos, el bazo posee un hilio, que cruzan la arteria y vena esplnicas, as como vasos linfticos eferentes. Una cpsula de tejido conectivo denso envuelve al bazo. Las trabculas penetran desde la cpsula, que a su vez tiene el recubrimiento de una membrana serosa, el peritoneo visceral. Cpsula, trabculas, fibras reticulares

y fibroblastos constituyen el estroma del bazo, mientras que su parnquima consiste en dos tipos de tejido, las pulpas blanca y roja (fig. 22.7b). La pulpa blanca consta de tejido linftico, principalmente linfocitos y macrfagos, dispuestos alrededor de ramas de la arteria esplnica, llamadas arterias centrales. La pulpa roja est formada por senos venosos llenos de sangre y cordones de tejido esplnico, llamados cordones esplnicos (de la pulpa roja o de Billroth). stos se componen de eritrocitos, macrfagos, linfocitos, clulas plasmticas y granulocitos. Las venas guardan relacin estrecha con la pulpa roja. La sangre que fluye hacia el bazo por la arteria esplnica llega a las arterias centrales de la pulpa blanca. En sta, las clulas T y B llevan a cabo funciones inmunitarias, al tiempo que los macrfagos destruyen los microbios patgenos provenientes de la sangre por fagocitosis. La pulpa roja del bazo se encarga de tres funciones relacionadas con los elementos formes de la sangre: 1) eliminacin de clulas sanguneas y plaquetas defectuosas, que efectan los macrfagos; 2) almacenamiento de plaquetas, que pueden ser hasta un tercio del total, y, 3) produccin de clulas sanguneas (hemopoyesis) durante la vida fetal. El bazo es el rgano afectado con mayor frecuencia en caso de traumatismo abdominal. Su rotura produce hemorragia intraperitoneal grave y choque. La extirpacin pronta del rgano (esplectoma) es necesaria para evitar que el paciente se desangre hasta morir. Otras estructuras, en particular la mdula sea roja y el hgado, pueden encargarse de las funciones que normalmente realiza el bazo.

Folculos linfticos Son concentraciones ovales de tejido linftico que no estn rodeadas por una cpsula. Debido a que se encuentran dispersos en la lmina propia (tejido conectivo) de la mucosa que reviste los aparatos digestivo, urinario, reproductivo y respiratorio, los folculos linfticos tambin se denominan tejido linfoide relacionado con mucosas (TLRM). Aunque muchos ganglios linfticos son pequeos y estn aislados, otros forman grandes agregados en partes especficas del cuerpo. Entre estos se incluyen las amgdalas en la regin farngea y las placas de Peyer en el leon. Tambin se encuentran tales cmulos en el apndice. Por lo general hay cinco amgdalas en la unin de la boca con la bucofaringe y de la nariz con la nasofaringe (fig. 23.2b). As pues, las amgdalas estn dispuestas estratgicamente para participar en respuestas inmunitarias contra sustancias extraas inhaladas o ingeridas. La amgdala farngea o tejido adenoide esta incluido en la pared posterior de la nasofaringe. Las dos amgdalas palatinas se localizan en la parte posterior de la boca, una en cada lado, y son las que habitualmente se extraen en la amigdalectoma. El par de amgdalas linguales, situadas en la base de la lengua, tambin se extirpan a veces en dicha intervencin quirrgica.

ANATOMA DEL DESARROLLO DEL SISTEMA LINFTICO El sistema linftico empieza a formarse hacia el final de la quinta semana de vida embrionaria. Los vasos linfticos se desarrollan a partir de sacos linfticos que surgen de las venas en desarrollo, las cuales se derivan del mesodermo. Los primeros sacos linfticos que aparecen son el par de sacos linfticos yugulares, en la unin de las venas yugular interna y subclavia (fig. 22.8). A partir de dichos sacos, los plexos capilares se diseminan al trax, a las extremidades superiores, el cuello y la cabeza. Algunos plexos crecen y forman vasos linfticos en las regiones correspondientes. Cada saco linftico yugular conserva al menos una conexin con la vena yugular respectiva, y el izquierdo se transforma en la porcin superior del conducto torcico o linftico izquierdo. El siguiente en aparecer es el saco linftico retroperitoneal impar, en la raz del mesenterio intestinal. Se desarrolla a partir de la vena cava primitiva (comn) y las venas mesonfricas (del rin primitivo). Los plexos de capilares y vasos linfticos se diseminan a partir del saco mencionado a las vsceras abdominales y el diafragma. El saco establece conexiones con la cisterna del quilo; pero pierde las que lo unen con las venas cercanas. Casi al mismo tiempo que el linftico retroperitoneal, se desarrolla otro saco, la cisterna del quilo, sobre la pared abdominal posterior, en plano infradiafragmtico. Es el origen de la porcin inferior del conducto torcico y de la cisterna del quilo, en la base de dicho conducto. Al igual que el saco retroperitoneal, la cisterna del quilo pierde sus conexiones con las venas circundantes. El ltimo de los sacos linfticos es el par de sacos linfticos posteriores, que se desarrollan a partir de las venas iliacas, y producen los plexos capilares y vasos linfticos de la pared abdominal, pelvis y extremidades inferiores. Se unen a la cisterna del quilo y pierden su conexin con las venas adyacentes. Con la salvedad de la parte anterior del saco que es origen de la cisterna del quilo, todos los sacos linfticos experimentan la invasin de clulas mesenquimatosas y se convierten en grupos de ganglios linfticos. El bazo se desarrolla a partir de clulas mesenquimatosas, entre capas del mesenterio dorsal del estmago. El timo se origina en una protuberancia de la tercera bolsa farngea (fig. 18.22a). RESISTENCIA INESPECFICA A ENFERMEDADES Aunque son varios los mecanismos que contribuyen a dicha resistencia, todos tienen algo en comn: brindan proteccin inmediata contra una amplia gama de microorganismos patgenos y sustancias extraas. Como lo indica su nombre, tal resistencia carece de respuestas especficas contra invasores tambin especficos, en vez de lo cual su mecanismo de proteccin funciona siempre de la misma manera, sin importar el tipo de invasor. Entre dichos mecanismos, se incluyen las barreras fsicas y qumicas externas que forman la piel y las mucosas, as como varios tipos de defensas inespecficas internas, entre ellas las protenas antimicrobianas, clulas asesinas naturales y fagocitos, inflamacin y fiebre.

Primera lnea de defensa: piel y mucosas La piel y las mucosas son la primera lnea de defensa del cuerpo humano contra los microbios patgenos. Ambas son barreras fsicas y qumicas que obstaculizan la penetracin en el organismo de dichos microbios y las sustancias extraas, con las consecuentes enfermedades. Con sus numerosas capas de clulas queratinizadas estrechamente apiadas, la capa epitelial externa de la piel o epidermis, constituye una barrera fsica excelente contra la entrada de microbios (fig. 5.1). Adems, la esfacelacin (desprendimiento) peridica de las clulas epidrmicas ayuda a eliminar bacterias de la superficie cutnea. Las bacterias rara vez penetran en la superficie intacta de la epidermis sana. Sin embargo, la interrupcin de la comunidad de la piel por cortaduras, quemaduras o punciones hacen posible que los microorganismos patgenos atraviesen la epidermis e invadan los tejidos adyacentes o circulen con la sangre a otras partes del cuerpo. La capa epitelial de mucosas, que reviste el interior de cavidades corporales, secreta el lquido llamado moco, que lubrica y humecta la superficie de tales cavidades. Dada su consistencia levemente viscosa, el moco atrapa numerosos microbios y sustancias extraas. La mucosa de la nariz tiene pelos recubiertos de moco, tambin para atrapar y filtrar microbios, polvo y contaminantes del aire inhalado. La de las vas respiratorias superiores posee cilios, los cuales son proyecciones microscpicas, parecidas a pelos, de la superficie de las clulas epiteliales. La accin ondulante de los cilios impulsa el polvo y los microbios inhalados, que estn atrapados en el moco, hacia la garganta. La tos y los estornudos aceleran el movimiento del moco. Otros lquidos que producen diversos rganos tambin ayudan a proteger la superficie epitelial de la piel y las mucosas. Por ejemplo, el aparato lagrimal de los ojos (fig. 16.4) produce y secreta lagrimas en respuesta a agentes irritantes. El parpadeo distribuye las lgrimas sobre la superficie del globo ocular y la accin de lavado constante de las lgrimas ayuda a diluir microbios y evitar que se asienten en la superficie ocular. La saliva, producida por las glndulas salivales, barre los microbios de la superficie de los dientes y la mucosa de la boca, de forma similar a la accin de lgrimas en los ojos. El flujo de saliva reduce la invasin de microorganismos en dicha zona. La limpieza de la uretra con el flujo de orina retarda la colonizacin microbiana del aparato urinario. De igual modo, las secreciones vaginales desplazan los microbios hacia fuera del cuerpo femenino. La defecacin y el vomito son otros procesos tiles para expulsar microorganismos. Por ejemplo, en respuesta a toxinas microbianas que irritan el revestimiento de la porcin inferior del tubo digestivo, se contrae con fuerza el msculo liso de sta y la diarrea consecuente expulsa rpidamente gran parte de los microorganismos. Ciertas sustancias tambin contribuyen al alto grado de resistencia de la piel y las mucosas contra la invasin microbiana. Las glndulas sebceas cutneas secretan una sustancia aceitosa, el sebo, que forma una pelcula protectora en la superficie; sus cidos grasos insaturados inhiben el crecimiento de ciertos hongos y bacterias patgenas. La acidez de la piel (pH 3 a 5) se debe en parte a la secrecin de cidos grasos y lctico. El sudor arrastra microbios de la superficie de la piel, adems de que contiene la lisozima, enzima que desdobla

la pared celular de ciertas bacterias. Dicha enzima tambin se encuentra en lgrimas, saliva, secreciones nasales y lquidos corporales, y en todos ellos tiene actividad antimicrobiana. El jugo gstrico, que produce las glndulas del estmago, es una mezcla de cido clorhdrico, enzimas y moco. Su acidez considerable (pH 1.2 a 3.0) destruye muchas bacterias y gran parte de las toxinas bacterianas. Por ltimo, las secreciones vaginales tambin son levemente cidas, lo cual inhibe la proliferacin bacteriana.

