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EZETROLTM (ezetimiba)

Identificao do medicamento O que EZETROL?


Forma Farmacutica e Apresentaes: EZETROLTM apresentado em comprimidos de 10 mg em caixas com 10 comprimidos.

Uso Oral Uso Adulto Composio Ingrediente Ativo Cada comprimido de EZETROLTM para administrao oral contm 10 mg de ezetimiba. Ingredientes Inativos Cada comprimido de 10 mg contm croscarmelose sdica, lactose monoidratada, estearato de magnsio, celulose microcristalina, povidona e laurilsulfato de sdio.

Informaes ao Paciente
Como este medicamento funciona?
EZETROLTM age reduzindo a absoro do colesterol no intestino delgado. Outros medicamentos que diminuem o colesterol, conhecidos como as vastatinas e o fenofibrato diminuem o colesterol de maneira diferente: esses medicamentos agem no fgado. Portanto, EZETROLTM aumenta o efeito redutor de colesterol das vastatinas e do fenofibrato.

Por que este medicamento foi indicado?


Seu mdico prescreveu EZETROLTM para reduzir a quantidade de colesterol e de triglicrides no seu sangue. O colesterol uma das vrias substncias gordurosas encontradas na corrente sangnea. O colesterol total composto principalmente de LDL-colesterol e HDL-colesterol. O LDL-colesterol freqentemente chamado de mau colesterol porque pode se depositar nas paredes das artrias formando placas. Eventualmente, essas placas podem causar estreitamento das artrias, podendo reduzir ou bloquear o fluxo sangneo para rgos vitais, como o corao e o crebro. Este bloqueio ao fluxo sangneo pode causar ataque cardaco ou derrame. O HDL-colesterol, por sua vez, freqentemente chamado de bom colesterol porque ajuda a evitar o depsito de mau colesterol nas artrias e protege contra doenas do corao.

Os triglicrides so outra forma de gordura no sangue que podem aumentar o risco de doenas do corao. Se voc tem sitosterolemia, seu mdico prescreveu EZETROLTM para reduzir os nveis de esterides vegetais em seu sangue.

Como o colesterol pode ser tratado?


O colesterol alto pode ser tratado de duas formas principais: Alteraes do Estilo de Vida incluindo uma dieta redutora de colesterol, aumento da atividade fsica e controle do peso. Uso de Medicamentos medicamentos redutores do colesterol so usados em conjunto com as alteraes do estilo de vida para ajudar a diminuir o colesterol. Seu mdico prescreveu EZETROL para ajudar a reduzir o seu colesterol. A maioria das pessoas tero a reduo do colesterol dentro de duas semanas aps o incio da administrao de EZETROL. Entretanto, voc dever continuar tomando EZETROL pelo tempo que for indicado pelo seu mdico. Se voc interromper o uso de EZETROL, seu colesterol poder aumentar novamente. Mesmo tomando medicamentos para tratar o colesterol alto, importante que seu colesterol seja medido regularmente. Alm disso, importante voc conhecer seus nveis atuais de colesterol e os nveis que deve obter.

Quando no devo usar este medicamento?


Contra-indicaes Voc no deve tomar EZETROLTM se: apresentar hipersensibilidade (alergia) a EZETROL ou a qualquer um de seus componentes (veja O que EZETROL (ezetimiba)?). Advertncias Uso na gravidez e na amamentao Se estiver grvida ou planeja engravidar, EZETROLTM pode no ser o medicamento correto para voc. Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica ou do cirurgio-dentista. Se estiver amamentando, EZETROLTM pode passar do seu leite para o seu beb. Uso Peditrico EZETROLTM no recomendado para crianas com menos de 10 anos de idade. Uso em Idosos No h precaues especiais.
TM

O que devo dizer para o meu mdico antes de tomar EZETROL

Precaues Informe seu mdico sobre quaisquer doenas (incluindo doena heptica ou problemas hepticos [relativos ao fgado]) ou alergias atuais ou passadas.

Posso dirigir ou operar mquinas durante o tratamento com EZETROLTM? No se espera que EZETROLTM interfira na sua capacidade de dirigir ou operar mquinas (veja Quais efeitos adversos EZETROLTM pode causar?).

Posso tomar EZETROLTM com outros medicamentos?


Interaes medicamentosas Voc deve sempre informar seu mdico sobre todos os medicamentos que esteja tomando ou planeja tomar, incluindo os adquiridos sem receita mdica.

Informe ao mdico ou cirurgio-dentista o aparecimento de reaes indesejveis. Informe ao seu mdico ou cirurgio-dentista se voc est fazendo uso de algum outro medicamento. Este medicamento no recomendado na faixa etria de 0 a 10 anos de idade. No use medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade.

Como devo tomar este medicamento?


Aspecto fsico EZETROL um comprimido em forma de cpsula, de cor branca ou quase branca, com uma face lisa e a outra com a inscrio 414. Caractersticas organolpticas Veja Aspecto fsico. Dosagem Tome um comprimido de 10 mg por via oral uma vez ao dia . EZETROLTM deve ser tomado conforme seu mdico orientou. Continue a tomar outros medicamentos redutores de colesterol a menos que seu mdico mande voc parar. Como usar Pode ser ingerido com ou sem alimentos. Seu mdico pode ter receitado EZETROLTM e outros medicamentos, para ajud-lo a controlar melhor seu colesterol . Esses medicamentos podem ser uma vastatina, ou o fenofibrato; nesse caso, voc pode tomar EZETROLTM no mesmo horrio em que for tomar o outro medicamento. Se seu mdico prescreveu EZETROLTM com colestiramina (um seqestrante do cido biliar) ou com qualquer outro seqestrante do cido biliar, EZETROLTM deve ser tomado pelo menos duas horas antes ou quatro horas depois da ingesto do seqestrante do cido biliar.

O que fazer se eu esquecer de tomar uma dose?


