Avant l'instauration du traitement Imurel (Azathioprine) Le patient doit recevoir les examens suivants :

Tests de laboratoire :
Numration Formule Sanguine (NFS) complte : Avec numration globulaire complte, y compris la numration des plaquettes, qui devront tre contrles chaque semaine pendant le premier mois, puis deux fois par mois durant les trois premiers mois de traitement, puis tous les mois ou plus frquemment si les modifications de posologie ou autres modifications de traitement sont ncessaires. ! Gnotypage TMTP : La dtermination du gnotypage et/ou de lactivit TPMT, avant institution dun traitement par AZA (imurel), dtermine si le patient est susceptible de faire un accident hmatologique sous AZA (homozygotes dficitaires, activit TPMT faible) ou au contraire dtre rpondeur faible (activit TPMT leve). Intrt du gnotypage de la TPMT : Les patients porteurs dune mutation homozygote au niveau du gne de la TPMT prsentent un risque majeur et prcoce de myelotoxicit . Si lAZA nest pas contre-indique formellement, la dose utiliser ne doit pas dpasser 0,2 0,3 mg/kg/j sous surveillance du taux de 6-TGN et de lhmogramme. 27% des patients qui ont prsent un accident hmatologique sous AZA sont dficitaires en TPMT. Il en rsulte une augmentation des concentrations de 6-TGNs qui a t associe a une toxicit mdullaire, avec un risque accru de mylosuppression svre chez ces patients. Ces complications svres peuvent tre vites par la mesure de lactivit de la TPMT dans les rythrocytes avant l'instauration du traitement. Les accidents hmatologiques surviennent dans le premier mois suivant lintroduction de lAZA, voire mme dans les 2 premires semaines. La dtermination du gnotypage et/ou de lactivit TPMT avant introduction de lAZA et la surveillance des 6-TGN devrait permettre 1) de raccourcir le dlai daction de lAZA, 2) doptimiser le pourcentage de rmission clinique tout en diminuant la toxicit (notamment hmatologique), 3) de proposer aux patients rsistants (activit TPMT leve) une autre voie thrapeutique comme, par exemple, la 6-thioguanine (6-TG) qui est essentiellement mtabolise par lHGPRT, court- circuitant ainsi les tapes enzymatiques limitantes, et qui dbouche directement sur les 6- TGN, ou lassociation ventuelle avec des inhibiteurs de la TPMT (drivs 5 -aminosalycils ou inhibiteurs slectifs).Le test TMTP ne peut pas se substituer la numration formule sanguine complte !

Tests hpatiques transaminases, gamma-GT : Une toxicit pour le foie est possible et ne donne le plus souvent aucun symptme, l'AZA peut entraner une hpatite (gonflement du foie ou dtrioration) Il sera effectu un dosage des enzymes hpatiques (transaminases, gamma-GT) avant le traitement puis tous les mois pendant les trois premiers mois puis tous les trois mois. Les atteintes svres du foie sont exceptionnelles mais doivent tre repres prcocement par la prise de sang. Ces anomalies sont habituellement rapidement rversibles aprs diminution ou arrt du mdicament. La toxicit hpatique de lazathioprine et de la 6-MP est rare et peut sexprimer sous forme dune hpatite aigu cytolytique, dune pliose ou une hyperplasie nodulaire rgnrative, ou dune cytolyse ou cholestase chronique. Lorsque les tests hpatiques sont peu perturbs, certains auteurs maintiennent le traitement, en diminuant la posologie, les anomalies pouvant alors rgresser. Cratinine (et calcul de la clairance) et Ure : Avant l'instauration du traitement, puis chaque semaine pendant 6 semaines, puis tous les 2-3 mois pendant 6 mois

Tests pancratiques amylase, lipase: L.'AZA peut entraner une pancratite (gonflement ou endommagement du pancras derrire l'estomac, causant des douleurs abdominales). Il faut s'assurer de l'tat du pancras avant l'instauration du traitement. Srologies HIV, HAV, HCV et HBV sont contrler avant l'instauration du traitement. La baisse modre de l'immunit provoque par ces mdicaments accrot lgrement le risque d'infection. Ces infections sont surtout dues des virus (infection cytomgalovirus, mononuclose infectieuse, zona...) ; elles se manifestent surtout plus intensment, certaines dentre elles seraient passes inaperues sans le traitement. Elles sont favorises par l'association d'autres traitements immunodpresseurs (corticodes, ciclosporine, Remicade) ou par une baisse des globules blancs qui na pas t diagnostique (surveillance insuffisante). Toute survenue de fivre doit tre immdiatement signale au mdecin.

Consentement clair du patient. Informations au malade

Du spcialiste en gastro-entrologie: Au moment de la mise en route du traitement, jinforme sur: Le caractre srieux du traitement ncessitant un respect strict de sa rgularit, de la posologie e t de la surveillance, y compris long terme. Le fait que ces mdicaments sont plus dangereux que ceux utiliss jusque l par le malade Le fait quils sont immunosuppresseurs et donc peuvent en cas de raction excessive entraner un risque dinfections ou de tumeurs (heureusement rare, de lordre de 1% et gurissant habituellement lors de larrt du mdicament mais bien sr potentiellement trs grave ce qui ncessite une surveillance mthodique). Lefficacit de lordre de 70% et le dlai pouvant aller jusqu' 9 mois pour pouvoir en juger. La dure prvisible (si le mdicament est efficace et la tolrance est bonne) dau moins 4 ans et de lexistence dune recherche active dans ce domaine. Les connaissances scientifiques disponibles sur les r isques en cas de procration et mon opinion.