Segunda lnea de defensa: defensas internas Cuando los patgenos logran atravesar las barreras mecnicas y qumicas impuestas por la piel y las mucosas, se enfrentan a una segunda lnea de defensa: las protenas antimicrobianas internas, fagocitos, clulas NK, inflamacin y fiebre. Protenas antimicrobianas La sangre y el lquido intersticial contienen tres clases de protenas antimicrobianas principales que inhiben el crecimiento de los microorganismos: interferones, complemento y transferrinas. 1. Los linfocitos, macrfagos y fibroblastos infectados por virus producen protenas llamadas interferones o INF. Una vez que las clulas infectadas liberan los INF, stos difunden hacia las clulas vecinas no infectadas, donde inducen la sntesis de protenas antivirales que interfieren con la replicacin de los virus. Aunque los INF no evitan la infeccin de las clulas por los virus, s inhiben la replicacin de stos. Los virus causan enfermedad slo si son capaces de replicarse en el interior celular. As, los INF constituyen un importante mecanismo de defensa contra las infecciones por diversos virus. Las tres clases de INF que existen son: intefern alfa, interfern beta e interfern gamma. 2. Tanto en el plasma sanguneo como en la membrana plasmtica celular, se encuentra un grupo de protenas inactivas en condiciones normales, que conforman el sistema del complemento. Cuando estas protenas se activan, "complementan" o aceleran ciertas reacciones inmunes. El sistema del complement provoca la citlisis (destruccin) de los microbios, promueve la fagocitosis y contribuye a la respuesta inflamatoria. 3. Las transferrinas son protenas fijadoras de hierro que inhiben el crecimiento de ciertas bacterias al disminuir la cantidad de hierro disponible para su crecimiento normal. Fagocitos y clulas citolticas naturales (NK) Cuando los microorganismos atraviesan la piel y las mucosas o sortean las protenas antimicrobianas presentes en el plasma sanguneo, el siguiente mecanismo inespecfico de defensa esta constituido por los fagocitos y las clulas natural killer. Cerca del 5 al 10% de los linfocitos sanguneos corresponden a clulas NK. Tambin se hallan presentes en el bazo, ganglios linfticos y mdula sea roja. Las clulas NK carecen de las molculas de

membrana que identifica a los linfocitos B y T, pero son capaces de destruir una amplia variedad de clulas infectadas y ciertas clulas tumorales. Las clulas NK atacan a cualquier clula del organismo que exprese en su membrana protenas anmalas extraas. La unin de las clulas NK a una clula diana, como puede ser una clula infectada, induce la liberacin por parte de las clulas citolticas naturales, de grnulos cargados de sustancias txicas. Algunos grnulos contienen una protena llamada perforina que se inserta en la membrana plasmtica de la clula diana, creando canales (perforaciones) en la membrana. Como resultado, el lquido extracelular ingresa en la clula diana haciendo que sta se hinche y estalle en un proceso conocido como citlisis. Otros grnulos liberan granzimas, protenas que actan como enzimas proteolticas digestivas que inducen la apoptosis o autodestruccin de la clula diana. Este proceso destruye a las clulas infectadas, pero no a los microorganismos presentes en su interior; los microorganismos liberados al exterior celular intactos o no, son destruidos por los fagocitos. Los fagocitos (fago-, de phagin, comer) son clulas especializadas que llevan a cabo el proceso de fagocitosis, la ingestin de microorganismos u otras partculas, como restos celulares (vase fig. 3-11). Las principales clulas fagocticas son los neutrfilos y macrfagos. Cuando se produce una infeccin, los neutrfilos y macrfagos migran hacia el rea infectada. Durante la migracin, los monocitos incrementan su tamao y se transforman en fagocitos macrfagos activos llamados macrfagos circulantes. Otros macrfagos, los macrfagos estables, permanecen en tejidos especficos. Entre ellos podemos sealar a los histiocitos (macrfagos del tejido conectivo), clulas estrelladas reticuloendoteliales, (clulas de Kupffer) en el hgado, macrfagos alveolares en el pulmn, microglia en el sistema nervioso y macrfagos titulares en el bazo. Adems de ser uno de los mecanismos de la defensa innata la fagocitosis cumple un importante papel en la inmunidad ( resistencia especfica), como se ver ms adelante en este capitulo. La fagocitosis se lleva a cabo en cinco etapas sucesivas: quimiotaxis, adhesin, ingestin, digestin y destruccin (fig. 22-9). Quimiotaxis. La fagocitosis se inicia con la quimiotaxis, el movimiento estimulado qumicamente de los fagocitos hacia el sitio de lesin. Las sustancias qumicas que atraen a los fagocitos pueden provenir de los microorganismos invasores, los glbulos blancos, las clulas daadas de los tejidos o las protenas activadas del complemento. Adhesin. La fijacin de los fagocitos a los microorganismos o a otras sustancias extraas se denomina adhesin. La unin de protenas del complemento a los patgenos facilita esta adhesin. Ingestin. Luego de la adhesin, la membrana plasmtica de los fagocitos emite prolongaciones llamadas seudpodos, los cuales se fusionan, englobando a los microorganismos en una estructura especializada, el fagosoma. Digestin. El fagosoma ingresa en el citoplasma celular fusionandose con los

lisosomas que all se encuentran y forma una estructura nica, de mayor tamao, el fagolisosoma. El lisosoma aporta lisozima, que rompe las paredes microbianas, y otras enzimas digestivas que degradan hidratos de carbono, protenas, lpidos y cidos nucleicos. El fagocito tambin produce sustancias oxidantes letales como el anin superxido, el anin hipoclorito y el perxido de hidrgeno en un proceso denominado estallido oxidativo. destruccin. El ataque qumico mediado por la lisozima, las enzimas digestivas y oxidantes en el interior del fagolisosoma rpidamente destruye varios tipos de patgenos. Cualquier sustancia que no pueda degradarse permanece en la clula, en estructuras denominadas cuerpos residuales.

EVASIN MICROBIANA DE LA FAGOCITOSIS Algunos microorganismos, como las bacterias productoras de neumona, presentan una estructura extracelular, la cpsula, que evita la adhesin. Esto dificulta fsicamente su ingestin por parte de los fagocitos. Otros microorganismos, como las bacterias secretoras de toxinas que provocan un tipo de intoxicacin alimentaria, pueden ser digeridas por los fagocitos pero no destruidas; en lugar de esto, las toxinas producidas por estas bacterias (leucocidinas) pueden provocar la destruccin del fagocito al estimular la liberacin de sus enzimas lisosmicas al citoplasma. Incluso otros microorganismos, como la bacteria de la tuberculosis, inhibe la fusin del fagosoma con el lisosoma evitando de esta manera la exposicin de la bacteria a las enzimas lisosmicas. Estas bacterias, aparentemente, pueden tambin hacer uso de las sustancias qumicas presentes en sus paredes celulares para contrarrestar los efectos de los oxidantes producidos por los fagocitos. La multiplicacin microbiana subsiguiente en el interior del fagosoma puede producir la eventual destruccin del fagocito. . Inflamacin La inflamacin es una respuesta defensiva, inespecfica, del organismo ante una lesin tisular. Entre las causas que pueden producir inflamacin podemos mencionar a los grmenes patgenos, las abrasiones, la irritacin qumica, las deformaciones o trastornos celulares y las temperaturas extremas. Los cuatro signos y sntomas que caracterizan al proceso inflamatorio son: rubor, dolor, calor y tumefaccin (edema o hinchazn.) La inflamacin puede tambin producir la prdida de la funcin del rea afectada (por ejemplo la prdida de la sensibilidad), dependiendo del sitio y de la extensin de la lesin. La inflamacin es un intento de eliminar a los microorganismos, toxinas o sustancias extraas presentes en el sitio de lesin, impedir la diseminacin hacia otros tejidos y preparar al sitio de lesin para el proceso de reparacin tisular en un intento de restaurar a homeostasis del tejido afectado. Debido a que la inflamacin es uno de los mecanismos de respuesta inespecfica, la respuesta de los tejidos a un corte es similar a la respuesta que se dispara ante una quemadura, radiaciones o invasiones virales o bacterianas. En cada caso, la repuesta inflamatoria consiste en tres pasos bsicos: 1) vasodilatacin e incremento de la permeabilidad vascular, 2) migracin (movilizacin) de los fagocitos presentes en la circulacin y el lquido intersticial

y, en ltima instancia, 3) la reparacin tisular.

VASODILATACIN Y AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR Los dos cambios inmediatos que se producen en los vasos sanguneos de la regin lesionada son: vasodilatacin (aumento del dimetro) de las arterias y aumento de la permeabilidad capilar (fig. 22-10). El aumento de la permeabilidad implica que las sustancias que normalmente estn retenidas en la circulacin sangunea puedan salir de los vasos sanguneos. La vasodilatacin incrementa el flujo de sangre hacia el rea de la lesin y el aumento en la permeabilidad posibilita que las protenas de defensa, como los anticuerpos y los factores de la coagulacin, salgan del torrente circulatorio y se dirijan al sitio lesionado. El aumento de la permeabilidad tambin permite remover toxinas microbianas y clulas muertas. Entre las sustancias que contribuyen al proceso de la vasodilatacin, aumento de la permeabilidad y otros aspectos de la respuesta inflamatoria, se encuentran los siguientes: .Histamina. En respuesta a la lesin, los mastocitos del tejido conectivo, los basfilos y las plaquetas de la sangre liberan histamina. Los neutrfilos y macrfagos que son atrados al sitio de lesin, tambin estimulan la liberacin de histamina la cual provoca vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular. Cininas. Estos polipptidos se forman en el plasma sanguneo a partir de precursores inactivos, los ciningenos. Inducen vasodilatacin, aumento de la permeabilidad vascular y sirven como agentes quimiotcticos para los fagocitos. Un ejemplo de cinina lo constituye la bradiquinina. Prostaglandinas (PG). Estos lpidos, en especial los pertenecientes al grupo E, son liberados por las clulas daadas potenciando los efectos que la histamina y las cininas ejercen sobre la funcin endotelial. Tambin estimulan la migracin de los fagocitos a travs de las paredes capilares. Leucotrienos (LT). Los LT son producidos por los mastocitos y basfilos, y generan aumento de la permeabilidad vascular, a su vez, participan en la adhesin de los fagocitos a los patgenos y actan como agentes quimiotcticos de los fagocitos. Complemento. Los diferentes componentes del sistema del complemento estimulan la liberacin de histamina, atraen neutrfilos por quimiotaxis y promueven la fagocitosis; algunos componentes pueden, tambin, mediar la destruccin bacteriana. La dilatacin arteriolar y el aumento de la permeabilidad capilar producen tres de los sntomas caractersticos de la inflamacin, calor, rubor (eritema) y tumefaccin (edema.). El calor y el rubor resultan de la gran cantidad de sangre acumulada en el rea lesionada. Como consecuencia de la elevacin de la temperatura, las reacciones metablicas se realizan ms rpidamente, liberando calor adicional. El edema se produce como resultado del aumento de la permeabilidad vascular, lo cual permite que una mayor cantidad de lquido se movilice desde el plasma sanguneo hacia los espacios titulares.