Tente tomar EZETROLTM conforme prescrito. Entretanto, se esquecer de tomar uma dose, reinicie o esquema usual tomando um comprimido por dia. Siga as orientaes de seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico. No use o medicamento com prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Quais efeitos adversos EZETROLTM pode causar?


Reaes Nos estudos clnicos, EZETROLTM foi em geral bem tolerado. Os efeitos adversos geralmente foram leves e semelhantes em tipo e freqncia aos efeitos adversos observados em pacientes que receberam placebo (um comprimido que no contm medicamento). Em geral, os efeitos adversos no provocaram a interrupo do tratamento com EZETROLTM. Quando EZETROLTM foi usado isoladamente, foram relatados os seguintes efeitos adversos comuns: dor de cabea, dor abdominal e diarria. Quando tomado com uma vastatina, foram relatados os seguintes efeitos adversos comuns: dor de cabea, cansao, dor abdominal, priso de ventre, diarria, gases, nuseas, dores musculares e alteraes em alguns exames laboratoriais de sangue. Quando tomado com fenofibrato, foi relatado o seguinte efeito adverso comum: dor abdominal. Alm disso, foram relatados os seguintes efeitos adversos no uso geral: reaes alrgicas (que podem requerer tratamento imediato), incluindo inchao da face, lbios, lngua e/ou garganta que possa causar dificuldade para respirar ou engolir, erupes cutneas, e urticria; dores articulares; dores musculares; alteraes em alguns exames laboratoriais de sangue; problemas no fgado; inflamao no pncreas, nuseas; clculos na vescula biliar; e inflamao da vescula biliar. Procure seu mdico imediatamente se sentir dor muscular, dolorimento ou fraqueza musculares inexplicados enquanto estiver tomando EZETROLTM com uma vastatina. Esses problemas musculares podem ser graves em raras ocasies e podem levar a destruio de msculo e conseqente dano aos rins. Converse com seu mdico sempre que tiver um problema clnico que julgue estar relacionado a EZETROLTM. Se EZETROLTM foi prescrito para ser tomado com uma vastatina, seu mdico poder solicitar exames de sangue de rotina para verificar sua funo heptica antes e depois de iniciar o tratamento. "Ateno: este um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficcia e segurana aceitveis para comercializao, efeitos indesejveis e no conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu mdico".

O que devo fazer se algum tomar uma grande quantidade de EZETROLTM de uma s vez?
Tome EZETROLTM apenas conforme prescrito. Se tomar uma quantidade maior de EZETROLTM do que a que foi prescrita entre em contato com seu mdico.

Onde e como devo guardar este medicamento?


Mantenha o medicamento acondicionado na embalagem original e em temperatura abaixo de 30oC. Ao adquirir o medicamento, confira sempre o prazo de validade impresso na parte externa da embalagem. Nunca use medicamento com prazo de validade vencido; alm de no obter o efeito desejado, pode prejudicar a sua sade.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANAS.

Informaes ao Profissional de Sade


CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS Caractersticas Qumicas EZETROLTM quimicamente descrito como 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-(4-fluorofenil)-3(S)-hidroxipropil]4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona. A frmula emprica C24H21F2NO3. Seu peso molecular 409,4 e sua frmula estrutural a seguinte:
OH OH
S R S

N O

A ezetimiba um p branco, cristalino, largamente a muito solvel em etanol, metanol e acetona, e praticamente insolvel em gua. Tem um ponto de fuso de aproximadamente 163C e estvel em temperatura ambiente.

FARMACOLOGIA CLNICA Mecanismo de Ao EZETROLTM ativo e potente por via oral e apresenta mecanismo de ao exclusivo, que difere de outras classes de compostos redutores do colesterol (por exemplo, vastatinas, seqestrantes de cidos biliares [resinas], derivados do cido fbrico e fitosteris). A ezetimiba localiza-se na borda em escova dos entercitos do intestino delgado, onde inibe a absoro do colesterol, promovendo reduo do aporte de colesterol do intestino para o fgado. Isto leva reduo do estoque de colesterol heptico e ao aumento da depurao do colesterol sangneo. A ezetimiba no aumenta a excreo de cido biliar (como os seqestrantes de cidos biliares) e no inibe a sntese heptica de colesterol (como as vastatinas). O alvo molecular da ezetimiba o transportador de esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), o qual responsvel pelo captao de colesterol e fitoesterol do intestino. Em um estudo clnico de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolmicos, EZETROLTM inibiu a absoro intestinal de colesterol em 54% quando comparado ao placebo; ao inibir a absoro do colesterol intestinal, a ezetimiba reduz o aporte de colesterol para o fgado. As vastatinas

reduzem a sntese heptica de colesterol. Juntos, estes mecanismos distintos promovem reduo complementar do colesterol. EZETROLTM, administrado com uma vastatina, reduz o colesterol total (C-total), o colesterol da lipoprotena de baixa densidade (LDL-C), a apolipoprotena B (Apo B) e os triglicrides (TG) e aumenta o colesterol da lipoprotena de alta densidade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia mais do que cada tratamento isoladamente. A administrao de EZETROLTM com fenofibrato eficaz para melhorar os nveis sricos de colesterol total, de LDL-C de Apo B, de triglicrides, de HDL-C e de colesterol no-HDL em pacientes com hiperlipidemia mista.

Estudos clnicos demonstram que nveis elevados de colesterol total, LDL-C e Apo B o principal constituinte protico da LDL promovem a aterosclerose humana. Alm disso, nveis reduzidos de HDL-C esto associados ao desenvolvimento de aterosclerose. Estudos epidemiolgicos estabeleceram que a morbidade e a mortalidade cardiovasculares variam diretamente com o nvel de colesterol total e de LDL-C e inversamente com o nvel de HDL-C. A exemplo do LDL, lipoprotenas ricas em TG e enriquecidas com colesterol, incluindo as lipoprotenas de densidade muito baixa (VLDL) e as lipoprotenas de densidade intermediria (IDL) e remanescentes, tambm podem promover aterosclerose. A resposta mxima ou submxima em geral obtida em 2 semanas e se mantm durante o tratamento crnico. Inmeros estudos pr-clnicos foram realizados para determinar a seletividade da ezetimiba na inibio da absoro do colesterol. A ezetimiba inibiu a absoro do [14C]-colesterol sem exercer efeito sobre a absoro de TG, cidos graxos, cidos biliares, progesterona, etinilestradiol ou vitaminas lipossolveis A e D.

