HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGNITA

Dras Ana Varaldi, Daiana Arrestia 9-5-2012

 Grupo de enfermedades hereditarias autosmicas

recesivas.

Defecto localizado en la esteroidognesis

suprarrenal debido a la deficiencia en alguna de las 5 enzimas involucradas en la biosntesis de cortisol a partir de colesterol.

Se afecta la sntesis de glucocorticoides,

mineralocorticoides y andrgenos.

SE CARACTERIZA POR:

Dficit de hormonas que requieren de la enzima para su sntesis. Aumento de los precursores por encima del bloqueo enzimtico y pasaje de los mismos hacia otras rutas metablicas no afectadas (andrgenos). Aumento compensador de la secrecin de ACTH debido al dficit de cortisol e hiperplasia de la corteza adrenal. Signos y sntomas dependen de estas alteraciones.

MINERALOCORTICOIDES Colesterol
20,22-Des

GLUCOCORTICOIDES

ANDRNGENOS

-5-pregnenolona
3 beta-HSD

17-OH

17- -hidroxipregnenolona

DHEA

Progesterona
21-OH

17-OH

17-- hidroxiprogesterona
21-OH

-4-androstendiona

DOC
11-OH

11-desoxicortisol
11-OH

Testosterona

Corticosterona
18-OH

Cortisol

DHT

18-OH-B
18-HSD

Aldosterona

Las enzimas afectadas pueden ser:

Dficit de 21-hidroxilasa 90 % Dficit de 11-hidroxilasa 5 % Dficit de 3-hidroxiesteroideshidrogenasa Dficit de 17-hidroxilasa Dficit de colesterol desmolasa(P450scc) Dficit de 17,20 liasa

5%

Forma ms frecuente (95%)

DFICIT 21-HIDROXILASA.

Enzima 21 hidroxilasa convierte PG a DOC y 17 OHP a 11 desoxicortisol en la capa glomerular y fascicular respectivamente. Gen que codifica dicha enzima (CYP21A2) se sita en el brazo corto del cromosoma 6 junto al seudogen (CYP21P). Se caracteriza por dficit de cortisol, con o sin dficit de aldosterona y exceso de andrgenos.

Colesterol
P 450 scc Pregnenolona 3 -HSD

DHEA-S Sulfatasa 17 Desmolasa 17 Hidroxi-pregnenolona 17 hidroxilasa 3 -HSD Androstenediona 17 hidroxilasa DHEA

Progesteron a

*21 hidroxilasa

17 Hidroxiprogesterona

*21 Hidroxilasa

TESTOSTERONA
FASCICULAR RETICULAR

5 reductasa Dehidrotestosterona

Aromatas a Estradiol

OVARIO TEJ PERIFERICO

GENTICA GENOTIPO:

Gen que codifica para enzima 21 OH (CYP21A2) se localiza en el HLA, en el brazo corto del cromosoma 6. Este gen se encuentra duplicado en tndem, siendo ste en humanos no funcional ( seudogenCYP21P). La duplicacin en tndem favorece la posibilidad de apareamientos asimtricos y la consiguiente generacin de mutaciones por deleccin y conversin gnica.

GENOTIPO:

El seudogn tiene una alta homologa con el gen funcional y contiene una serie de mutaciones puntuales. Estas mutaciones al ser transferidas al gen lo hacen no funcional.

FENOTIPO.

98% de casos el fenotipo se correlaciona con el genotipo. En heterocigotos compuestos para 2 mutaciones diferentes, el fenotipo se relaciona con el alelo menos mutado y en consecuencia con la actividad residual de la 21 hidroxilasa.

genotipo

fenotipo

Mutacin severa/severa = HSC clsica Mutacin leve / severa = HSC NO CLSICA leve / leve = HSC Mutacin severa / no mutado Mutacin leve /no mutado HETEROCIGOTOS

FENOTIPO.
Pedigrees de parejas que tendrn descendencia afectada de HSC clsica.