El dolor es un sntoma central de la inflamacin. Es el resultado de la lesin de las neuronas y de las sustancias qumicas txicas liberadas por los microbios. Las cininas afectan algunos de los terminales nerviosos produciendo gran parte del dolor asociado a la inflamacin. Las prostaglandinas intensifican y dolor y prolongan el dolor asociado a la inflamacin. Tambin puede atribuirse el dolor al aumento de presin tisular provocado por el edema. El incremento de la permeabilidad capilar deja escapar factores de la coagulacin hacia los tejidos. La cascada de la coagulacin se pone en marcha, y el fibringeno, en ltima instancia se transforma en una malla insoluble y gruesa de fibrina, que contiene y atrapa a los microorganismos invasores, evitando su diseminacin. MIGRACIN DE LOS FAGOCITOS Dentro de la primera hora luego del inicio del proceso inflamatorio, los fagocitos aparecen en escena. A medida que se acumulan grandes cantidades de sangre, los neutrfilos comienzan a adherirse a la superficie interna del endotelio vascular (fig.22.10). Luego, los neutrfilos inician su migracin a travs de las paredes capilares para alcanzar el sitio de lesin. Este proceso llamado migracin, depende de la quimiotaxis. Los neutrfilos intentan llevar a cabo la destruccin de los microorganismos invasores por medio de la fagocitosis. La mdula sea roja produce y libera clulas adicionales, asegurando un aflujo constante de neutrfilos hacia el rea daada. Este incremento en el nmero de glbulos (Ieucocitos) se conoce como leucocitosis. Si bien los neutrfilos son las clulas que predominan en las etapas iniciales de un proceso infeccioso, stos mueren rpidamente. A medida que la respuesta inmunitaria progresa, los monocitos siguen a los neutrfilos en su camino hacia el rea afectada. Una vez en el tejido, los monolitos se diferencian a macrfagos circulantes y aumentan la actividad fagoctica de los macrfagos fijos presentes en el lugar. Fieles a su nombre, los macrfagos son fagocitos de mayor potencia que los neutrfilos. Son lo suficientemente grandes como para englobar restos tisulares lesionados, neutrfilos viejos y microorganismos invasores. Finalmente, los macrfagos tambin mueren. En pocos das se forma un conjunto de fagocitos muertos y tejido daado; esta coleccin de clulas muertas y lquido se denomina pus. La formacin de pus se observa en la mayora de los procesos inflamatorios y habitualmente contina hasta que la infeccin remite. En ocasiones, el pus alcanza la superficie corporal o drena en alguna cavidad interna y se disemina; otras veces persiste aun despus de la finalizacin del proceso infeccioso. En estos casos, la secrecin purulenta se elimina en forma gradual, reabsorbindose en el transcurso de das. ABSCESOS Y LCERAS Si no es posible eliminar el pus del rea inflamada, se genera un absceso, una acumulacin excesiva de pus en un rea limitada. Como ejemplos comunes podemos citar a los granos y a los fornculos. Cuando el tejido inflamado superficial se desprende de la superficie de un rgano o tejido, el resultado es la formacin de una herida abierta llamada lcera. Las personas que tienen trastornos circulatorios, por ejemplo las personas diabticas con aterosclerosis

avanzada, presentan mayor susceptibilidad a sufrir u1ceraciones del tejido de sus miembros inferiores, en especial las piernas. Estas ulceraciones se denominan lceras de estasis, y se generan debido a la escasa oxigenacin y aporte de nutrientes a los tejidos que los hace ms vulnerables incluso a las lesiones y a las infecciones ms leves. FIEBRE La fiebre es la temperatura corporal anormalmente elevada, producto de la reprogramacin del termostato hipotalmico. Por lo general, tiene lugar durante los procesos infecciosos e inflamatorios. Muchas toxinas bacterianas tienen la capacidad de elevar la temperatura a veces la temperatura corporal, a veces provocando la liberacin de citocinas productoras de fiebre como la interleucina-l (IL-l) de los macrfagos. La elevacin de la temperatura corporal potencia la accin de los interferones, inhibe el crecimiento de algunos microbios e incrementa la velocidad de las reacciones que contribuyen a la reparacin de los tejidos. En el cuadro 22.1 se enumeran los componentes de la respuesta inespecfica.

RESISTENCIA ESPECFICA: INMUNIDAD

La capacidad del organismo de defenderse de agentes invasores especficos, como las bacterias, las toxinas, los virus y los tejidos extraos, se denomina resistencia especfica o inmunidad . Las sustancias que se reconocen como extraas, capaces de iniciar una respuesta inmunitaria, se denominar antgenos (Ag). Hay dos propiedades que diferencian a la inmunidad de la respuesta inespecfica: 1) especificidad para una molcula extraa en particular (antgenos), lo cual incluye, a su vez, distinguir las molculas propias del organismo de las ajenas, y 2) memoria para la mayora de las molculas con que tomaron contacto, de manera tal que ante un segundo encuentro se pongan en marcha respuestas ms rpidas y de mayor intensidad. La rama de la ciencia que se encarga del estudio de las respuestas del organismo ante la presencia de antgenos se llama inmunologa (inmuno-, de inmunis, libre, exento, y -loga, de lgos, estudio). El sistema inmunitario est compuesto por aquellas clulas y tejidos que se encargan de llevar a cabo la respuesta inmunolgica. Maduracin de las clulas T y de las clulas B Las clulas que desarrollan inmunocompetencia, capacidad de llevar a cabo respuestas inmunolgicas al ser estimuladas de forma adecuada, son linfocitos llamados clulas B y clulas T. Ambas se originan en los rganos linfticos primarios (mdula sea roja y timo) a partir de clulas madre pluripotenciales (stem cells) estn presentes en la mdula sea roja (vase fig.19-3). Las clulas B completan su maduracin en la mdula sea roja, proceso que contina toda la vida. Las clulas T se originan de clulas pre- T que migran

desde la mdula sea roja hacia el timo, donde maduran (fig. 22-11). La mayora de las clulas T se generan antes de la pubertad, pero continan su maduracin y dejan el timo durante la vida. Antes que las clulas T salgan del timo o que las clulas B dejen la mdula sea, comienzan a sintetizar gran cantidad de protenas especficas que se insertan en sus membranas plasmticas. Algunas de estas protenas funcionan como receptores antignicos, molculas capaces de reconocer antgenos especficos (fig. 22-11). Las clulas T salen del timo como clulas CD4 o CD8, lo cual significa que adems de sus receptores antignicos, su membrana plasmtica presenta protenas llamadas CD4 o CD8. Como se ver ms adelante, en este capitulo, estos dos tipos de clulas T tiene funciones muy diferentes. Tipos de respuesta inmunitaria La inmunidad consiste en dos clases de respuestas muy relacionadas, ambas producto de la presencia de antgenos. En la respuesta inmunitaria mediada por clulas (inmunidad celular), CD8 proliferan a clulas T citotxicas que atacan directamente al antgeno invasor. En la respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos (inmunidad humoral), las clulas B se diferencian a clulas plasmticas (plasmocitos), las cuales sintetizan y secretan un tipo de protenas especficas llamadas anticuerpos (Ac) o inmunoglobulinas. Un determinado anticuerpo puede unirse e inactivar a un antgeno especfico. La mayora de las clulas T CD4 se transfoman en clulas colaboradoras (T helpers) que asisten tanto en la respuesta inmunitaria celular como en la respuesta inmunolgica mediada por anticuerpos. La inmunidad mediada por clulas es particularmente efectiva contra: 1) patgenos intracelulares, entre los que se incluyen los virus, bacterias u hongos que se encuentran en el interior de las clulas; 2) algunas clulas tumorales; y 3) tejidos extraos provenientes de trasplantes. De esta manera, la inmunidad celular siempre involucra el ataque de clulas contra clulas. En la inmunidad mediada por anticuerpos, la respuesta se produce contra: 1) antgenos presentes en los lquidos corporales y 2) patgenos extracelulares, entre los que se encuentra cualquier virus, bacterias u hongos localizados fuera de las clulas. Dependiendo de su localizacin, un patgeno en particular puede generar ambos tipos de respuesta inmunitaria. Antgenos y receptores antignicos Los antgenos presentan dos grandes caractersticas: inmunogenicidad y reactividad. La inmunogenicidad es la capacidad de producir una respuesta inmunitaria estimulando la produccin de anticuerpos especficos, la proliferacin de clulas T especficas o ambas. El trmino antgeno deriva de su funcin como generadora de anticuerpos. Reactividad es la capacidad que tienen los antgenos de reaccionar especficamente con los anticuerpos o clulas que estos estimularon. Estrictamente hablando, los inmunlogos definen a los antgenos como aquellas sustancias que presentan reactividad y las sustancias que presentan tanto inmunogenicidad como reactividad son consideradas antgenos completos (inmungenos). Sin embargo, el trmino antgeno se suele aplicar a sustancias inmunognas y reactivas, y ste ser el