Farmacocintica Absoro: aps administrao oral, a ezetimiba rapidamente absorvida e extensivamente conjugada a um glicurondeo fenlico farmacologicamente ativo (glicurondeo da ezetimiba), cujas concentraes plasmticas mximas (Cmx) mdias ocorrem em 1 a 2 horas; j para a ezetimiba, estas concentraes so atingidas em 4 a 12 horas. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba no pode ser determinada j que o composto praticamente insolvel em meios aquosos prprios para injeo. A administrao concomitante de alimentos (com altos teores de gorduras ou sem gordura) no exerceu efeito sobre a biodisponibilidade oral da ezetimiba presente nos comprimidos de 10 mg de EZETROLTM. EZETROLTM pode ser administrado independentemente dos alimentos. Distribuio: a ezetimiba e o glicurondeo da ezetimiba esto 99,7% e 88% a 92% ligados s protenas plasmticas de seres humanos, respectivamente. Metabolismo: a ezetimiba metabolizada principalmente no intestino delgado e no fgado, por meio da conjugao do glicurondeo (uma reao de fase II) e da excreo biliar subseqente. Observouse metabolismo oxidativo mnimo (uma reao de fase I) em todas as espcies avaliadas. A ezetimiba e o glicurondeo da ezetimiba so os principais derivados do frmaco detectados no plasma, constituindo aproximadamente 10% a 20% e 80% a 90% do total, respectivamente. Tanto a ezetimiba quanto o glicurondeo da ezetimiba so eliminados lentamente do plasma, com evidncia de recirculao ntero-heptica significativa. A meia-vida da ezetimiba e do glicurondeo da ezetimiba de aproximadamente 22 horas. Eliminao: aps administrao oral de [14C]-ezetimiba 20 mg a seres humanos, a ezetimiba total respondeu por cerca de 93% da radioatividade plasmtica total. Aproximadamente 78% e 11% da carga radioativa administrada foram recuperados nas fezes e na urina, respectivamente, ao longo de um perodo de coleta de 10 dias. Aps 48 horas, os nveis plasmticos de radioatividade eram indetectveis.

Farmacocintica em Populaes Especiais Pacientes Peditricos A absoro e o metabolismo da ezetimiba so semelhantes em crianas e adolescentes (10 a 18 anos de idade) e adultos. Com base na ezetimiba total, no h diferenas farmacocinticas entre adolescentes e adultos. No esto disponveis dados de farmacocintica na populao peditrica com menos de 10 anos de idade. A experincia clnica em pacientes peditricos e adolescentes (idades entre 9 e 17 anos) limitada aos pacientes com HFHo ou sitosterolemia. Pacientes Idosos As concentraes plasmticas da ezetimiba total so, aproximadamente, 2 vezes mais elevadas nos indivduos idosos (65 anos de idade) em relao aos jovens (18 a 45 anos de idade). A reduo de LDL-C e o perfil de segurana so comparveis em indivduos idosos e jovens tratados com EZETROLTM; portanto, no necessrio ajuste posolgico para pacientes idosos. Insuficincia Heptica Aps uma nica dose de 10 mg de ezetimiba, a rea sob a curva (AUC) mdia para a ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,7 vez em pacientes com insuficincia heptica leve (escore de ChildPugh de 5 ou 6) em comparao com indivduos sadios. Em um estudo de 14 dias no qual se administraram doses mltiplas (10 mg diariamente) a pacientes com insuficincia heptica moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC mdia da ezetimiba total aumentou aproximadamente 4 vezes no 1 dia e no 14 dia em comparao com o observado em indivduos sadios. No necessrio ajuste posolgico para pacientes com insuficincia heptica leve. Uma vez que os efeitos da exposio aumentada ezetimiba em pacientes com insuficincia heptica moderada ou grave (escore de Child-Pugh >9) so desconhecidos, a ezetimiba no recomendada para esses pacientes (veja ADVERTNCIAS). Insuficincia Renal Aps a administrao de uma nica dose de 10 mg de ezetimiba a pacientes com doena renal grave (n= 8; ClCr mdio 30 mL/min/1,73 m2), a AUC mdia da ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,5 vez quando comparada quela de indivduos sadios (n= 9); esse resultado no considerado clinicamente relevante. No necessrio ajuste posolgico para pacientes com disfuno renal. Neste mesmo estudo, a exposio ezetimiba total de um paciente submetido a transplante renal e que estava recebendo mltiplas medicaes, inclusive ciclosporina, foi 12 vezes maior. Sexo As concentraes plasmticas da ezetimiba total so discretamente mais elevadas (<20%) em mulheres em relao aos homens. A reduo de LDL-C e o perfil de segurana so comparveis entre homens e mulheres que receberam ezetimiba. No necessrio, portanto, ajuste posolgico com base no sexo. Raa No foram demonstradas diferenas quanto farmacocintica em negros e caucasianos com base em uma metanlise de estudos de farmacocintica.

RESULTADOS DE EFICCIA Hipercolesterolemia Primria Monoterapia Em dois estudos multicntricos, duplo-cegos, controlados com placebo, de 12 semanas de durao, que envolveram 1.719 pacientes com hipercolesterolemia primria, EZETROLTM 10 mg reduziu de forma significativa os nveis de colesterol total, LDL-C, Apo B e TG e aumentou os nveis de HDL-C em comparao com o placebo (veja Tabela 1). A reduo do LDLC foi uniforme em todas as idades, sexos, etnias e nveis basais de LDL-C. Alm disso, EZETROLTM no exerceu efeito sobre as concentraes plasmticas das vitaminas lipossolveis A, D e E ou sobre o tempo de protrombina e no comprometeu a produo de hormnios esterides adrenocorticais.