Forma clsica

Forma clsica Mutacin severa Mutacin Leve Forma No clsica

Fig 4 .Human Reproduction Update ,VOL 10,N6

FENOTIPO.
Pedigrees de parejas que no tendrn descendencia afectada de HSC clsica.
Forma Clsica.

Mutacin Severa

Mutacin Leve. Forma No Clsica.

Dficit de 21-hidroxilasa:

Heterogeneidad clnica relacionada directamente con el grado de afectacin de los alelos del gen P450 C21.

PRESENTACIN CLNICA.
FORMA CLSICA: Perdedora de sal (75%)
1/10000-15000 Completa inactivacin.

nacidos vivos.

Virilizante simple (25%)

Actividad residual del 2%.

FORMA NO CLSICA:
normal.

Actividad del 10 a 75% de lo

Incidencia 1/1000 de la poblacin general.

CRPTICA: NO presenta sntomas, se diagnostica al estudiar a un familiar

FORMA CLSICA
Forma grave de la enfermedad. Manifestaciones clnicas presentes desde el nacimiento

Inicio intra-tero. 2 variantes:

Perdedora de sal (75%) Virilizante simple (25%)

PERDEDORA DE SAL

Signos virilizantes: Grado de virilizacin no guarda

relacin con grado de severidad de la perdida salina.

Insuficiencia SR aguda por dficit de Cortisol y Aldosterona que aparece en la segunda semana de vida deshidratacin hiponatrmica shock hipovolmico acidosis metablica hiperpotasemia hipoglucemia en el 10% de los casos perdida salina puede comenzar de forma sbita o insidiosa.

PERDEDORA DE SAL

Afecta capa glomerular ( disminuye aldosterona) y capa fascicular ( disminuye cortisol) Varones: presentacin entre 7-14 das de vida Mujeres: diagnstico ms temprano dado por genitales ambiguos

VIRILIZANTE SIMPLE

Virilizacin prenatal con alteraciones de la diferenciacin sexual y genitales ambiguos en la mujer

Clasificacin segn Estadios de Prader.

Causa ms frecuente de genitales ambiguos en nias.

ESTADIOS DE PRADER.

ESTADIOS DE PRADER.

E1: Clitoromegalia. E2: Clitoromegalia y fusin labial posterior. E3: Mayor grado de clitoromegalia c/fusin labial casi completa y presencia de un seno urogenital. E4: Cltoris con apariencia flica, orificio uretral ubicado en la base del mismo y fusin labial completa. E5: Fenotipo masculino sin gnadas en bolsa.

HSC CLSICA NIA CON GENITALES AMBIGUOS. ESTADIO 3 DE PRADER.

Pero Genitales Internos: Utero Trompas de Falopio Ovarios

NORMALES.

VIRILIZANTE SIMPLE

En la mujer:

Distintos grados de virilizacin Amenorrea primaria Ausencia de caracteres sexuales secundarios femeninos. Genitales internos normales

En el varn:

Macrogenitosomia Puede verse pigmentacin escrotal y cutnea. Testes normales para la edad

Ambos sexos:

Aumento de veloc. de crecimiento con fusin epifisaria precz. Pseudopubertad precz: isosexual en varones y heterosexual

en mujeres Hirsutismo Acn Edad sea adelantada Talla baja final

FORMA NO CLSICA

Forma ms frecuente Comienzo tardo, durante la pubertad. Nunca cursa con ambigedad sexual ni perdida de sal. Se expresan con Hirsutismo ( 60%) Oligomenorrea ( 56%) Acn (33%) Infertilidad (13%) Pubertad precz (5-10%) Indistinguible clnicamente del SOP Hombres asintomticos o pubertad precoz perifrica. Mayor incidencia de tumores suprarrenales benignos Mayor incidencia de tumores testiculares de estirpe adrenal.

FLORIPA 2012

SCREENING NEONATAL

Diseado para detectar HSC por dficit de 21 hidroxilasa.