criterio de utilizacin del termino. Los microbios enteros o parte de ellos pueden actuar como antgenos. Los componentes qumicos de las estructuras bacterianas como los flagelos, la cpsula y las paredes celulares son antignicas as como tambin lo son las toxinas bacterianas. Como ejemplo de sustancias no microbianas que funcionan como antgenos podemos citar a los componentes del polen, la clara de huevo, clulas sanguneas incompatibles y tejidos u rganos transplantados. La gran variedad de antgenos presentes en el medio ambiente provee una mirada de posibilidades para que se desencadenen respuestas inmunitarias. Es habitual que slo pequeas porciones de molculas antignicas de mayor tamao acten como disparadores de las respuestas inmunitarias. Estas pequeas porciones se denominan eptopos, o determinantes antignicos (fig. 22-12). La mayora de los antgenos presenta varios eptopos, cada uno de los cuales induce la produccin de un anticuerpo en particular o activa una clula T especfica. Los antgenos que sobreviven a los mecanismos de defensa inespecficos, en general siguen uno de los tres caminos posibles dentro de los tejidos linfticos: 1) la mayora de los antgenos que ingresan al torrente sanguneo (por ejemplo, a travs de algn vaso sanguneo lesionado) quedan atrapados a medida que circulan por el bazo, 2) aquellos antgenos que penetran la piel ingresan a los vasos linfticos y quedan alojados en los ganglios linfticos y 3) los antgenos que atraviesan las membranas mucosas quedan atrapados en el tejido linftico asociado a las mucosas (MALT). Naturaleza qumica de los antgenos Los antgenos son molculas grandes y complejas. Por lo general son protenas. Sin embargo tambin pueden actuar como antgenos los cidos nucleicos, lipoprotenas, glucoprotenas y ciertos polisacridos de gran tamao. Las clulas T slo responden a antgenos proteicos; las clulas B, en cambio, responden a antgenos proteicos, ciertos lpidos, hidrato s de carbono y cidos nucleicos. Los antgenos completos tienen por lo general elevado peso molecular, de 10 000 o ms daltons, aunque molculas grandes compuestas de unidades repetitivas simples -por ejemplo, la celulosa y muchos plsticosen general no son antignicas. De esta forma, los materiales plsticos pueden utilizarse en vlvulas cardiacas artificiales y prtesis articulares. Una sustancia de menor peso, que presenta reactividad pero carece de inmunogenicidad, se denomina hapteno (= captar). Un hapteno puede estimular la respuesta inmunitaria slo si se presenta unido a una molcula transportadora de mayor tamao. Un ejemplo es la pequea toxina lipdica de la hiedra venenosa, la cual inicia una respuesta inmunitaria una vez que se une a alguna protena del organismo. De igual manera, algunos frmacos, como la penicilina, pueden combinarse con protenas del cuerpo para formar complejos inmunes. La respuesta inmune que se pon en marcha ante la presencia de haptenos es responsable de algunas reacciones alrgicas hacia ciertos frmacos y otras sustancias que se hallan presentes en el ambiente. Como regla, los antgenos son sustancias extraas; por lo general no son partculas que formen parte de los tejidos corporales. Sin embargo, alguna veces el sistema inmunitaria falla en la distincin entre "amigos" (propio) y "enemigos" (ajeno). El resultado es un trastorno autoinmune en el cual las

molculas propias o las clulas se reconocen como extraas y, por lo tanto, son destruidas como tales. Diversidad de los receptores antignicos Una caracterstica sorprendente que presenta el sistema inmunitario es la capacidad de reconocer y ligar hasta mil millones (109) de eptopos diferentes. An antes de que se produzca el ingreso de un antgeno en particular, las clulas T y clulas B capaces de reconocer dicho antgeno y responder ante l estn preparadas y esperando. Las clulas del sistema inmunitario pueden incluso reconocer molculas generadas artificialmente que no existen en la naturaleza. Esta capacidad de reconocer tantos eptopos se basa en una igualmente amplia variedad de receptores antignicos presentes. Dado que las clulas humanas contienen slo alrededor' de 35 000 genes, cmo es posible que se generen mil millones o ms de receptores antignicos? La respuesta a este dilema result ser simple en cuanto a su concepto. La variedad de receptores de las clulas B y las clulas T es el resultado de la mezcla y del re acomodamiento de unos cientos de versiones de una gran cantidad de segmentos gnicos. Este proceso se denomina recombinacin gentica. Los segmentos gnicos se organizan en diferentes combinaciones a medida que los linfocitos se desarrollan partir de las clulas madre en la mdula sea roja y el timo. Esta situacin es similar a mezclar un mazo de 52 naipes y repartir luego tres cartas. Si esto se repite una y otra vez, se generaran muchas ms de 52 combinaciones diferentes de tres cartas. Como resultado de la recombinacin gentica, cada clula B o T tiene un nico juego de segmentos gnicos que codifican para un receptor antignico nico. Luego de la transcripcin y de la traslacin, las molculas del receptor se incorporan a la membrana plasmtica.

Antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad En la membrana plasmtica de las clulas del organismo se encuentran "antgenos propios", los antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH.) Estas glucoprotenas de membrana tambin se conocen con el nombre de antgenos leucocitaris , (human leukocyte antigens, HLA) debido a que se identificaron por primera vez sobre los glbulos blancos. A menos que una persona tenga un hermano gemelo idntico, los antgenos del CMH son nicos. De miles a cientos de miles de molculas del CMH estn presentes en la superficie de cada una de las clulas del cuerpo a excepcin de los glbulos rojos. Aunque los antgenos del CMH son los responsables del rechazo de tejidos cuando se trasplantan de una persona a otra, su funcin normal es la de asistir a las clulas T en el reconocimiento de antgenos extraos, no propios. Tal reconocimiento es un importante primer paso en cualquier respuesta inmunitaria. Existen dos tipos de antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad, clase I y clase II. Las molculas del CMH clase I, (CMH-I) se expresan en las membranas plasmticas de todas las clulas, excepto en los glbulos rojos. Las molculas del CMH clase II (CMH-II) estn presentes en la membrana de

las clula doras de antgenos (se describe en la prxima seccin). Vas de procesamiento antignico Para que se lleve a cabo una respuesta inmunitaria, las clulas B y las clulas T deben reconocer la presencia de antgenos extraos. Las clulas B reconocen y se unen a los antgenos que estn presentes en la linfa, lquido intersticial o plasma sanguneo. Las clulas T reconocen fragmentos de protenas antignicas que se presentan y procesan de una cierta manera. En el procesamiento antignico, las protenas antignicas se fragmentan en pptidos de menor tamao que luego se asocian a las molculas del CMH. A continuacin, el complejo antigeno- CMH se inserta en la membrana plasmtica de una clula del rganismo. La insercin de este complejo se denomina presentacin antignica. Cuando el fragmento peptdico proviene de una protena propia, las clulas T ignoran al complejo antgeno-CMH. Sin embargo si el fragmento peptdico proviene de una protena extraa, las clulas T reconocen al complejo antgeno-CMH como extrao, y se pone en marcha la respuesta inmunitaria. El procesamiento y la presentacin antignica se lleva a cabo de dos maneras, dependiendo de si el antigeno se localiza en el interior o en el exterior de las clulas del organismo. Procesamiento de antgenos exgenos Los antgenos forneos que se encuentran en el lquido extracelular se conocen como antgenos exgenos. stos comprenden bacterias. Y toxinas bacterianas, gusanos, parsitos, polvos y polen inhalado y virus que an no infectaron a las clulas, Una clase especial de clulas, las clulas presentadoras de antgenos (CPA), procesan y presentan a los antgenos exgenos. Las CPA comprenden a las clulas dendrticas, macrfagos, y clulas B. Se localizan estratgicamente en aquellos sitios donde es ms probable que los antignos vulneren los mecanismos de defensa inespecfica permitiendo su ingreso al organismo, como la epidermis y dermis de la piel (las clulas de Langerhans constituyen un tipo de clula dendrtica); las mucosas que recubren el tracto respiratorio, digestivo, urinario y reproductor y los ganglios linfticos. Despus del procesamiento y de la presentacin antignica, las CPA migran desde los tejidos linfticos por va linftica, hacia los ganglios linfticos. El procesamiento y la presentacin antignica se lleva a cabo en distintos pasos, que ocurren de la siguiente manera (fig. 22-13). 1.- Internalizacin de los antgeno . La internalizacin de los antignos en las clulas presentadoras de antgenos se realiza por fagocitosis o endocitosis. Se lleva a cabo en casi cualquier sector del organismo donde los intrusos, como los microbios, traspasaron los mecanismos de defensa inespecficos. 2.- Digestin de los antgenos en fragmentos de pptidos. En el interior del fagosoma o del endosoma, las enzimas digestivas rompen las grandes protenas antignicas y forman pequeos fragmentos peptdicos. 3.- Sntesis de molculas del CMH-Il. Al mismo tiempo, las CPA sintetizan

molculas del CMH-II y las empaquetan en vesculas. 4.- Fusin de vesculas. Las vesculas que contienen los fragmentos de los pptidos antignicos y las vesculas con las molculas del CMH-ll se unen y se fusionan. 5.- Unin de los fragmentos peptdicos a las molculas del CMH-II. Luego de la fusin de ambos tipos de vesculas, los fragmentos de los pptidos antignicos se asocian a las molculas del CMH-II. 6.-Insercin del complejo antgeno-CMH-Il en la membrana plasmtica. La vescula que contiene los complejos antgenoCMH-II sufre exocitosis. Como resultado de ellos, los complejos antgeno-CMH-II se insertan en la membrana plasmtica. Una vez realizado el procesamiento antignico, las clulas presentadoras de antgenos migran a los tejidos linfticos para presentar los antgenos a las clulas T. En los tejidos linfticos, un pequeo nmero de clulas T, con receptores antignicos cuya forma es complementaria de los antgenos presentados, reconoce y se une a los complejos antgeno-CMH-II iniciando la respuesta inmunitaria mediada por clulas o la respuesta mediada por anticuerpos. La presentacin de antgenos exgenos junto a las molculas del CMH-II, mediada por las clulas presentadoras de antgenos, permite informar a las clulas T que hay un intruso en el cuerpo, y que debe ponerse en marcha una accin defensiva. . Procesamiento de antgenos endgenos Los antgenos extraos que se sintetizan en el interior de las clulas del cuerpo se denominan antgenos endgenos. Tales antgenos pueden ser protenas virales generadas una vez que los virus infectan a las clulas utilizando la maquinaria metablica (biosinttica) de la clula husped o protenas anormales sintetizadas por clulas tumorales. Los fragmentos de los antgenos endgenos se asocian a molculas del complejo mayor de histocompatibilidad, en el interior de la clula infectada. El resultado es la formacin de complejos fragmento antignico endgeno-CMH-I, los cuales se movilizan hacia la membrana plasmtica, donde se expresan en la superficie celular. La participacin de antgenos endgenos unidos a molculas del CMH-I sealiza la presencia de clulas infectadas que necesitan ayuda. Citocinas Las citocinas son pequeas hormonas proteicas encargadas de estimular o inhibir varias funciones celulares normales, como el crecimiento y la diferenciacin celular. Los linfocitos y las clulas presentadoras de antgenos secretan citocinas, como tambin lo hacen los fibroblastos, las clulas endoteliales, los monocitos, los hepatocitos y las clulas renales. Algunas citocinas estimulan la proliferacin de las clulas progenitoras presentes en la mdula sea roja. Otras regulan las actividades de las clulas involucradas en los mecanismos de defensa inespecficos o en la respuesta inmunitaria, tal

como se describe en el cuadro 22-2.