Tabela 1: Resposta Mdia a EZETROLTM em Pacientes com Hipercolesterolemia Primria (Alterao % Mdia em Relao ao Perodo Basal) Grupo de Tratamento Estudo 1 Estudo 2 Placebo EZETROLTM Placebo EZETROLTM N 205 622 226 666 Col. Total +1 -12 +1 -12 LDLC +1 -18 +1 -18 Apo B -1 -15 -1 -16 -2 -16 TGa -1 -7 +2 -9 0 -8 HDL-C -1 +1 -2 +1 -2 +1

Dados 431 0 +1 Placebo combinados -13 -18 EZETROLTM 1.288 (Estudos 1 e 2) a Alterao % mediana em relao ao perodo basal

Co-Administrao com uma Vastatina Iniciado Concomitantemente com uma Vastatina Em quatro estudos multicntricos, duplo-cegos, controlados com placebo, de 12 semanas de durao, que envolveram 1.187 pacientes com hipercolesterolemia, EZETROLTM 10 mg foi administrado isoladamente ou com vrias doses de atorvastatina, sinvastatina, pravastatina ou lovastatina. Em geral, o efeito aumentado sobre a reduo de LDL-C foi independente da dose ou vastatina especfica utilizada. Alm disso, a reduo do LDL-C com EZETROLTM co-administrado com a dose mais baixa testada (10 mg) de qualquer uma das vastatinas foi semelhante ou maior que a reduo do LDL-C observada com a dose mais alta testada da vastatina correspondente administrada isoladamente (Tabela 2).
EZETROL
TM

Tabela 2: Alterao % Mdia em Relao ao Perodo Basal na Concentrao Plasmtica do LDL-C Calculado para EZETROLTM Administrado com Vastatinas
Estudo Atorvastatina +4 -20 -37 -53 -42 -54 -45 -56 -54 -61 Estudo Sinvastatina -1 -19 -27 -46 -36 -46 -38 -56 -45 -58 Estudo Pravastatina -1 -20 -21 -34 -23 -40 -31 -42 Estudo Lovastatina 0 -19 -20 -34 -26 -41 -30 -46 -

Placebo EZETROLTM Vastatina 10 mg EZETROLTM + vastatina 10 mg Vastatina 20 mg EZETROLTM + vastatina 20 mg Vastatina 40 mg EZETROLTM + vastatina 40 mg Vastatina 80 mg EZETROLTM + vastatina 80 mg Dados combinados: todas as doses de vastatinas Dados combinados: todas as doses de TM EZETROL + vastatina

-44

-36

-25

-25

-56

-51

-39

-40

Em uma anlise combinada de EZETROLTM + todas as doses de vastatina, EZETROLTM exerceu efeito benfico sobre o colesterol total, a Apo B, os TG e o HDL-C (Tabela 3).

Tabela 3: Anlise Combinada da Alterao % Mdia em Relao ao Perodo Basal no Colesterol Total, Apo B, TG e HDL-C C-total EZETROL + atorvastatina Atorvastatina isoladamente EZETROLTM + sinvastatina Sinvastatina isoladamente EZETROLTM + pravastatina Pravastatina isoladamente EZETROLTM + lovastatina Lovastatina isoladamente a Aterao % mediana
TM

Apo B -45 -36 -41 -30 -30 -20 -33 -21

TGa -33 -24 -29 -20 -21 -14 -25 -12

HDL-C +7 +4 +9 +7 +8 +7 +9 +4

-41 -32 -37 -26 -27 -17 -29 -18

EZETROLTM Adicionado Terapia Preexistente com Vastatina Em um estudo multicntrico, duplo-cego, controlado com placebo, de 8 semanas de durao, 769 pacientes com hipercolesterolemia que j recebiam monoterapia com vastatina e cujos nveis de LDL-C estavam fora das metas estabelecidas pelo National Cholesterol Education Program (NCEP) (meta de LDL-C de 100 a 160 mg/dL, dependendo das caractersticas no perodo basal) foram distribudos de modo randmico para receber EZETROLTM 10 mg ou placebo, alm da terapia j em andamento com vastatina. Entre os pacientes que recebiam vastatina e cujos nveis de LDL-C estavam fora da meta no perodo basal (~82%), 72% e 19% dos pacientes distribudos de modo randmico para EZETROLTM e placebo, respectivamente, atingiram a meta no final do estudo. EZETROLTM adicionado terapia preexistente com vastatina reduziu significativamente os nveis de colesterol total, LDL-C, Apo B e TG e aumentou o nvel de HDL-C em comparao com o placebo (Tabela 4). As redues de LDL-C foram uniformes entre todas as vastatinas. Tabela 4: Resposta Mdia Adio de EZETROLTM Terapia Preexistente com Vastatinaa em Pacientes com Hipercolesterolemia (Alterao % Mdia em Relao ao Perodo Basal) Tratamento (Dose Diria) Vastatina em andamento +placebo Vastatina em andamento +EZETROLTM
a

N 390

Col. total -2

LDL-C -4 (-6 mg/dL c) -25 (-36 mg/dLc)

Apo B -3

TGb -3

HDL-C +1

379

-17

-19

-14

+3

b c

Porcentagens de pacientes que recebiam cada vastatina: 40% atorvastatina, 31% sinvastatina, 29% outras (pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, lovastatina) Alterao % mediana em relao ao perodo basal Alterao do LDL-C a partir do perodo basal (138 mg/dL e 139 mg/dL para vastatina + EZETROLTM e vastatina + placebo, respectivamente)