Mediante dosificacin de 17 OH-PG taln a las 40 horas de nacido 17 OH Pg > 12 ng/ml en sangre de taln

Valores de corte de 17OHP taln *

Moderadamente elevada:
40 ng/dl nios de trmino. 65 ng/dl nios de pre trmino.

Extremadamente elevada:
100 ng/dl nios de trmino. 200 ng/dl nios de pre trmino
* US Newborn Screening System Guidlines II: Follow-up of children, diagnosis,management,and * statment of the Council of Regional Networks for Genetic Service (CORN)-Journal of evaluation Pediatrics Vol 137, Issue 4 (october 2000)

Tener en cuenta:

Falsos positivos: Deshidratacin (hemoconcentracin) Enfermedad grave Hiperbilirrubinemia (interferencias en la tcnica) Pretrmino Bajo peso al nacer Falsos negativos: Tratamiento con corticoesteroides materno o neonatal.

Frente a 1 valor anormal en screening

Considerar el riesgo de HSC en base a :

Valor de 17OHP en sangre de taln. Condicin clnica del nio: Conciencia, deshidratacin,

ambigedad genital.

Riesgo
Bajo
Repetir muestra taln

Alto
Derivar a Endocrinlogo 17 OHP Srica Ionograma

Normal

Elevado

Nio sin HSC

Normal

Elevado Mtodos Confirmatorios, si es necesario

Hetty J Van der Kamp and Jan M. Wit - Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia - European Journal of Endocrinology (2004) 151- U71-U75

Iniciar tratamiento

DIAGNSTICO:
Se basa en la demostracin de valores elevados de los esteroides previos al bloqueo enzimtico. Dosificacin de 17-OH-progesterona basal en pl: 8 AM.

Generalmente diagnostica en las formas clsicas, dado los valores elevados. Tercer da de fase folicular cuando corresponda. Excluyendo el perodo neonatal, valores basales < 2 ng/ml son normales. Valores basales > 10 ng/ml son diagnsticos (30 nmol/L). Las cifras no distinguen las formas clnicas. En el perodo neonatal los valores son ms elevados.

PRUEBA DE ESTMULO CON ACTH

Gold standard para diagnstico Se pide cuando el valor de 17 OHP basal est entre 2 y 10 ng/ml.

0,25 mg de ACTH sinttica i/m o i/v (Synacthen),

se confirma diag. al obtener dosificaciones de 17OH-P a los 60

minutos superiores a 2 DE de la poblacin normal 10 ng/ml

En la HSC no clsica el diagnstico se confirma generalmente tras prueba de estimulacin dado que el bloqueo es menos grave, con valores basales levemente elevados.

HSC PERDEDORA DE SAL

Aldosterona baja ARP elevada Ionograma: hiponatremia hiperpotasemia Gasometra arterial: acidosis metablica Glicemia hipoglicemia

OTROS ESTUDIOS

Los dems esteroides suprarrenales NO ayudan al diagnstico Testosterona y Androstenediona pueden estar aumentadas o normales tiles para monitorizar el tratamiento escaso valor en el neonato. DHEA-S puede estar muy aumentada. ACTH muy elevada en formas clsicas, algo elevada normal en las NC

ARP muy alta en formas clsicas, normal en NC Ecografa Abdominal para ver genitales internos en las nias. se puede ver la hiperplasia de las SSRR.

Cariotipo: en nias con genitales ambiguos ( 46

XX)

Interpretacin de los resultados del screening inicial de 17- OHP en el RN

Resultado del screening 17-OHP extremadamente (vara con la EG y programa) Causa probable HSC clsica - Perdedora de sal HSC clsica - Virilizante simple 17-OHP moderadamente (vara con la EG y programa) HSC clsica - Perdedora de sal HSC clsica - Virilizante simple HSC no clsica Prematuridad Manifestaciones clnicas Evaluacin especial/ cuidados requeridos Evaluacin diagnstica urgente