TERAPIA CON CITOCINAS La terapia con citocinas implica la utilizacin de estas sustancias en el tratamiento de diferentes patologas. Los interferones fueron las primeras citocinas que demostraron tener efectos limitados contra algunos tipos de cnceres humanos. El interfern alfa (Intron A) est aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento del sarcoma de Kaposi, un tipo de cncer muy frecuente en pacientes infectados con HIV, el virus causante del SIDA. Tambin est aprobado el uso del interfern alfa en el tratamiento del herpes genital causado por el herpes virus; el tratamiento de la hepatitis B y C, producidas por los virus de la hepatitis B y C, respectivamente; y el tratamiento de las leucemias de clulas pilosas. Una forma de interfern beta (Betaseron) disminuye la progresin de la esclerosis mltiple (EM) as como la frecuencia y gravedad de sus ataques. De las interleucinas, la ms ampliamente utilizada en la terapia contra el cncer es la interleucina-2. Si bien este tratamiento es efectivo pues causar la regresin del tumor en algunos pacientes, tambin puede ser muy txico. Entre los efectos adversos pueden citarse la fiebre levada, debilidad marcada y dificultad respiratoria debido a endema pulmonar e hipotensin que puede culminar en shock.

Activacin, proliferacin y diferenciacin de las clulas T En un momento determinado, las clulas T se encuentran en estado inactivo. Como se ha visto en la seccin anterior, los receptores antignicos presentes en la superficie de las clulas T, llamados receptores de clulas T (RCT, Tcell receptors), reconocen y se unen especficamente a los fragmentos antignicos extraos que son presentados como complejos antgeno-CMH. Hay millones de clulas T diferentes; cada una tiene un RCT nico que reconoce un complejo antigno-CMH especfico. Cuando un antgeno ingresa al organismo,solo un bajo nmero de clulas T expresan los RCT que son capaces de reconocer y ligarse al antgeno. El reconocimiento antignico tambin involucra otras protenas de superficie presentes en las clulas T, las protenas CD4 o CD8. Estas protenas interactan con los antigenos del CMH y ayudan a mantener la unin entre RCT-CMH. Por esta razn se denominan correceptores. El reconocimiento antignico por medio de los RCT junto con las protenas CD4 o CD8 es la primera seal en la activacin de las clulas T. Una clula T se activa slo si se une al antgeno extrao, y al mismo tiempo recibe una segunda seal, en un proceso denominado coestimulacin. Existen ms de 20 coestimuladores, algunos de los cuales son citocinas, como la interleucina-2. Otro de los coestimuladores est constituido por un par de protenas de membrana, una situada en la superficie de la clula T y la segunda en la membrana de la clula presentadora de antgenos, lo que permite que ambas clulas se adhieran una a otra por ms tiempo. La necesidad de dos seales se asemeja un poco al arranque y manejote un

auto: cuando se introduce la llave correcta (antgeno) en el contacto (RCT) y se gira, el auto avanza (reconocimiento del antgeno especfico), pero no lo hace hasta que la caja de cambios sea puesta en primera marcha (coestimulacin). La necesidad de la coestimulacin puede impedir que la respuesta inmunolgica se ponga en marcha accidentalmente. Diversos coestimuladores pueden afectar la funcin de las clulas T de maneras diferentes, de la misma manera que poner reversa en un auto tiene un efecto diferente que poner pri mera. Ms an, el reconocimiento (unin del antgeno al receptor) sin la coestimulacin lleva a un prolongado estado de inactividad llamado energa, tanto en clulas B como en clulas T. La energa es ms o menos como dejar el auto en punto muerto (neutral) con el motor encendido hasta que se consuma todo el combustible! Una vez que la clula T recibi estas dos seales (reconocimiento antignico y coestimulacin), se activa. Una clula T activada aumenta de tamao, comienza a proliferar (se divide varias veces) y se diferencia (forma clulas ms especializadas.) El resultado es la formacin de una poblacin de clulas idnticas que se denomina clon, el cual puede reconocer el mismo antgeno especfico. Antes de la primera exposicin a un antgeno dado, slo unas pocas clulas T pueden ser capaces de reconocerlo, pero una vez que la respuesta inmunitaria ha comenzado, hay miles de clulas T capaces de reconocer al antgeno en cuestin. La activacin, proliferacin y diferenciacin de las clulas T es un proceso que tiene lugar en los tejidos y rganos linfticos secundarios. Es muy probable que la inflamacin de las amgdalas o de los ganglios linfticos del cuello est causada por la proliferacin de los linfocitos involucrados en la respuesta inmunitaria. Tipos de clulas T Los tres tipos principales de clulas T diferenciadas son las clulas T colaboradoras (helper), las clulas T citotxicas y las clulas T de memoria. Clulas T colaboadoras (helper) La mayora de las clulas T que presentan la protena CD4 en su superficie, se diferencian a clulas T helper, tambin conocidas como clulas T CD4. Las clulas T helper inactivas (en reposo) reconocen fragmentos de antgenos exgenos en asociacin a molculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (CMH-II) en la superficie de una CPA (fig. 22-14a). Con ayuda de la protena CD4, la clula T helper y la CPA interactan una con la otra (reconocimiento antignico), se lleva a cabo la coestimulacin y la clula T helper se activa. Horas despus de que se produjo la coestimulacin, las clulas T helper activadas comienzan a secretar varias citocinas (vase cuadro 22-2). Diferentes subgrupos de clulas T helper se especializan en la produccin de tipos particulares de citocinas. Una citocina de gran importancia, que es producida por las clulas T helper, es la interleucina-2 (IL-2), la cual es necesaria para la casi totalidad de las respuestas inmunitarias adems de ser el disparador primordial en la proliferacin de las clulas T. La IL-2 acta como un coestimulador para las clulas T helper o clulas T citotxicas que se

encuentran en reposo, y potencia y acelera la activacin y proliferacin de las clulas T, clulas B y clulas NK. Algunas de las acciones que ejerce la interleucina-2 constituyen un ejemplo de sistema de retroalimentacin positiva beneficiosa. Como se mencion, la activacin de las clulas T helper las estimula a iniciar la secrecin de IL-2, la cual despus acta de manera autocrina unindose a los receptores para IL-2, presentes en la membrana plasmtica de las clulas que la secretaron inicialmente. Uno de los efectos es la estimulacin de la divisin celular. A medida que las clulas T colaboradoras proliferan, tiene luego un mecanismo de retroalimentacin positiva ya que se secretan mayores cantidades de IL-2, que inducen un mayor incremento en la tasa de proliferacin celular. La IL-2 tambin ejerce sus efectos en forma paracrina al unirse a los receptores para IL-2 de clulas T colaboradoras vecinas, clulas T citotxicas o clulas B. Si cualquiera de estas clulas ya reconoci algn antgeno, la IL-2 acta como seal coestimuladora.

Clulas T citotxicas Las clulas T que presentan la molcula CD8 en su estructura, se transforman en clulas T citotxicas, tambin llamadas clulas CD8. Las clulas T citotxicas reconocen antgenos extraos en combinacin con el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (CMH-I) sobre las superficie de: 1) clulas del organismo infectadas por microbios, 2) algunas clulas tumorales y 3) clulas provenientes de trasplantes de tejidos (fig. 22-14b). El reconocimiento implica la unin del RCT y la protena CD8 al CMH-I. Seguido al reconocimiento antignico, se lleva a cabo la coestimulacin. Para que la clula T citotxica se active, se necesita la coestimulacin provista por la IL-2 o alguna otra citocina producida por las clulas T colaboradoras. (Recuerde que las clulas T helper requieren para su activacin la presencia del complejo antgeno-CMH-II as mxima activacin de las clulas T citotxicas implica la presentacin de antgenos asociados tanto a molculas del CMH-I como del CMH-II. Clulas T de memoria Las clulas T restantes de la proliferacin clonal llevada a cabo por la respuesta de inmunidad celular se denominan clulas T de memoria. Cuando un patgeno reingresa en el organismo llevando el mismo antgeno que provoc la respuesta inmunitaria por primera vez, miles de clulas de memoria se encuentran disponibles para comenzar una reaccin mucho ms veloz que la producida durante la primera invasin. La segunda respuesta es, por lo general, tan rpida y tan intensa que los patgenos son destruidos antes de que pueda aparecer algn signo o sntoma. Eliminacin de invasores Las clulas T citotxicas, en la respuesta inmunolgica mediada por clulas, se comportan como verdaderos soldados que marchan hacia el frente de batalla