EZETROLTM ou placebo adicionados terapia com vastatina reduziram a protena C reativa em 10% ou 0% em relao ao perodo basal, respectivamente (valores medianos). Em um estudo multicntrico, duplo-cego, de 14 semanas de durao, 621 pacientes com hipercolesterolemia que recebiam 10 mg/dia de atorvastatina e cujos nveis de LDL-C estavam acima de 130 mg/dL foram distribudos de modo randmico para receber 20 mg de atorvastatina ou 10 mg de EZETROLTM adicionado terapia com atorvastatina 10 mg. A dose de atorvastatina poderia ser titulada at 80 mg no grupo da atorvastatina e at 40 mg no grupo da co-administrao de EZETROLTM mais atorvastatina, com base nos pacientes que no atingiram a meta de LDL-C (<100 mg/dL). A mdia de LDL-C no perodo basal foi de 187 mg/dL e aproximadamente 60% dos pacientes apresentavam hipercolesterolemia familiar heterozigtica (HFHe). Ao final do estudo, houve diferena significativa na obteno da meta de LDL-C entre os pacientes que receberam a coadministrao de EZETROLTM (22%) e os que receberam monoterapia com atorvastatina (7%). Na 4 semana houve diferena significativa nas redues de LDL-C entre os pacientes que receberam a co-administrao (24%; EZETROLTM + atorvastatina 10 mg) e os que receberam monoterapia (9%; atorvastatina 20 mg). No subgrupo de pacientes com HFHe, foram obtidos resultados semelhantes em termos de obteno da meta de LDL-C e de reduo dos nveis de LDL-C. Em um estudo de desenho semelhante envolvendo 100 pacientes com hipercolesterolemia que recebiam 20 mg de sinvastatina e cujos nveis de LDL-C estavam fora da meta, a adio de EZETROLTM 10 mg associada titulao das doses da sinvastatina em comparao com a titulao da sinvastatina isoladamente resultou em vantagens semelhantes s observadas no estudo da atorvastatina descrito acima. Por exemplo, foram obtidas diferenas significativas em relao obteno da meta de LDL-C (27% para EZETROLTM + sinvastatina vs. 3% para sinvastatina isoladamente) e s redues de LDL-C (24% para EZETROLTM + sinvastatina vs. 11% para sinvastatina isoladamente). Co-administrao com fenofibrato Em um estudo clnico multicntrico, duplo-cego, controlado com placebo,,que envolveu pacientes com hiperlipidemia mista, 625 pacientes foram avaliados durante at 12 semanas e 576, durante at 1 ano. Os pacientes foram distribuidos de modo randmico para receber placebo, EZETROLTM isoladamente, 160 mg de fenofibrato isoladamente ou EZETROLTM e 160 mg de fenofibrato. EZETROLTM co-administrado com fenofibrato reduziu significativamente o colesterol total, o LDL-C, a Apo B e o colesterol no-HDL em comparao com a monoterapia com fenofibrato. A reduo porcentual dos TGs e o aumento porcentual do HDL-C obtidos pela co-administrao de EZETROLTM com fenofibrato foram comparveis aos observados com o fenofibrato administrado isoladamente (veja a tabela 5). Tabela 5: Resposta ao EZETROLTM e ao fenofibrato iniciados simultaneamente para pacientes com hiperlipidemia mista (alterao % mdiaa em relao ao perodo basal, sem tratamentob na 12a semana)
Tratamento (Dose Diria) Placebo EZETROLTM fenofibrato 160 mg EZETROLTM + fenofibrato 160 mg
a b

N 63 185 188 183

Total-C 0 -12 -11 -22

LDL-C 0 -13 -6 -20

Apo B -1 -11 -15 -26

TG

HDL-C +3 +4 +19 +19

-9 -11 -43 -44

Col. noHDL 0 -15 -16 -30

Para os triglicrides, alterao % mediana a partir do perodo basal. Perodo basal sem medicamento redutor de lpides

As melhoras nos endpoints lipdicos aps 1 ano de tratamento foram consistentes com os dados obtidos na 12a semana mostrados acima.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigtica (HFHo) Foi conduzido um estudo para avaliar a eficcia de EZETROLTM no tratamento da HFHo. Nesse estudo duplo-cego, randmico, de 12 semanas de durao, foram admitidos 50 pacientes com diagnstico clnico e/ou genotpico de HFHo, submetidos ou no aferese concomitante de LDL, que j recebiam atorvastatina ou sinvastatina (40 mg). Os pacientes foram distribudos de modo randmico para um de trs grupos de tratamento: atorvastatina ou sinvastatina (80 mg), EZETROLTM 10 mg administrado com atorvastatina ou sinvastatina (40 mg), ou EZETROLTM 10 mg administrado com atorvastatina ou sinvastatina (80 mg). Os resultados so apresentados na Tabela 6. A coadministrao de EZETROLTM e atorvastatina (40 mg ou 80 mg) ou sinvastatina (40 mg ou 80 mg) reduziu significativamente o LDL-C em comparao com a titulao da dose da sinvastatina ou da atorvastatina em monoterapia (de 40 mg para 80 mg). Tabela 6: Resposta Mdia a EZETROLTM em Pacientes com HFHo (Alterao % Mdia em Relao ao Perodo Basal) Tratamento (Dose Diria) Atorvastatina (80 mg) ou sinvastatina (80 mg) EZETROLTM + atorvastatina (40 mg, 80 mg) ou sinvastatina (40 mg, 80 mg) Anlise de subgrupo: EZETROLTM + atorvastatina (80 mg) ou sinvastatina (80 mg) N 17 33 LDL-C -7 -21

17

-27

Sitosterolemia Homozigtica (Fitosterolemia) Foi conduzido um estudo para avaliar a eficcia de EZETROLTM no tratamento de sitosterolemia homozigtica. Neste estudo multicntrico, duplo-cego, controlado com placebo, de 8 semanas de durao, 37 pacientes com sitosterolemia homozigtica foram distribudos de modo randmico para EZETROLTM 10 mg (n= 30) ou placebo (n= 7). EZETROLTM reduziu de forma significativa os dois principais fitosteris o sitosterol e o campesterol em 21% e 24% em relao ao perodo basal, respectivamente. Em contrapartida, os pacientes que receberam placebo apresentaram aumentos dos nveis de sitosterol e de campesterol de 4% e 3% em relao ao perodo basal, respectivamente. Para os pacientes que receberam EZETROLTM, a reduo dos nveis de fitosteris foi progressiva ao longo do estudo. As redues dos nveis de sitosterol e de campesterol foram consistentes entre os pacientes que receberam EZETROLTM concomitantemente com seqestrantes de cidos biliares (n= 8) e os pacientes que no receberam esses agentes (n= 21).