Severa

Severa Observacin y rescreening; 2 screens anormales, realizar evaluacin diagnstica

Severa

Severa Variable Ninguna

US Newborn Screening System Guidlines II: Follow-up of children, diagnosis,management,and evaluation statment of the Council of Regional Networks for Genetic Service (CORN)-Journal of Pediatrics Vol 137, Issue 4 (october 2000)

Test diagnstico para la HSC Clsica por deficiencia de 21-OH

Deficiencia de 21- HO clsica Test diagnstico Ionograma (hipoNa,hiperK) Gasometra(Ac.met) y Glucemia (hipoG) Dosificar:17-OHP en suero

Principales test y procedimientos

Examen fsico: deshidratacin, shock, letargia, irritabilidad. Examen genital: Visaulizar vagina, introito, palpar escroto, testculos.

Deficiencia de 21- HO clsica

Test diagnstico
Dosificar:Cortisol, 11-deoxicortisol, testosterona y androstenediona renina, aldosterona, sodio y potasio Ecografa plvica y/o genitograma

Test y procedimientos suplementarios

Cariotipo, test del DNA del cromosoma Y Caracterizacin gentica del defecto de CYP 21 (no para Dg.,til para consejo gentico) Test de estmulo de ACTH si la 17-OHP est moderadamente elevada y no presenta elementos de HSC perdedora de sal o viilizante simple

TRATAMIENTO
Objetivos:

Frenar el hiperandrogenismo. Corregir el dficit de MC y evitar una depleccin sdica Asegurar crecimiento normal Permitir que la pubertad, el desarrollo de la funcin gonadal y posteriormente la funcin reproductora se realicen normalmente. Corregir quirrgicamente las malformaciones de genitales externos a 2-6 meses edad ( reduccin cltoris; vaginoplastia) Soporte psicolgico y orientacin sexual

Formas clsicas

Todos los nios afectados por una forma clsica con o sin prdida salina, deben recibir tratamiento mixto con GC y MC Tratamiento de por vida!!!! GLUCOCORTICOIDES Suficientes para normalizar secrecin de andrgenos pero sin provocar Sd. Cushing Riesgo: sobredosificacin / infradosificacin En la infancia el GC de eleccin es la Hidrocortisona. MINERALOCORTICOIDES: siempre en forma perdedora de sal En HSC virilizante para disminuir dosis de GC ( aldosterona normal) HSC no clsica no necesita GC Suficientes para mantener niveles de electrolitos y balance hdrico, pero sin excesiva retencin de sal e hipertensin. La necesidad de continuar con los MC se valorar en evolucin

Neonatos:

Hidrocortisona :20-25 mg/m2/da

Infancia:
La corta vida media de la Hidrocortisona minimiza la alteracin en el crecimiento y otros ef adversos de GC ms potentes ( Prednisona, Dexametasona ).

Hidrocortisona: 10-15 mg/m2/da (en 2-3 dosis).

Fluorhidrocortisona: 0.05-0,2 mg/da

el RN presenta insensibilidad renal a los MC, en ellos las dosis suelen ser

mayores

Durante lactancia exclusiva se agrega NaCl de 4 a 8 mEq/kg/da (1-3g/da)

luego solamente se sala las comidas.

Adolescentes y adultos:

Fluorhidrocortisona 0,05 - 0,1 mg/da (si requiere) Hidrocortisona 10 mg/m2/da hasta completar crecimiento. Luego: Prednisona 5 - 7,5 mg/da en dos dosis o Dexametasona 0,25 - 0,5 mg por la noche

Insuficiencia suprarrenal aguda en el nio

Cuadro grave con compromiso vital Internacin en CTI. Corticoides i/v

Corregir:

Deshidratacin Hipotensin Hiponatremia, Hiperpotasemia Acidosis metablica Hipoglicemia

