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Farmacocintica, Farmacodinamia y RAM

Felipe A. R. Gonzlez Quezada Ayudante Farmacologa

Fecha: 27/04/2013

Introduccin
Que es la farmacologa? Es la ciencia que estudia a los frmacos; su historia, propiedades fisicoqumicas, asociaciones, el como acta el frmaco en el organismo y viceversa (procesos de farmacocintica y farmacodinamia). Que es un frmaco? Es una sustancia cuyo uso se realiza con el objetivo de prevenir, tratar o incluso diagnosticar.

Farmacocintica
Rama de la farmacologa que estudia los procesos por los que pasa un frmaco en su paso por el organismo, analizando la variacin de las concentraciones del frmaco y sus respectivos metabolitos en el organismo. Adems, estudia los procesos que conforman la disposicin farmacolgica, procesos que determinan la concentracin del frmaco que llega a las molculas efectoras.

Farmacocintica
Disposicin Farmacolgica: Absorcin Distribucin Metabolismo (o biotransformacion) Eliminacin (o excrecin)

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Vas de administracin de frmacos: Determinadas por Cualidades del frmaco Solubilidad en agua o lpidos, mayor o menor tendencia a ionizarse, etc. Objetivo teraputico Inicio de accin rpido, suministro prolongado, accin sistmica o local, etc.

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2 grandes agrupaciones de las vias: 1) Via Enteral A. Via Oral (VO): la mas utilizada. Es tambien la que mas alteracion de variables recibe. Es la via que utiliza vias mas complejas. Algunos farmacos se absorven en el estomago y otros en el duodeno (sitio con mayor capacidad de absorcion y entrada de farmacos a la circulacion sistemica).
Absorcion en tubo digestivo
Circulacion portal

Higado

Circulacion general

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B) Sublingual (SL): Permite la difusin del farmaco hacia la red capilar local, conllevando esto a su ingreso directo a la circulacin sistmica. Por ende, no lo inactiva el metabolismo local. C) Rectal (VR): La biotransformacion de sustancias se minimiza por esta va, puesto que el 50% de la circulacin de la zona rectal no va a la circulacin portal. Tambin, como la va SL, no se afecta por ph gstrico ni accin enzimtica entrica. til como va de administracin si el frmaco provoca vmitos o si el paciente ya los presenta.

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2) Va parenteral Utilizada para frmacos de absorcin deficiente en el TGI o para frmacos que son inestables en el TGI (por ej. insulina). Ventajas: Uso en pacientes inconscientes Inicio de accin rpido Mejor control de la dosis de ingreso al organismo

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A) Intravascular o intravenosa(IV): es la va parenteral mas comn. Con esta va, se evita el paso del frmaco por el tubo digestivo y su paso posterior por el hgado. Tiene un efecto rpido y permite un excelente control sobre la concentracin circulante del frmaco. Desventajas y aspectos de cuidado: El suministro rpido se debe tener en cuenta frente a posibles RAM. Puede favorecer introduccin y colonizacin de MO.

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B) Intramuscular (IM): Permite la administracin de soluciones acuosas o preparaciones especiales para deposito solucin de un frmaco en un vehiculo como etilenglicol. Absorcin soluciones acuosas RAPIDA Absorcin soluciones para deposito LENTA Proceso: En el lugar de la inyeccin, se precipita el frmaco cuando el vehculo abandona el sitio y pasa al musculo. El agente se disuelve lentamente.

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C) Subcutnea (SC)(hipodrmica): Requiere la absorcin del frmaco. Efecto logrado mas tardamente que la IV. Se minimizan los riesgos relacionados con la IV. En ocasiones, se combinan con una dosis mnima de adrenalina Efecto vasoconstrictor local.

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3) Otras Vas: Inhalacin Intraventricular Tpica Transdrmica

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Absorcin de frmacos: Transferencia de un frmaco desde el sitio en que se administra hasta el torrente sanguneo. Ritmo y eficacia del proceso, dependen de la va del suministro. Ej: Va IV absorcin total!!
Biodisponibilidad: Fraccin del frmaco que llega a la circulacin sistmica

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De acuerdo a sus propiedades, un frmaco utilizara por medio el transporte activo o pasivo. Difusin pasiva: Es efectuado por una gradiente de concentracin, siguiendo una cintica de primer orden La velocidad de transferencia es proporcional a la concentracin del frmaco (esto en el lugar de la absorcin). MECANISMO DE ABSORCION MAS UTILIZADO POR LOS FARMACOS. Transporte activo: Realizado con gasto de energa, contra gradiente de concentracin, no necesita transportadores pudiendo sufrir saturacin.