INDICAES Hipercolesterolemia Primria EZETROLTM, administrado em associao com um inibidor da enzima HMG-CoA redutase (vastatina) ou isoladamente, indicado como terapia adjuvante dieta para a reduo dos nveis elevados de colesterol total (C-total), de colesterol da lipoprotena de baixa densidade (LDL-C), da apolipoprotena B (Apo B) e dos triglicrides (TG) e para aumentar o colesterol da lipoprotena de alta densidade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia primria (familiar heterozigtica e no familiar).

EZETROLTM, administrado em combinao com o fenofibrato, indicado como terapia adjuvante dieta para a reduo dos nveis elevados de colesterol total, de LDL-C, de ApoB e de colesterol no HDL em pacientes com hiperlipidemia mista. Hipercolesterolemia Familiar Homozigtica (HFHo) EZETROLTM, administrado em associao com uma vastatina, indicado para a reduo dos nveis elevados de colesterol total e do LDL-C em pacientes com HFHo. Os pacientes tambm podero receber tratamentos adjuvantes (por exemplo, aferese de LDL). Sitosterolemia Homozigtica (Fitosterolemia) EZETROLTM indicado para a reduo dos nveis elevados de sitosterol e campesterol em pacientes com sitosterolemia familiar homozigtica.

CONTRA-INDICAES Hipersensibilidade a qualquer componente desta medicao. Quando EZETROLTM for administrado com uma vastatina ou com fenofibrato, a bula desses medicamentos dever ser consultada.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAO DEPOIS DE ABERTO Mantenha o medicamento acondicionado na embalagem original e em temperatura abaixo de 30oC.

POSOLOGIA E ADMINISTRAO O paciente deve estar sob dieta redutora de lpides adequada e deve continu-la durante o tratamento com EZETROLTM. A dose recomendada de EZETROLTM de 10 mg uma vez ao dia, isoladamente, em associao com uma vastatina ou com fenofibrato. EZETROLTM pode ser administrado em qualquer horrio do dia, independentemente dos alimentos. Uso em Idosos No necessrio ajuste posolgico para pacientes idosos (veja Farmacocintica em Populaes Especiais). Uso em Pacientes Peditricos Crianas e adolescentes com idade 10 anos: no necessrio ajuste posolgico (veja Farmacocintica em Populaes Especiais). Crianas com menos de 10 anos de idade: o tratamento com EZETROLTM no recomendado. Uso na Insuficincia Heptica No necessrio ajuste posolgico para pacientes com insuficincia heptica leve (escore de ChildPugh de 5 a 6). O tratamento com a ezetimiba no recomendado para pacientes com insuficincia heptica moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9) ou grave (escore de Child-Pugh >9) (veja ADVERTNCIAS e Farmacocintica em Populaes Especiais). Uso na Insuficincia Renal

No necessrio ajuste posolgico para pacientes com disfuno renal (veja Farmacocintica em Populaes Especiais). Co-administrao com Seqestrantes de cidos Biliares EZETROLTM deve ser administrado no mnimo duas horas antes ou no mnimo quatro horas depois da administrao de seqestrantes de cidos biliares.

ADVERTNCIAS Quando EZETROLTM for administrado com uma vastatina ou com fenofibrato, a bula desses medicamentos dever ser consultada. Enzimas Hepticas Em estudos controlados da co-administrao de EZETROLTM e uma vastatina, foram observadas elevaes consecutivas das transaminases (3x o limite superior da normalidade [LSN]). Quando EZETROLTM for co-administrado com uma vastatina, devero ser realizados testes de funo heptica no incio do tratamento e de acordo com as recomendaes para a vastatina (veja REAES ADVERSAS). Msculo esqueltico Em estudos clnicos, no foi verificado excesso de miopatia ou rabdomilise associado a EZETROL em comparao com o brao controle (placebo ou vastatina isoladamente). Entretanto, miopatia e rabdomilise so reaes adversas conhecidas das vastatinas e de outros frmacos redutores de lipdes. Em estudos clnicos, a incidncia de CPK > 10 vezes o LSN (Limite Superior da Normalidade) foi de 0,2% para EZETROL versus 0,1% para o placebo, e de 0,1% para EZETROL coadministrado com uma vastatina versus 0,4% para as vastatinas isoladamente. Na experincia ps-comercializao com EZETROLTM, foram relatados casos de miopatia e rabdomilise independentemente da causalidade. A maioria dos pacientes que desenvolveram rabdomilise estava tomando uma vastatina antes de iniciar o tratamento com EZETROLTM. No entanto, a rabdomilise foi relatada muito raramente na monoterapia com EZETROLTM e muito raramente com a adio de EZETROLTM a agentes conhecidos por estarem associados ao risco aumentado de rabdomilise. Todos os pacientes que iniciam a terapia com EZETROLTM devem ser alertados do risco de miopatia e que devem relatar imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada. EZETROLTM e qualquer vastatina que o paciente esteja tomando concomitantemente devem ser imediatamente descontinuados se houver suspeita ou for comprovada a miopatia. A presena destes sintomas e um nvel de creatina fosfoquinase (CPK) >10 vezes o Limite Superior da Normalidade indica miopatia. Insuficincia Heptica Uma vez que os efeitos da maior exposio ezetimiba em pacientes com insuficincia heptica moderada ou grave so desconhecidos, EZETROLTM no recomendado para esses pacientes (veja Farmacocintica em Populaes Especiais). Fibratos A co-administrao de ezetimiba com outros fibratos, exceto oom o fenofibrato, no foi estudada. Portanto,,a co-administrao de EZETROLTM e fibratos (exceto o fenofibrato) no recomendada (veja INTERAES MEDICAMENTOSAS). Fenofibrato Se houver suspeita de colelitase em um paciente recebendo EZETROLTM e fenofibrato, a vescula biliar deve ser examinada e a prescrio de outro tratamento redutor de colesterol deve ser considerada(veja REAES ADVERSAS e a bula do fenofibrato).