Educacin al paciente y familia

Placa de identificacin portador de Insuficiencia Suprarrenal en caso de accidente debe recibir Hidrocortisona i/V 50mg en los nios pequeos y 100mg en los mayores. Instruir acerca del aumento de la dosis frente a: situaciones de estrs Infecciones con fiebre doblar o triplicar dosis GC 24 Vmitos 48 hs si no tolera V/O hidrocortisona Accidente parenteral Previo a ciruga No es necesario aumentar dosis en infecciones

Formas no clsicas
Tratamiento sintomtico Tratamiento depende de la edad y clnica del paciente. No requieren MC No tratar sistemticamente con GC

Se tratan: Hiperandrogenismo importante Infancia: posibles complicaciones sobre crecimiento y maduracin sea Adolescencia y edad adulta: Funcin gonadal. El hirsutismo responde mal a los corticoides, requiriendo antiandrgenos ( ciproterona; espironolactona) asociados o no a estrgenos.

SEGUIMIENTO
o o

Perioricidad de controles: Cada 3 meses en los nios pequeos y bianual despus de los 3-4 aos 2 semanas despus de modificaciones terapeticas. Objetivos: Evitar el sobretratamiento ( S de Cushing Iatrognico) Evitar el infratratamiento: sin supresin andrognica suprarrenal. Parmetros clnicos: Peso, talla, velocidad de crecimiento, edad sea ( anual). PA. Parmetros bioqumicos: 17 - OHP: en lmites aceptables, no normales porque implica sobre.tto Ionograma Testosterona T y L normales para la edad Androstenediona ARP si recibe HC

Tto Mineralocorticoideo hipotensin ortosttica infradosificacin hiperpotasemia HTA edema sobredosificacin Taquicardia PC: dosificacin ARP, aldosterona, potasio

DIAGNOSTICO PRENATAL

Objetivo: evitar la virilizacin de los fetos femeninos afectados Indicado solo para parejas con riesgo de tener un hijo con la forma clsica.
( en toda familia con padres o algn hijo afecto. )

Si tienen un hijo con HSC se buscan mutaciones CYP21B en ambos progenitores, y despus diagnstico prenatal. Si un padre tiene una forma clsica o tiene una mutacin grave de una forma no clsica, se estudia al otro progenitor.

TRATAMIENTO PRENATAL

Dexametasona 20 g/kg/da (cruza la placenta) antes de la 6 semana de embarazo dividido en 2-3 dosis. Biopsia de vellosidades coriales a la 10 semana: Cariotipo y gentico ( amplificacin gen CYP21 por PCR) O amniocentesis entre 15-18 semanas Si el feto es masculino se suspende el tratamiento. Si es femenino se continuar slo si est afectada. No est indicado el tratamiento en las formas no clsicas.

Tratamiento prenatal es controvertido: riesgo de tener feto femenino afectado es 1/8 cuando ambos padres son portadores conocidos de mutacin severa.

Por tanto 7 de c/8 fetos recibiran dexametasona innecesariamente.

FERTILIDAD.

Se ha reportado en ptes con forma clsica/no clsica de HSC disminucin en tasas de fertilidad principalmente en mujeres. Causas: sobreproduccin adrenal de andrgenos y progestgenos (17 OHP, PG), PCOS, factores neuroendcrinos, ciruga genital y factores psicolgicos. Tasas de embarazo del 50% se han reportado en ptes con HSC no clsica no tratadas comparadas con 93-100% luego del tto. Embarazo exitoso es posible en ptes con HSC clsica. Hombres con forma clsica/no clsica con tejido ectpico adrenal localizado en testculos pueden ser causa de oligoazoospermia y falla de la clula de Leydig. Puede revertirse con altas dosis de GC.