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Efecto del pH sobre la absorcin del frmaco: Las concentraciones relativas de formas cargadas y no cargadas de cada sustancia determinan la concentracin efectiva de la forma permeable en su sitio de absorcin la mayora de los frmacos son cidos o bases dbiles.

Las sustancias no polares ( sin carga) penetran fcilmente las membranas celulares

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Ecuacin Henderson-Hasselbach.

pH = pka + log Frmaco ionizado ACIDOS Frmaco No ionizado

pKa = pH + log Frmaco ionizado Frmaco No ionizado

BASES

Utilizada para determinar la cantidad del agente que se puede encontrar en cualquiera de los lados de una membrana, la cual separa compartimentos con ph distinto. Ej: Estomago y plasma sanguineo

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Velocidad de absorcin: Modificada por diversos factores.
Propios del frmaco:

Concentracin (dosis) abarcando tamao molecular Liposolubilidad Presencia o ausencia de transportadores activos Va de administracin Propios del sitio de absorcin: Superficie de absorcin Irrigacin del tejido PH sitio de absorcin

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Biodisponibilidad: Fraccin del frmaco que se administra, que llega a la circulacin sistmica. Ejemplo: Si son administrados 100mg de un frmaco X, por va oral (VO)se absorben sin cambios 70 mg Biodisponibilidad = 70%.

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Factores que modifican la biodisponibilidad: 1) Metabolismo heptico de primer paso: cuando se absorbe un frmaco en el tubo digestivo, pasa a la circulacin portal antes de llegar a la circulacin sistmica.

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Factores que modifican la biodisponibilidad:
2) Solubilidad del frmaco: Un frmaco para que sea absorbido mas fcilmente, ha de ser (relativamente) hidrofobico. Conservando, eso si, un grado de solubilidad en soluciones acuosas. 3)Inestabilidad Qumica: propiedad fisicoqumica de un frmaco. Ej: Insulina no resiste el actuar de enzimas del tubo digestivo ni su ambiente.

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Biodisponibilidad
Bioequivalencia: Se consideran a dos frmacos como bioequivalentes si su biodisponibilidad y su tiempo para alcanzar concentracin mxima en la sangre, son similares.

Equivalencia teraputica: Eficacia y seguridad de dos frmacos son semejantes.

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Distribucin de un frmaco: Proceso por el cual un compuesto deja de forma reversible el torrente sanguneo y entra al tejido intersticial (LEC) o las clulas de los tejidos. De que depende? 1) Flujo sanguneo 2) Permeabilidad capilar Estructura capilar Se refiere a la porcin de mb basal que dejan expuestas las uniones oclusivas entre las clulas endoteliales. Naturaleza qumica del frmaco Relacin con la capacidad para cruzar las membranas celulares.
Factor mas importante farmacos hidrofobicos Flujo sanguineo Farmacos hidrofilicos no penetran con facilidad la membrana celular Pasar por uniones estrechas

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Compartimentos farmacolgicos tejidos, sustancias, del organismo donde puede ocurrir distribucin de un frmaco.
Central: incluye el agua plasmtica, intersticial e intracelular fcilmente accesible (es decir de los tejidos bien irrigados).

Perifrico superficial: formado por el agua intracelular poco accesible (es decir tejidos menos irrigados) as como los depsitos celulares que se unen laxamente.

Perifrico profundo: incluye los depsitos tisulares a los que el frmaco se une ms fuertemente y de los que, por lo tanto, se libera con mayor lentitud

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Distribucin de un frmaco:
Volumen aparente de distribucin (Vd): Relaciona la cantidad total del frmaco que hay en el organismo en un determinado momento, con la concentracin plasmtica. Vd = cantidad de frmaco concentracin plasmtica
Este depende del volumen real, de su unin a protenas y de la fijacin a tejidos.

Modelo mono compartimental

Modelo bicompartimental

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Distribucin de un frmaco: Unin de los frmacos a protenas: Se presenta una unin reversible de los frmacos a las protenas plasmticas.
Captura No se puede difundir + enlentecimiento del la salida del compartimento vascular

Unin Relativamente selectiva Ocurre en sitios de la protena donde hay habitualmente, unin de compuestos endgenos. Albumina plasmtica Protena con mayor capacidad de unin a frmacos Puede constituir un reservorio

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Competencia entre frmacos por sitios de unin: Competencia por sitios de unin disponibles.