cuando se hacen presentes los invasores. stas abandonan los tejidos y rganos linfticos secundarios y migran en busca de las clulas diana infectadas, clulas cancerosas, y clulas provenientes de trasplantes, para su destruccin (fig, 22-15). Las clulas T citotxicas reconocen y se unen a las clulas diana. Luego, las clulas T citotxicas asistan el "golpe letal" que las elimina. Las clulas T citotxicas se encargan de la eliminacin de cualquier clula del organismo que se encuentre infectada, de manera muy similar a como lo hacen las clulas NK. La diferencia principal entre ambas es que las clulas T citotxicas tienen receptores especficos para un microorganismo en particular, de manera tal que son capaces de eliminar slo a aquellas clulas diana infectadas con un tipo en particular de microorganismos; por su parte, las clulas NK son capaces de destruir una amplia variedad de clulas del organismo infectadas por microbios. Las clulas T citotxicas tienen dos mecanismos principales por los cuales eliminan a las clulas infectadas. 1. Las clulas T citotxicas, a travs de sus receptores de superficie, reconocen y unen a las clulas diana que presentan antgenos microbianos en su superficie. Las clulas T citotxicas, entonces, secretan granzimas, enzimas proteolticas que disparan el mecanismo de apoptosis (fig. 22-15a). Una vez que la clula infectada se destruye, los microorganismos liberados son eliminados por los fagocitos. 2. De manera alternativa, las clulas T citotxicas se unen a las clulas infectadas y liberan dos protenas desde sus grnulos: perforina y granulisina. La pcrfilrina se inserta en la membrana plasmtica de la clula diana creando canales en la membrana (fig. 22-15b). Como resultado de ello, el lquido extracelular fluye hacia el interior de la clula diana producindose la citlisis (estallido celular) de aquella. Otros grnulos de las clulas T citotxica liberan granulisina, la cual ingresa a la clula travs de canales y provoca la destruccin de los microorganismos al perforar sus membranas. Las clulas T citotxicas tambin pueden destruir a las clulas infectadas a partir de la libera cin de una molcula txica, la linfotoxina, regulada por la activacin enzimtica de la clula diana. Estas enzimas provocan la fragmentacin del ADN de la clula infectada lo que la lleva a su muerte. Adems, las clulas T citotxicas secretan interfern gamma, que atrae a las clulas fagocticas activadas y factor inhibidor de la migracin de macrfagos, lo cual evita la migracin de los fagocitos desde el sitio de infeccin. Despus de separarse de la clula diana, las clulas T citotxicas pueden ir en busca de otras clulas diana para destruirlas. Vigilancia inmunitaria Cuando una clula normal se transforma en una clula cancerosa, a menudo expone molculas nuevas en su superficie denominadas antgenos tumorales. Estas molculas raramente, si es que lo hacen alguna vez, se expresan en la superficie de las clulas normales. Si el sistema inmunolgico reconoce un antgeno tumoral como ajeno (extrao), puede entonces, destruir a aquellas clulas cancerosas portadoras de dicho antgeno. Tal respuesta inmunolgica se conoce como vigilancia inmunitaria, y es llevada a cabo por los linfocitos T

citotxicos, macrfagos y clulas NK. La vigilancia inmunitaria es ms eficaz en la eliminacin de clulas tumorales transformadas por accin de virus oncognicos (productores de cncer). Es por esta razn que los pacientes receptores de trasplantes, bajo tratamiento con frmacos inmunosupresores para impedir el rechazo de trasplantes, presentan mayor incidencia de cnceres inducidos por virus. El riesgo de padecer cnceres de otros tipos no se ve incrementado. Rechazo de injertos y tipificacin de tejidos El trasplante de rganos se describe como el reemplazo de un rgano lesionado o enfermo, tal como corazn. hgado, riones, pulmones o pncreas, con rganos provenientes (donados) por otro individuo. Frecuentemente, el sistema inmunitario reconoce a las protenas en el rgano trasplantado como extraas y de esta forma se ponen en marcha las respuestas inmunitarias celular y humoral contra dichas protenas. Este fenmeno se conoce como rechazo de injertos. El xito de un trasplante de tejidos u rganos depende de la histocompatibilidad (la compatibilidad tisular entre el donante y el receptor). Cuanto ms similares son los antgenos del CMH, mayor es la histocompatibilidad, y por lo tanto, menor es la posibilidad de rechazo del trasplante. La tipificacin tisular (estudio de histocompatibilidad) se realiza antes de cualquier trasplante de rganos. En los Estados Unidos, se cuenta con un registro nacional computarizado que ayuda a los mdicos en la seleccin de los candidatos para recibir un transplante mas histocompatibles y mas urgentes cada vez que se dispone de un donante. Cuanta ms concordancia haya entre las protenas del complejo mayor de histocompatibilidad del donante receptor, ms dbil ser la respuesta de rechazo de injertos. Para reducir el riesgo de rechazo de injertos, los receptores de trasplantes de rganos reciben tratamiento con frmacos inmunodepresores. Una de las drogas que se utiliza es la ciclosporina, un derivado de un hongo, que inhibe la secrecin de interleucina-2 por parte de las clulas T helper, pero que ejerce slo efectos mnimos sobre los linfocitos B. As se reduce el riesgo de rechazo mientras se mantiene la resistencia a algunas enfermedades.

INMUNIDAD MEDIADA POR ANTICUERPOS En nuestro organismo no slo existen millones de clulas T diferentes sino tambin millones de clulas B diferentes, cada una de ellas capaz de responder frente a un antgeno especfico. Las clulas T citotxicas abandonan los tejidos (linfticos en busca de antignos extraos para su destruccin, pero las clulas B permanecen en su lugar. Ante la presencia de un antgeno especfico, las clulas B especficas que se encuentran en los ganglios linfticos, bazo y tejido linftico asociado a las mucosas se activan. Se diferencian a clulas plasmticas, las cuales secretan anticuerpos especficos que a su vez circulan por la linfa y por el torrente sanguneo el plasma har llegar al sitio de invasin.

Activacin, proliferacin y diferenciacin de clulas B Durante la activacin de las clulas B, los antgenos se unen al receptor de las clulas B (RCB) (fig. 22-16). Estas protenas integrales de transmembrana son qumicamente similares a los anticuerpos que finalmente secretan las clulas plasmticas. Aunque las clulas B pueden responder a un antgeno sin procesar presentes en la linfa o en el lquido intersticial, su respuesta es mucho ms intensa cuando ellas procesan los antgenos. El procesamiento antignico que se lleva a cabo en las clulas B ocurre de la siguiente manera: el antgeno ingresa en la clula B, se separa en fragmentos peptdicos que se combinan con los antgenos propios del CMH-Il, que se translocan hacia la membrana del linfocito B. Las clulas T helper reconocen a los complejos antgenos-CMH-Il y proveen la coestimulacin necesaria para la proliferacin y diferenciacin de las clas B. Las clulas T helper producen interleucina-2 y otras citocinas que actan como molculas coestimuladoras en la activacin de las clulas B. Las clulas T, asimismo, producen interleucina-4 e interleucina-6, que facilitan la proliferacin de las clulas B, su diferenciacin en clulas plasmticas y la secrecin de anticuerpos por parte de stas. Algunas de las clulas B activadas aumentan de tamao, se dividen y diferencian en un clon de clulas plasmticas (plasmocitos) productoras de anticuerpos. Unos das despus de la exposicin al antgeno, las clulas plasmticas comienzan a secretar cientos de millones de anticuerpos por da por un lapso de aproximadamente 4 o 5 das, hasta que las clulas plasmticas mueren. La mayora de los anticuerpos viajan a travs de la linfa y de la sangre hacia el sitio de invasin. Algunas de las clulas B activadas no se diferencian a plasmocitos, sino que permanecen como clulas B de memoria, las cuales se encuentran preparadas para responder ms rpidamente y con mayor intensidad, en el caso de que el mismo antgeno reaparezca en el futuro. Los diferentes antgenos estimulan diferentes clulas B, las cuales se transforman en clulas plasmticas y sus respectivas clulas B de memoria. Todas las clulas B de un mismo clon secretan slo un tipo especfico de anticuerpos, los cuales son idnticos al receptor antignico expresado por la clula B que inicialmente respondi al antgeno. Cada antgeno especfico slo activa a aquellas clulas B que estn predestinadas (por la combinacin de segmentos gnicos que presenta) a secretar anticuerpos especficos para dicho antgeno. Los anticuerpos producidos por un clon de clulas plasmticas ingresan a la circulacin, donde forman complejos antgeno-anticuerpo con el antgeno que inici su produccin. Anticuerpos Un anticuerpo (Ac) es capaz de combinarse especficamente con el eptopo del antgeno que estimul su produccin. La estructura de los anticuerpos concuerda con su antgeno, de la misma forma que lo hace una cerradura con su llave. En teora, las clulas plasmticas son capaces de secretar tantos anticuerpos diferentes como receptores de clulas B diferentes haya, debido a que la misma recombinacin de segmentos gnicos codifica tanto para los RCB como para los anticuerpos que finalmente secretan las clulas plasmticas.

Estructura de los anticuerpos Los anticuerpos pertenecen a un grupo de glucoprotenas llamadas globulinas y por esta razn se conocen tambin como inmunoglobulinas (Ig). La mayora de los anticuerpos contienen cuatro cadenas polipeptdicas (fig. 2217). Dos de estas cadenas son idnticas entre s y se denominan cadenas pesadas (H); cada una consiste en una cadena de 450 aminocidos. Cada cadena polipeptdica presenta ramificaciones constituidas por pequeas cadenas de hidratos de carbono. Las otras dos cadenas polipeptdicas, tambin idnticas entre s, se denominan cadenas livianas (L), y estn formadas por unos 220 aminocidos cada una. Un puente disulfuro (S-S) une cada cadena liviana con una cadena pesada. A su vez, dos puentes disulfuro mantienen unida la porcin central de ambas cadenas pesadas; esta regin de los anticuerpos que presenta gran flexibilidad, es la llamada regin bisagra. Debido a que los "brazos" de los anticuerpos pueden moverse a medida que la regin bisagra se dobla, stos puede presentar forma de T (fig. 22-17a) o forma de Y (fig. 2217b). Ms all de la regin bisagra, una parte de las cadenas pesadas forma la regin constante de la inmunoglobulina. Dentro de las cadenas H y L se diferencian dos regiones. Los extremos de las cadenas H y L, denominados regiones variables (V), constituyen los sitios de reconocimiento antignico. La regin variable, la cual es diferente para cada clase de anticuerpo, es la porcin del anticuerpo que se encarga de reconocer y unir especficamente a un tipo en particular de antgeno. Debido a que la mayora de los anticuerpos presentan dos sitios de unin para antgenos, se dice que son bivalentes. La flexibilidad de la regin bisagra de los anticuerpos permite que stos se unan en forma simultnea a dos eptopos distanciados entre s, por ejemplo, sobre la superficie de un microorganismo. El resto de las cadenas H y L, llamadas regiones constantes (C), es prcticamente la misma para todos los anticuerpos de la misma clase y es la responsable de la reaccin antgeno-anticuerpo que se lleva a cabo. Sin embargo, la regin constante de la cadena H difiere de una clase de anticuerpo a otra, y es su estructura la que sirve como base para la distincin de cinco clases de anticuerpos diferentes, los cuales se designan IgG. 19A. IgM. IgD e IgE. Cada clase de anticuerpo presenta una estructura qumica distintiva y un papel biolgico especfico. Debido a que aparecen primero y presentan una vida media relativamente corta, los anticuerpos de tipo IgM son indicadores de infeccin reciente. En un paciente enfermo la presencia de un determinado patgeno puede establecerse mediante la deteccin de anticuerpos IgM especficos para un microorganismo en particular. La resistencia a las infecciones del feto y de los recin nacidos se debe principalmente a los anticuerpos IgG maternos, los cuales son capaces de atravesar la placenta antes del nacimiento, y a la IgA que se secreta por leche materna despus del nacimiento. En el cuadro 22-3 se resume las estructuras y funciones de las cinco clases de anticuerpos.