Ciclosporina Deve-se ter cautela ao prescrever ezetimiba para pacientes que estejam utilizando ciclosporina; as concentraes de ciclosporina devem ser monitoradas nesses pacientes (veja INTERAES MEDICAMENTOSAS). Varfarina Se EZETROLTM for acrescentado terapia com varfarina ou outro anticoagulante cumarnico, a Razo Normalizada Internacional (International Normalized Ratio - INR) deve ser adequadamente monitorada (veja INTERAES MEDICAMENTOSAS). Gravidez Categoria de Risco de Gravidez: C Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica. No h dados clnicos disponveis sobre a exposio durante a gravidez. Estudos em animais sobre a administrao isolada de ezetimiba no indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos no que diz respeito gravidez, ao desenvolvimento embrionrio/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento psnatal, entretanto deve-se ter cautela ao prescrever o medicamento a gestantes. Quando se administrou ezetimiba com lovastatina, sinvastatina, pravastatina ou atorvastatina, no foram observados efeitos teratognicos em estudos de desenvolvimento embriofetal conduzidos em ratas prenhas. Em coelhas prenhas, observou-se uma incidncia baixa de malformaes esquelticas. Quando a ezetimiba for administrada com uma vastatina, a bula dessa vastatina em particular dever ser consultada. Nutrizes Estudos conduzidos em ratas demonstraram que a ezetimiba excretada no leite. No se sabe se a ezetimiba excretada no leite de seres humanos; portanto, EZETROLTM no dever ser administrado a nutrizes a no ser que o potencial benefcio justifique o provvel risco para o lactente.

USO EM IDOSOS, CRIANAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO Pacientes Idosos As concentraes plasmticas da ezetimiba total so, aproximadamente, 2 vezes mais elevadas nos indivduos idosos (65 anos de idade) em relao aos jovens (18 a 45 anos de idade). A reduo de LDL-C e o perfil de segurana so comparveis em indivduos idosos e jovens que recebem EZETROLTM. No necessrio, portanto, ajuste posolgico para pacientes idosos.

INTERAES MEDICAMENTOSAS Em estudos pr-clnicos, demonstrou-se que a ezetimiba no induz enzimas de metabolizao do citocromo P-450. No foram observadas interaes farmacocinticas clinicamente relevantes entre a ezetimiba e os medicamentos reconhecidamente metabolizados pelos citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 ou N-acetiltransferase. A ezetimiba no exerceu efeito sobre a farmacocintica dos seguintes compostos: dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticoncepcionais orais (etinilestradiol e levonorgestrel), glipizida, tolbutamida, ou midazolam durante a co-administrao. A cimetidina, co-administrada com a ezetimiba, no exerceu efeito sobre a biodisponibilidade da ezetimiba.

Anticidos: a administrao concomitante de anticidos reduziu a taxa de absoro da ezetimiba, embora no tenha exercido efeito sobre a biodisponibilidade. Esta reduo da taxa de absoro no considerada clinicamente relevante. Colestiramina: a administrao concomitante de colestiramina reduziu a AUC mdia da ezetimiba total (ezetimiba + glicurondeo de ezetimiba) em aproximadamente 55%. A reduo adicional do LDLC pelo acrscimo da ezetimiba colestiramina pode ser minimizada por esta interao. Ciclosporina: em um estudo que envolveu oito pacientes submetidos a transplante renal, com clearance de creatinina >50 mL/min e que estavam recebendo dose estvel de ciclosporina, uma nica dose de 10 mg de ezetimiba resultou em aumento de 3,4 vezes (variao de 2,3 a 7,9 vezes) da AUC mdia para a ezetimiba total em comparao com uma populao de controle sadia de outro estudo (n= 17). Em um estudo diferente, um paciente submetido a transplante renal com insuficincia renal grave (clearance de creatinina de 13,2 mL/min/1,73 m2) que estava recebendo diversos medicamentos, inclusive ciclosporina, apresentou exposio 12 vezes maior ezetimiba total em comparao com os controles de comparao. Em um estudo cruzado de dois perodos, a administrao de 20 mg de ezetimiba diariamente durante durante 8 dias com uma nica dose de 100 mg de ciclosporina no 7 dia a 20 indivduos saudveis resultou em aumento de 15%, em mdia, na AUC da ciclosporina (variao de 10% de reduo a 51% de aumento) quando comparado a uma dose nica 100-mg de ciclosporina isoladamente (veja ADVERTNCIAS). Fibratos: a segurana e a eficcia da co-administrao de ezetimiba e fenofibrato foram avaliadas em um estudo clnico (veja REAES ADVERSAS e RESULTADOS DE EFICCIA, CoAdministrao com fenofibrato); a co-administrao da ezetimiba com outros fibratos no foi estudada. Os fibratos podem aumentar a excreo biliar de colesterol, levando colelitase. Em um estudo pr-clnico conduzido em ces, a ezetimiba aumentou as concentraes de colesterol na vescula biliar. Embora a importncia para os seres humanos deste achado pr-clnico seja desconhecida, a co-administrao de EZETROLTM com fibratos (exceto com o fenofibrato) no recomendada at que o uso em pacientes seja estudado. Fenofibrato: em um estudo farmacocintico, a administrao concomitante de fenofibrato aumentou as concentraes de ezetimiba total em aproximadamente 1,5 vezes. Esse aumento no foi considerado clinicamente significativo. Genfibrozila: em um estudo farmacocintico, a administrao concomitante de genfibrozila aumentou as concentraes de ezetimibe total em aproximadamente 1,7 vezes. Esse aumento no foi considerado clinicamente significativo. No esto disponveis dados clnicos.