Farmacos Clase I: Dosis de un farmaco es menor que la capacidad de union a la albumina proporcion dosis/capacidad es baja Sitios de union son mas abundantes que el farmaco disponible fraccion del agente unido = alta.
Farmacos Clase II: Dosis que exceden el numero de sitios disponibles para union Proporcion dosis/capacidad es bajaCantidad de farmaco libre= relativamente alta.

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Metabolismo o biotransformacin:
La situacin mas comn, es que ocurra eliminacin por biotransformacin o excrecin de orina o bilis (o incluso, ambos). El hgado es donde ocurre principalmente el metabolismo farmacolgico. Los metabolitos obtenidos del frmaco pueden ser activos, inactivos o txicos.

Profrmacos: Agentes que se administran como compuestos inactivos y alcanzan sus formas activas post-metabolizacin

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Cintica de absorcin:
Cintica de primer orden: Las enzimas catalizan la transformacin metablica de los frmacos. La mayora de las reacciones se adecua a la cinetica de MichaelisMenten: Velocidad con que un frmaco se metaboliza= Vmax [C] Km + [C] En la mayor parte de las situaciones clnicas, la concentracin de un frmaco [C] es menor a la Km= Velocidad con que un frmaco se metaboliza= Vmax [C] Km
La velocidad de metabolismo de un frmaco es directamente proporcional a la concentracin del agente libre. La velocidad de absorcin disminuye con la cantidad de frmaco que queda por absorberse

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Cintica de absorcin:
Cintica de orden 0: En algunos compuestos como el acido acetilsaliclico, el etanol y la fenitoina, las dosis suministradas son altas [C] > Km Velocidad con que un frmaco se metaboliza= Vmax [C] [C]

La enzima se satura por una concentracin elevada de frmaco libre y la velocidad del metabolismo se mantiene constante Se metaboliza una cantidad constante del agente.

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Eliminacin de frmacos: Rin Depuracin renal. 1) Filtrado glomerular Frmaco libre fluye al espacio de Bowman y forma parte del filtrado glomerular. 2) Secrecin en el tbulo Proximal El agente que no pasa al filtrado glomerular, deja el glomrulo y en los tbulos proximales la secrecin se lleva a cabo por transporte activo. 3) Reabsorcin tubular distal Si el agente no esta cargado puede difundirse fuera de la luz tubular y regresar a la circulacin sistmica.

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Eliminacin de frmacos: Rin No puede eliminar eficientemente las sustancias lipoflicas Atraviesan con facilidad mb celulares y son reabsorbidas a nivel de tbulos distales. Por ende, ha de ocurrir una metabolizacin heptica por medio de dos tipos generales de reacciones: Fase I Fase II

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Eliminacin de frmacos: Fase I:
El fin es convertir molculas lipoflicas en molculas mas polares. Por lo cual se introduce o expone un grupo funcional polar -OH o NH2. El metabolito de fase I puede incrementar, disminuir o no alterar la actividad farmacolgica de una sustancia. Se busca crear un lugar adecuado para el metabolismo de fase II Se presentan reaccin de oxidacin, hidrolisis o reduccin.
Fase I Fase II

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Eliminacin de frmacos: Fase I:
Citocromo p450: Sistema de importancia en el metabolismo de muchos compuestos endgenos y decodificacin de sustancias exgenas. Se compone de familias de isoenzimas que contienen el grupo hem. Cada una de las isoenzimas tiene una especificidad determinada.
Fase I c/ p450: Las referidas con mas frecuencia, son catalizadas por el p450. Oxidacin Frmaco + forma oxidada del P450

Fase I S/p450: Oxidacin de aminas Deshidrogenacin de alcoholes Hidrolisis

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Eliminacin de frmacos: Fase II:
Reacciones de conjugacin. Si el metabolito resultante de la fase I tiene polaridad suficiente, pueden excretarlo los riones. Si son demasiado lipoflicos una reaccin de conjugacin con un sustrato endgeno produce compuestos polares. Glucoronidacin es la reaccin mas comn e importante. Sustratos endgenos: ac. Glucuronico, acido sulfrico, acido actico.
Fase I Fase II

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Metabolismo o biotransformacin, es el proceso farmacocintico mas afectado por factores varios

Temporales EDAD!!!! Genticos Sexo. Control gentico de la cantidad de enzimas metabolizadoras. Fisiolgicos Embarazo Ambientales Contaminacin

Farmacodinamia

Se refiere al estudio del actuar de los frmacos y sus efectos a nivel orgnico. Estudia como los frmacos ingresan al organismo, interaccionan con sus respectivas dianas y los efectos que consiguen.