Acciones de los anticuerpos Las cinco clases de anticuerpos difieren en cuanto a sus funciones; sin embargo, todos ellos actan inactivando, de alguna manera, a los antgenos. Entre las acciones de los anticuerpos podemos citar las siguientes: .Neutralizacin de los antgenos. La reaccin entre un antgeno y un anticuerpo bloquea o neutraliza algunas toxinas bacterianas y evita la adhesin de algunos virus a las clulas diana. Inmovilizacin bacteriana. Ya que los anticuerpos se generan por la presencia de antgenos presentes en los cilios o flagelos de las bacterias mviles, la reaccin antgeno-anticuerpo puede causar en la bacteria la prdida de la motilidad, lo que limitara su diseminacin hacia los tejidos vecinos. Aglutinacin y precipitacin de antgenos. Debido a que los anticuerpos presentan dos o ms sitios de unin para los antgenos, la reaccin antgenoanticuerpo puede realizarse en forma cruzada entre distintos patgenos, produciendo la aglutinacin (agrupamiento) de stos. Las clulas fagocticas digieren a los microbios aglutinados con ms rapidez. De la misma forma, los antgenos solubles secretados pueden precipitar al reaccionar en forma cruzada con los anticuerpos, y son ms fcilmente fagocitados. Activacin del complemento. Los complejos antgeno-anticuerpo ponen en marcha la activacin de la va clsica del sistema del complemento (se examinar en breve.) Facilitacin de la fagocitosis. El eje de los anticuerpos acta como una "bandera" que atrae a los fagocitos, una vez que los antgenos se unieron a la regin variable de los anticuerpos. stos facilitan la actividad de los fagocitos debido a que producen aglutinacin y precipitacin de los antgenos, activacin del sistema del complemento y mediante la cobertura de los microorganismos con anticuerpos (opsonizacin), lo que los hace ms susceptibles a la fagocitosis. Anticuerpos monoclonales Los anticuerpos producidos por las clulas plasmticas contra un antgeno dado pueden obtenerse de la sangre de un individuo. Sin embargo y dado que un antgeno tpico presenta diversos eptopos, son varios los clones de clulas plasmticas que producen anticuerpos contra dicho antgeno. Si pudiera aislarse una clula plasmtica e inducirla a proliferar para formar un clon de clulas idnticas, entonces se podra producir gran cantidad de anticuerpos idnticos. Desafortunadamente es muy difcil cultivar linfocitos y clulas plasmticas, obstculo que fue vencido por los cientficos mediante la fusin de las clulas B con clulas tumorales, las cuales crecen con facilidad y proliferan en forma indefinida. El resultado de esta hibridacin celular se conoce como hibridoma. Los hibridomas son fuentes duraderas de grandes cantidades de anticuerpos puros e idnticos denominados anticuerpos monoclonales (AcM). debido a que provienen de un nico clon de clulas plasmticas idnticas. Uno de los usos clnicos de los anticuerpos monoclonales es la medicin de los niveles de un frmaco en la sangre de un paciente. Otros usos incluyen el diagnstico de faringitis estreptoccica (test rpido estreptoccico o strep-test),

embarazos. alergias y enfermedades tales como la hepatitis, rabia y algunas de transmisin sexual. Los AcM tambin se utilizaron para la deteccin de cnceres en las etapas ms tempranas, as como tambin para determinar la extensin de las metstasis. Son igualmente tiles en la preparacin de vacunas para contrarrestar los rechazos asociados a trasplantes, para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y, tal vez, para el tratamiento del SIDA. . Papel del sistema del complemento en la inmunidad El sistema del complemento es un sistema defensivo, compuesto por ms de 30 protenas diferentes sintetizadas en el hgado, que se encuentran circulando por el plasma sanguneo y por los tejidos del organismo. En conjunto, las protenas del sistema del complemento destruyen a los microorganismos activando la fagocitosis, citlisis e inflamacin: asimismo previenen el dao excesivo a los tejidos del organismo. La mayora de las protenas del complemento se designan con una letra mayscula C, numeradas desde Cl hasta C9, nombradas en el orden en que fueron descubiertas. Las protenas C l-C9 del complemento se encuentran inactivas; mediante la divisin enzimtica, se generan los fragmentos activos de ellas, que se indican con las letras minsculas a y b. Por ejemplo, la protena inactiva C3 del complemento se divide y genera los fragmentos activados C3a y C3b. Son los fragmentos activados los que llevan a cabo las funciones destructivas de las protenas C I-C9 del complemento. Otras protenas del complemento son los factores B. D Y P (properdina). Las protenas del complemento actan en forma de cascada: una reaccin desencadena otra reaccin, la cual inicia otra reaccin y as sucesivamente. Con cada reaccin se generan cada vez ms productos, de manera tal que el efecto neto es amplificado muchas veces. La activacin del sistema del complemento se puede producir por tres vas diferentes (que se describirn en breve), las cuales activan al componente C3. Una vez que se activa C3, se inicia una cascada de reacciones que inducen la fagocitosis, la citlisis y la inflamacin de la siguiente manera (Fig. 22-18): 1.- El C3 inactivo se divide y forma los fragmentos activados C3a y C3b. 2.- El fragmento C3b se adhiere a la superficie de los microorganismos, mientras que los receptores de los fagocitos se unen al C3b. De esta manera, C3b facilita la fagocitosis, cubriendo a los microorganismos, proceso que se conoce como opsonizacin. La opsonizacin promueve la adhesin de los fagocitos a los microbios. 3.- El fragmento C3b tambin inicia una serie de reacciones que provocan citlisis. Primero, C3b divide a C5. El fragmento C5b se une, entonces, a C6 y C7, los cuales se unen a la membrana plasmtica del microorganismo invasor. Despus, C8 y varias molculas de C9 se unen a las dems protenas del complemento, las cuales en conjunto forman un complejo de ataque de membrana, con forma de cilindro, que se inserta en la membrana plasmtica. 4.- El complejo de ataque de membrana crea canales en la membrana

plasmtica, lo que produce citlisis, el estallido de la clula microbiana causado por el ingreso de grandes cantidades de lquido extracelular a travs de los canales. 5.- C3a y C5a se unen a los mastocitos, provocando la liberacin, histamina por parte de stos, lo cual genera el aumento de la permeabilidad vascular durante la inflamacin. C5a tambin atrae a los fagocitos hacia el sitio de inflamacin (quimiotaxis). C3 puede activarse de tres formas diferentes: 1) La va clsica se inicia cuando los anticuerpos se unen a los antgenos (microorganismos). El complejo antgeno-anticuerpo formado se une a C1, activndolo. Por ltimo, se activa C3 y el fragmento C3b induce la fagocitosis, citlisis e inflamacin. 2) La va alterna no implica presencia de anticuerpos. Esta se inicia por la interaccin entre complejos de lpidos-hidratos de carbono sobre la superficie de los microorganismos y los factores del complemento B, D y P. Esta interaccin activa a C3. 3) En la va de las lectinas, los macrfagos que digieren a los microorganismos liberan sustancias qumicas que inducen en el hgado la secrecin de protenas denominadas lectinas. Estas se unen a los hidratos de carbono presentes en la superficie microbiana, que en ltima instancia provoca la activacin de C3. Una vez que el sistema del complemento se activa, las protenas plasmticas y las protenas que se encuentran en las clulas del organismo, como las clulas sanguneas, degradan al C3b activado. En sentido, la capacidad destructiva del sistema del complemento disminuye rpidamente, de manera tal de minimizar todo dao posible que pudiera ser causado a los tejidos. Memoria inmunolgica El sello de las respuestas inmunitarias es la memoria inmunolgica para antgenos especficos que iniciaron una respuesta inmunitaria en el pasado. La memoria inmunolgica se debe a la presencia, durante un perodo prolongado de tiempo, de anticuerpos y linfocitos de vida larga, que emergen durante la proliferacin y diferenciacin de las clulas B y T, ante el contacto con el antgeno. Las respuestas inmunitarias, ya sean mediadas por clulas o por anticuerpos, se desarrollan ms rpidamente y con mayor intensidad despus de la segunda exposicin u otra posterior con un antgeno dado, que en la exposicin primaria. En un principio, slo unas pocas clulas tienen la especificidad suficiente como para responder, de manera tal que la respuesta inmunitaria se desarrolla en un lapso de varios das, hasta que alcanza su mxima intensidad. Debido a que miles de clulas de memoria se generan luego del encuentro primario con un antgeno, la prxima vez que el antgeno se hace presente, aquellas proliferan y se diferencian a clulas plasmticas o clulas T citotxicas en tan slo horas. Una forma de medir la memoria inmunolgica es mediante el ttulo de anticuerpos, la concentracin srica de anticuerpos. Despus del contacto inicial con un antgeno, durante varios das no se detectan anticuerpos. Posteriormente se detecta un leve incremento en el ttulo de anticuerpos, IgM primero e IgG despus, seguido por disminucin (fig. 22-19). Esto se conoce