FLORIPA 2012

FORMAS MENOS FRECUENTES DE HSC

DFICIT 11 B HIDROXILASA:P450 c11 2da forma ms frecuente ( 3-5 % )

Deficiente conversin de 11 desoxicortisol en cortisol y 11 desoxicorticosterona en corticosterona Existe dficit de cortisol Forma clsica: virilizacin genitales externos no perdida salina si HTA ( 11 desoxicorticosterona y metabolitos con actividad MC) Forma no clsica : rara. igual sintomatologa a deficit 21 OH Diagnstico hormonal: 11 desoxicortisol y 11 desoxicorticosterona] elevadas 17 OH-P algo elevada

MINERALOCORTICOIDES Colesterol
20,22-Des

GLUCOCORTICOIDES

ANDRNGENOS

-5-pregnenolona
3 beta-HSD

17-OH

17- -hidroxipregnenolona

DHEA

Progesterona
21-OH

17-OH

17-- hidroxiprogesterona
21-OH

-4-androstendiona

DOC
11-BOH

11-desoxicortisol
11-BOH

Testosterona

Corticosterona
18-OH

Cortisol

DHT

18-OH-B
18-HSD

Aldosterona

DFICIT 3B HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA Poco frecuente

Afecta sntesis de corticoides, MC y andrgenos a nivel SR y gonadal Forma clsica: muy severa: ISR y prdida salina Nios: micropene hipospadias ( insuficiente sntesis de testosterona en testculo fetal) Mujeres: moderada virilizacin intratero ( acmulo DHEA) Variabilidad clnica: desde ambiguedad sexual a prdida salina Diagnstico hormonal: 17 OH pregnenolona y DHEA elevados

MINERALOCORTICOIDES Colesterol
20,22-Des

GLUCOCORTICOIDES

ANDRNGENOS

-5-pregnenolona
3 beta-HSD

17-OH

17- -hidroxipregnenolona
3bHSD 3bHSD

DHEA

Progesterona
21-OH

17-OH

17-- hidroxiprogesterona
21-OH

-4-androstendiona

DOC
11-BOH

11-desoxicortisol
11-BOH

Testosterona

Corticosterona
18-OH

Cortisol

DHT

18-OH-B
18-HSD

Aldosterona

DFICIT 17 ALFA HIDROXILASA: P 450 c17

Muy poco frecuente Causa de HTA ( acumulacin de 11 corticosterona) XY: desde ambiguedad genital en grados variables a ausencia de virilizacin con fenotipo femenino XX: HTA ausencia de pubertad Diagnstico hormonal: aumento de pregnenolona, progesterona, 11 desoxicorticosterona y corticosterona niveles descendidos de cortisol y testosterona

MINERALOCORTICOIDES Colesterol
20,22-Des

GLUCOCORTICOIDES

ANDRNGENOS

-5-pregnenolona
3 beta-HSD

17-OH

17- -hidroxipregnenolona
3bHSD

17-OH

DHEA
3bHSD

Progesterona
21-OH

17-OH

17-- hidroxiprogesterona
21-OH

17 OH

-4-androstendiona

DOC
11-BOH

11-desoxicortisol
11-BOH

Testosterona

Corticosterona
18-OH

Cortisol

DHT

18-OH-B
18-HSD

Aldosterona

HSC LIPOIDEA:DFICIT PROTENA STAR

Forma ms rara y severa de HSC Defecto en protena STAR ( transporte de colesterol al interior de mitocondria) Dficit severo de todos los esteroides SR y gonadales Todos los RN afectos presentan genitales externos femeninos independientemente del cariotipo Perodo neonatal inmediato cuadro grave de prdida salina e ISR de evolucin fatal ACTH y ARP muy elevados y resto de esteroides SR disminudos

MINERALOCORTICOIDES Colesterol
STAR

GLUCOCORTICOIDES

ANDRNGENOS

-5-pregnenolona
3 beta-HSD

17-OH

17- -hidroxipregnenolona
3bHSD 3bHSD 17 OH

DHEA

Progesterona
21-OH

17-OH

17-- hidroxiprogesterona
21-OH

-4-androstendiona

DOC
11-BOH

11-desoxicortisol
11-BOH

Testosterona

Corticosterona
18-OH

Cortisol

DHT

18-OH-B
18-HSD

Aldosterona

Gracias!!!!!!!