Unin frmaco + diana

Modificaciones en la clula

Aumento de funcin Disminucin de funcin Inhibicin de funcin

Dianas Lugar de accin de frmacos


Molculas transportador as

Enzimas

Receptores

Canales inicos

Dianas Lugar de accin de frmacos


Enzimas:
Alteracin funcin enzimtica Unin frmaco + Enzima Inhibicin enzimtica Alopurinol

Hiperuricemia

Inhibe accin enzimtica de la xantina oxidasa

Dianas Lugar de accin de frmacos


Enzimas:
Alteracin funcin enzimtica Unin frmaco + Enzima Activacin enzimtica Heparina

Anticoagulante

Antitrombina III

Dianas Lugar de accin de frmacos


Molculas transportadoras:
Se ataca el transporte activo a travs de membranas

Cocana

Inhibe receptacin de NA

Inhibidores de re captacin de neurotransmisores

Inhibidores de re captacin de serotonina

Trazadona

Dianas Lugar de accin de frmacos


Canal Inico:

Benzodiacepina

Dianas Lugar de accin de frmacos


Receptor:
Un receptor farmacolgico es una macromolcula blanco especializada Se une a un agente y media sus acciones farmacolgicas Se forma un complejo Frmaco-Receptor con una consecuente respuesta biolgica, siendo proporcional a al numero de complejos formados.

Frmaco + Receptor

Complejo FrmacoReceptor

Efecto

Existe especificidad y afinidad en la formacin del complejo Pero, el receptor no solo puede reconocer y unirse a su ligando (frmaco) Tambin puede acoplar esta unin en una reaccin por medio de un cambio conformacional.

Curva graduada dosis-respuesta


Un agonista es un agente que se puede unir a un receptor y generar una respuesta efecto smil al transmisor fisiolgico. Un antagonista es aquel agente que se opone, bloquea los receptores. Agonistas parciales Pueden ser antagonistas o agonistas.
Magnitud del efecto
Depende de la concentracin en el sitio del receptor Determinado a su vez por sus caract. Y la dosis suministrada

Numero de complejos

Curva graduada dosis-respuesta


Medicin del efecto de un frmaco grafica la relacin entre magnitud y dosis-respuesta. Generalmente, se establece una relacin gradual.

Curva graduada dosis-respuesta


Eficacia(Demax): Es la reaccin mxima que produce un agente. Esta determinada por: Numero de complejos Frmaco-Receptor Eficiencia del receptor

Curva graduada dosis-respuesta


Potencia (concentracin de dosis efectiva)(DE50): Medida de la cantidad de frmaco que se requiere para inducir una reaccin determinada. A menor DE50 mas POTENTE es el frmaco

Curva graduada dosis-respuesta


Pendiente de la curva: la inclinacin de la zona media varia acorde a cada frmaco. A mayor inclinacin, indica que un pequeo incremento de la dosis GRAN cambio en la reaccin.

Antagonismo de frmacos
Reaccin que se establece entre un agonista y antagonista para con un receptor.

Afinidad

Afinidad y Eficacia Desplazan curva a la derecha manifestacin menos potente


Disminuye pendiente de la curva menor efecto maximo.

Antagonismo competitivo

Actan en el mismo lugar

Antagonismo nocompetitivo

Actan en distinto lugar

RAM
La OMS define como RAM a cualquier efecto perjudicial y no deseado, tras la administracin de un frmaco. Cualquier efecto no teraputico 2 Grupos: Esperadas o Tipo A (Augmented) Inesperadas o Tipo B (Bizarre)

Esperadas o Tipo A (Augmented)


Las mas frecuentes. Relacin con el frmaco y sus caract. Relacin con la dosis. Se suelen conocer con anterioridad. En ocasiones se denominan efectos colaterales

Inesperadas o Tipo B (Bizarre)


No se pueden preveer. No estn relacionadas con la farmacologa conocida del frmaco. No relacin con la dosis No reproducibles en experimentos Reacciones idiosincrsicas Intolerancia Incremento del efecto, pero a pequeas dosis que habitualmente no producen ese efecto. Reacciones pseudoalergicas Reacciones alrgicas/hipersensibilidad

Por su atencin, muchas gracias!

Fin