Vastatinas: no foram observadas interaes farmacocinticas clinicamente importantes quando a ezetimiba foi co-administrada com atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina ou rosuvastatina. Varfarina: A administrao concomitante de ezetimiba (10 mg em dose nica diria) no apresentou um
efeito significativo sobre a biodisponibilidade da varfarina e sobre o tempo de protrombina em um estudo de doze adultos saudveis do sexo masculino. Houve relatos ps-comercializao de Razo Normalizada Internacional (INR) aumentada em pacientes que tenham EZETROL adicionado varfarina. A maioria destes pacientes tambm estava recebendo outros medicamentos (veja ADVERTNCIAS).

REAES ADVERSAS Estudos clnicos de 8 a 14 semanas de durao, nos quais EZETROLTM 10 mg/dia foi administrado isoladamente, com uma vastatina ou com fenofibrato para 3.551 pacientes, demonstraram que: EZETROLTM de um modo geral foi bem tolerado, as reaes adversas foram usualmente leves e transitrias, a incidncia global das reaes adversas relatadas com o uso de EZETROLTM foi semelhante quela relatada com o placebo e a taxa de descontinuao por experincias adversas foi comparvel entre EZETROLTM e o placebo.

A seguir, as experincias adversas comuns (1/100, <1/10) relacionadas medicao, relatadas por pacientes que utilizavam EZETROLTM isoladamente (n= 1.691), co-administrado com uma vastatina (n= 1.675) ou co-administrado com fenofibrato (n= 185): EZETROLTM administrado isoladamente: cefalia; dor abdominal, diarria. EZETROLTM co-administrado com uma vastatina: cefalia, fadiga; dor abdominal, constipao, diarria, flatulncia, nuseas; aumento de ALT, aumento de AST; mialgia. EZETROLTM co-administrado com fenofibrato: dor abdominal Em um estudo multicntrico, duplo-cego, controlado com placebo que envolveu pacientes com hiperlipidemia mista, 625 pacientes foram avaliados durante at 12 semanas e 576, durante at 1 ano. Esse estudo no foi projetado para comparar eventos infrequentes entre os grupos de tratamento. As taxas de incidncia (IC de 95%) de elevaes clinicamente importantes das transaminases sricas (>3 vezes o LSN+ consecutivas) foram 4,5% (1,9; 8,8) e 2,7% (1,2; 5,4) para a monoterapia com fenofibrato e para a co-administrao de EZETROLTM com fenofibrato, respectivamente, ajustadas para a exposio ao tratamento. As taxas correspondentes de incidncia de colecistectomia foram 0,6% (0,0; 3,1) e 1,7% (0,6; 4,0) para a monoterapia com fenofibrato e para a co-administrao de EZETROLTM com fenofibrato, respectivamente (veja ADVERTNCIAS). No ocorreram elevaes de CPK > 10 vezes o LSN em nenhum dos grupos de tratamento nesse estudo. + LSN = limite superior da normalidade Valores Laboratoriais Em estudos clnicos controlados utilizando-se monoterapia, a incidncia de aumentos clinicamente importantes das transaminases sricas (ALT e/ou AST 3x LSN, consecutivas) foi semelhante entre EZETROLTM (0,5%) e placebo (0,3%). Em estudos utilizando-se co-administrao, a incidncia foi de 1,3% para pacientes que receberam EZETROLTM em combinao com uma vastatina e de 0,4% para pacientes que receberam vastatina isoladamente. Esses aumentos em geral foram assintomticos, no associados colestase e retornaram aos valores do perodo basal aps a descontinuao do tratamento ou mediante tratamento contnuo (veja ADVERTNCIAS). Aumentos clinicamente importantes de CPK (10x LSN) em pacientes que receberam EZETROLTM, isoladamente ou co-administrado com uma vastatina, foram semelhantes aos observados com o placebo ou com uma vastatina administrada isoladamente, respectivamente. Experincia Ps-comercializao Aps a comercializao foram relatadas as seguintes reaes adversas em pacientes que utilizavam EZETROLTM e vastatina, independentemente da determinao da causalidade: reaes de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, erupes cutneas, e urticria; artralgia; mialgia; aumento de CPK; elevaes das transaminases hepticas; hepatite, trombocitopenia; pancreatite, nuseas; colelitase; colecistite; e, muito raramente, miopatia/rabdomilise (veja ADVERTNCIAS).

SUPERDOSE No foram relatados casos de superdosagem com EZETROL. A administrao de 50 mg/dia de ezetimiba a 15 indivduos sadios durante at 14 dias ou de 40 mg/dia a 18 pacientes com hipercolesterolemia primria por at 56 dias foi, em geral, bem tolerada. Foram relatados poucos casos de superdosagem com EZETROL dos quais a maioria no foi associada a experincias adversas. As experincias adversas relatadas no foram graves. No caso de superdosagem devero ser institudas medidas sintomticas e de suporte.

ARMAZENAGEM Mantenha o medicamento acondicionado na embalagem original e em temperatura abaixo de 30oC. "Ateno: este um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficcia e segurana aceitveis para comercializao, efeitos indesejveis e no conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu mdico".

VENDA SOB PRESCRIO MDICA Nmero de lote, data de fabricao e data de validade: vide cartucho. Registro MS - 1.0029.0076 Farmacutico Responsvel: Fernando C. Lemos CRF-SP n 16.243

Produzido por: Schering-Plough Products Pridco Industrial Park State Road 183 Las Piedras, Puerto Rico 00771 Embalado por: Schering-Plough S.A. de C.V. Avenida 16 de septiembre, 301 16090 - Xochimilco, Mxico, D.F. Importado por: Merck Sharp & Dohme Farmacutica Ltda. Rua 13 de Maio, 815, Sousas, Campinas/ SP CNPJ: 45.987.013/0001-34 - Brasil WPC 072005 Marca registrada de MSP Singapore Company, LLC.

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