Informations au malade: - Compte tenu de la svrit de certains des effets secondaires, mme s'ils sont trs rares, les indications du traitement doivent tre poses par un spcialiste averti. Le patient doit tre bien inform des risques du traitement et des contraintes qu'il impose ainsi que de la ncessit d'un suivi mthodique de la tolrance au traitement. Ce mdicament ne doit tre prescrit que si une surveillance adquate du patient peut tre assure en cours de traitement. - En raison du potentiel hmatotoxique de l'IMUREL (Azathioprine), une surveillance hebdomadaire de l'hmogramme s'impose au cours des premires semaines de traitement, notamment en cas de forte posologie et chez les patients insuffisants rnaux ou hpatiques. Cette surveillance devra tre maintenue au cours du traitement, intervalles rguliers. - Les patients traits par l'IMUREL doivent tre informs de la ncessit de contacter immdiatement le mdecin en cas d'infection, de contusion ou de saignement inexpliqu, ou de toutes autres manifestations de mylosuppression. - Une immunosuppression excessive augmente la sensibilit aux infections, notamment les infections opportunistes, les infections issue fatale et les infections gnralises svres. L'IMUREL peut tre associ la survenue d'infections opportunistes du fait de son caractre lymphopniant. -Le risque daugmenter la survenue de lymphomes (prolifrations tumorales partir de certaines cellules appartenant au tissu lymphode des ganglions, de la moelle et de certains organes, induites notamment par le virus d'Epstein-Barr) semble rel mais trs rare. La frquence rapporte dans plusieurs sries de patients ayant une maladie de Crohn ou une rectocolite hmorragique traite par Imurel ou Purinethol est en moyenne de 2 3 cas pour 1000 patients. Mme sil est difficile dtre certain que ces cas sont vraiment imputables au traitement, cette possibilit existe et doit tre prise en compte pour dcider du traitement. Le risque d'autres cancers ne semble pas augment. -Des ractions dhypersensibilit ont t dcrites et sont regroupes sous le nom de syndrome dhypersensibilit

lazathioprine, caractris par des symptmes varis qui peuvent se produire sparment o u de manire concomitante, comme de la fivre, une rigidit musculaire, des arthralgies, des myalgies, des ractions cutanes, une hypotension, une atteinte hpatique, une pancratite, une nphrite interstitielle ou une pneumonie. Des troubles gastro-intestinaux caractre de nauses, vomissements et diarrhes sont frquents. -Une perte inhabituelle des cheveux est parfois constate ; elle est le plus souvent due autre chose que le traitement et ne doit donc que trs rarement conduire son arrt. - Une sensibilit inhabituelle au soleil est possible et, si cest le cas, une protection est ncessaire. - LImurel et le Purinethol nont pas deffet connu sur la fertilit, chez lhomme et chez la femme. Ils ne modifient pas la qualit du sperme.

L'avis de spcialiste: Lazathioprine est un mdicament problmatique, souligne Marc Andr Bigard. Il est trs utile, certains patients atteints de maladie de Crohn ont une vie radicalement transforme avant et aprs Imurel, avec pousses successives avant et disparition des pousses aprs et ce pendant plusieurs annes. Mais les sries nous montrent que 20 25 % des malades ne tolrent pas ce traitement et il sagit dune proportion importante de patients. Lors dune primo-prescription dazathioprine, nous savons quun quart des malades linterrompent dans les deux mois pour des raions dintolrance. - Leffet secondaire le plus grave, cest bien sur la tolrance hmatologique. Une dficience en enzyme TPMT (thiopurine mthyltransferase), dont le phnotypage nest pas ralis systmatiquement en France avant traitement mais lest en cas daccident hmatologique, provoque, , une leucopnie profonde - jusqu quelques centaines de globules blancs - qui met le patient en danger. Ceci concerne 1 sujet sur 300. Cet effet prcoce, le premier mois, impose une surveillance hmatologique stricte avec contrle sanguin toutes les semaines. Ensuite on peut relcher la surveillance qui devient mensuelle. Un bilan hpatique est fait tous les 3 mois. - Le deuxime effet grave est la pancratite aigue, nettement plus frquente dans la maladie de Crohn, 3 4 % des patients, que dans les autres indications de lazathioprine. Rvle le plus souvent par une douleur aigue, ses manifestations peuvent tre plus anodines : dyspepsie, difficults pour salimenter. Le scanner na pas dintrt car le plus souvent, il nest pas modifi. Le diagnostic repose sur le dosage de la lipasmie. Si elle est leve, le traitement est arrt et surtout jamais repris. Cette interdiction dfinitive rend indispensable de documenter ces manifestations par la lipasmie, car on se prive dune arme importante, le patient naura plus dazathioprine de sa vie. - Il existe dautres signes dintolrance : asthnie, arthralgies, fivre, vomissements, ruptio ns, pouvant dans certains cas amener les patients arrter leur traitement. Lintrt, note le Pr Bigard, cest quon le sait rapidement et que lon peut dire au patient : Si vous supportez ce mdicament deux mois, vous le supporterez 20 ans . - Le traitement doit tre prescrit de nombreuses annes. Lefficacit est juge sur la clinique : lazathioprine est considre comme inefficace aprs un dlai variable mais de lordre de 6 mois.

Information complmentaire : Les produits laitiers interfrent avec le mtabolisme de la 6-MP et l'azathioprine (Imurel)