como respuesta primaria. Las clulas de memoria pueden permanecer durante dcadas. Cada nuevo encuentro con el mismo antgeno produce rpida proliferacin de clulas de memoria. Despus de varios encuentros, el ttulo de anticuerpos asciende a valores mucho mayores que los alcanzados durante la respuesta primaria, constituidos principalmente por anticuerpos de tipo IgG. Esta respuesta, ms acelerada e intensa, se denomina respuesta secundaria. Los anticuerpos producidos durante la respuesta secundaria presentan mucha mayor afinidad por el antgeno que aquellos producidos en la respuesta primaria y son, por lo tanto, ms eficaces a la hora de la neutralizacin del antgeno. Las respuestas primarias y secundarias se desarrollan en el contexto de una infeccin microbiana. Cuando una persona se recupera de una infeccin sin haber tomado frmacos antimicrobianos, es debido a la respuesta inmunitaria primaria. Si el mismo microorganismo nos infectase otra vez, la respuesta secundaria podra ser tan rpida que los microorganismos seran destruidos aun antes de que aparezca algn signo o sntoma clnico de la infeccin. La memoria inmunolgica constituye la base de la inmunizacin mediante vacunas contra ciertas enfermedades (por ejemplo, la poliomielitis). Cuando uno recibe una vacuna, la cual puede estar elaborada con microbios atenuados (debilitados) o muertos, o en subunidades de ellos, nuestras clulas B y T se activan. As, en caso de encontramos con el patgeno vivo contra el cual fuimos vacunados, nuestro cuerpo iniciar la respuesta secundaria. El cuadro 22-4 muestra los encuentros antignicos que son capaces de proveer inmunidad adquirida, tanto natural como artificial. AUTORRECONOCIMIENTO Y AUTOTOLERANCIA Para el funcionamiento adecuado, nuestras clulas T deben presentar dos caractersticas: 1) ser capaces de reconocer nuestras propias protenas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), proceso conocido como autorreconocimiento y 2) carcter de reactividad frente a fragmentos peptdicos de nuestras propias protenas, condicin conocida como autotolerancia (fig.2220). Las clulas B tambin presentan autotolerancia. La prdida de esta tolerancia lleva al desarrollo de las enfermedades autoinmunitarias. Las clulas pre-T, en el timo, desarrollan la capacidad de autorreconocimiento a travs de la va de la seleccin positiva (fig. 22-20a). En este proceso, algunas de las clulas pre- T expresan receptores de clulas T (RCT) que interaccionan con molculas propias del CMH presentes sobre las clulas epiteliales de la corteza tmica. Debido a esta interaccin, las clulas T son capaces de reconocer partes de algn complejo antgeno-CMH. Estas celulas T inmaduras fracasan en el reconocimiento de las molculas propias del CMH sobre el epitelio de la corteza tmica y son las que mueren por apoptosis. El desarrollo de la autotolerancia se lleva a cabo mediante un proceso de eliminacin, llamado seleccin negativa en la cual las clulas T interactan con las clulas dendrtcas localizadas en la unin entre la corteza y la mdula del timo. A travs de este proceso las clulas T que presentan receptores capaces de reconocer fragmentos peptdicos u otros antgenos propios, o sea, fragmentos moleculares presentes normalmente en el plasma, se eliminan o se

inactivan (fig. 22-20a). Las clulas T seleccionadas para sobrevivir no responden a los autoantgenos, que no son ms que los fragmentos molculas que estn presentes en el organismo en condiciones normales. La seleccin negativa se realiza por mecanismos de delecin y anergia. En la delecin, las clulas T autorreactivas mueren por apoptosis; en la anergia, en cambio, permanecen viables, pero incapaces de responder a la estimulacin antignica. Slo el 1 a 5% de las clulas T inmaduras presentes en el timo reciben las seales apropiadas para evitar la apoptosis durante la seleccin positiva, as como tambin durante la seleccin negativa, emergiendo, de esta manera, como clulas T maduras e inmunocompetentes. Una vez que las clulas T emergen del timo, todava pueden llegar a encontrar una protena propia que no les sea familiar; en esos casos tambin se pueden volver anrgicas si no est presente el coestimulador necesario (fig. 22-20b). La delecin de las clulas T autorreactivas tambin puede ocurrir luego de que abandonaron el timo. De la misma forma, las clulas B generan tolerancia a travs de la delecin y anergia (fig. 22-20c). A medida que las clulas B se desarrollan en la mdula sea, aquellas que presentan receptores antignicos capaces de reconocer antgenos propios comunes (como lo son las molculas del CMH o los antgenos de los grupos, sanguneos) son eliminadas. Sin embargo, una vez que las clulas B se liberan al torrente sanguneo, la anergia parece el mecanismo principal responsable de impedir que las clulas B respondan ante la presencia de protenas propias. Cuando las clulas B se encuentran con un antgeno que no est asociado a una clula presentadora de antgenos, por lo general se encuentra ausente la seal coestimuladora. En este caso, la clula B es propensa a volverse anrgica (inactivada) ms que activada. El cuadro 22-5 resume las funciones de las clulas que participan en la respuesta inmunolgica.

INMUNOLOGA DEL CNCER

A pesar de que el sistema inmunolgico es capaz de responder ante la presencia de clulas cancerosas, en general, la proteccin que brinda es inadecuada, lo cual se pone de manifiesto en la cantidad de personas que mueren de cncer cada ao. En los ltimos 25 aos, la gran mayora de las investigaciones realizadas se enfocaron en la inmunologa del cncer, el estudio de las formas en que pueden utilizarse las respuestas inmunolgicas para la deteccin, control y tratamiento del cncer. Por ejemplo, algunos tumores de colon liberan antgeno carcinoembrionario (ACE) hacia la sangre y las clulas cancerosas prostticas liberan antgeno prosttico especfico (APE). La deteccin de antgenos en el torrente sanguneo no se considera diagnstico definitivo de cncer; ello se debe a que en otras patologas, no cancerosas, tambin se puede registrar la liberacin de ambos antgenos. Sin embargo la deteccin srica de altos niveles de antgenos relacionados con cncer, por lo general indica la presencia de un tumor maligno.

Encontrar la manera de inducir una respuesta potente, por parte de nuestro sistema inmunitario contra las clulas cancerosas, ha sido harto difcil. Se probaron varias tcnicas diferentes, todas ellas con muy poco xito. Una de las metodologas propuestas consiste en obtener linfocitos inactivados de una muestra de sangre luego cultivarlos con inlerleucina-2, El resultado es la formacin de clulas asesinas activadas por linfocinas, las cuales se transfunden nuevamente al paciente. A pesar de que las clulas LAK lograron mejoras notables en algunos pocos casos, la mayor parte de los pacientes sufri diversas complicaciones. En otro mtodo, los linfocitos provienen de una pequea muestra de biopsia de un tumor y luego se cultivan en un medio con interleucina-2. Una vez que proliferan en cultivo, estos linfocitos infiltrantes de tumores (tumor-infiltra/ing lymphocytes, T/L) se inyectan nuevamente al paciente. Cerca de la cuarta parte de los pacientes con melanomas malignos o carcinoma de clulas renales que recibieron terapia con TIL mostraron importante mejora. La gran cantidad de estudios que actualmente se estn llevando a cabo, dan razones para esperar que los mtodos basados en la in munidad, a la postre, conduzcan a la cura del cncer. .

ESTRS E INMUNIDAD El campo de la psiconeuroinmunologa (PNI) estudia las vas de comunicacin existentes entre el sistema nervioso, el sistema endocrino y el sistema inmunitario. Las investigaciones acerca de la PNI parecen justificar lo que ya muchos observaron: nuestros pensamientos, sentimientos, estados de nimo y creencias, influyen tanto sobre el nivel de nuestra salud como tambin el curso de la enfermedad. Por ejemplo, el cortisol, hormona secretada por la corteza suprarrenal, asociada a la respuesta de estrs, ejerce acciones inhibitorias sobre nuestro sistema inmunitaria. Si se quiere observar la relacin existente entre nuestro estilo de vida y nuestra funcin inmunitaria, examnese, entonces, el mbito de una universidad. A medida que progresa el semestre y las cargas de trabajo se van incrementando, aumentan las consultas de los estudiantes en los servicios de atencin de salud estudiantil. Cuando el trabajo y el estrs se acumulan, los hbitos se modifican. Mucha gente fuma o consume mayor cantidad de alcohol cuando estn estresados, hbitos que deterioran la funcin inmunitaria. Ante una situacin de estrs, las personas no llevan una alimentacin adecuada ni realizan ejercicios en forma regular, dos hbitos que mejoran el funcionamiento del sistema inmunitario. Aquellas personas que resisten el impacto negativo del estrs sobre la salud son ms propensas a experimentar un sentido de control en el futuro, a comprometerse laboral mente, a tener expectativas positivas acerca de uno mismo y a sentirse contenidos por su grupo social. Para incrementar esta resistencia al estrs, se debe cultivar una mirada positiva, involucrarse en el trabajo y crear buenas relaciones con los dems. Un perodo de sueo y de relajacin adecuados son de es importancia para un sistema inmunitario sano. Pero cuando las horas del da no son suficientes a veces prima la tentacin a robarle horas a la noche. De esta manera. el acortar

el perodo del sueo brindara unas horas ms de tiempo productivo, a corlo plazo; sin embargo; a largo plazo el efecto puede ser el contrario, especialmente si se contraen enfermedades que obligan a perder varios das de clases, y tambin porque entorpece nuestra concentracin y bloquea la creatividad. An si se destina el tiempo para dormir ocho horas por da el estrs es capaz de producir insomnio. Si por la noche no logramos conciliar el sueo, es hora de mejorar nuestra forma de lidiar estrs y nuestras habilidades para la relajacin! Hay que asegurarse de dejar las preocupaciones de lado antes de ir a dormir. . EL ENVEJECIMIENTO Y EL SISTEMA INMUNITARIO Con el pasar de los aos, la gran mayora de las personas se hacen ms susceptibles a cualquier tipo de infecciones y procesos malignos. Su respuesta a las vacunas disminuye y tienden a producir ms anticuerpos (anticuerpos contra molculas propias del organismo.). Adems, el nivel de funcionamiento del sistema inmunitario se ve reducido. Por ejemplo, las clulas T se vuelven menos reactivas ante la presencia de antgenos y tambin menos clulas T responden a las infecciones. Esto podra ser el resultado de la atrofia del timo relacionada con la edad o por la menor produccin de hormonas tmicas. Debido a que la poblacin de las clulas T disminuye con la edad, las clulas B tambin se hacen menos reactivas. En consecuencia, los niveles de anticuerpos no se incrementan tan rpidamente en respuesta a la presencia de antgenos, lo cual aumenta la susceptibilidad a diversas infecciones. Por esta razn clave a las personas de edad avanzada se les "recomienda la aplicacin anual de la vacuna contra la influenza (gripe).