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REGULAO GNICA DOS RECEPTORES DOS HORMNIOS TIREOIDEANOS DURANTE A METAMORFOSE DE ANFBIOS ANUROS

Vanessa Aparecida Rocha Oliveira Vieira


Laboratrio de Metabolismo e Reproduo de Organismos Aquticos, Departamento de Fisiologia, Instituto de Biocincias, USP Recebido 13out09 / Aceito 14jan10 / Publicao inicial 15abr10 vroliveira@usp.br

Resumo. Anfbios anuros apresentam adaptaes morfolgicas e fisiolgicas para sua vida terrestre. A glndula tiride a principal responsvel pela metamorfose e esse processo coordenado pelo eixo hipotlamo-hipfise-tireide. A cronometragem da metamorfose ento uma funo combinada de sntese de hormnios e enzimas e todo esse processo regulado por expresso gnica de cada componente desse eixo, desde os prprios hormnios envolvidos bem como seus receptores. Neste trabalho foi abordado como ocorre a regulao gnica dos receptores dos hormnios tiroidianos e a importncia desse processo para o sucesso evolutivo do grupo. Palavras-chave. Glndula Tiride, Maquinaria de transcrio, Metamorfose, Receptores de hormnios tiroidianos. GENE REGULATION OF THYROID HORMONE RECEPTORS DURING METAMORPHOSIS OF ANURAN AMPHIBIANS Abstract. Anurans amphibians developed several morphological and physiological adaptations to their earthly life. The thyroid gland is primarily responsible for the metamorphosis and this process is coordinated by the hypothalamic-pituitary-thyroid axis. The timing of metamorphosis is therefore a result of combined functions of synthesis of hormones and enzymes, processes that are regulated by gene expression of each component of that axis from de own hormones involved and their receptors. In this paper was approached how is gene regulation of thyroid hormone receptors and the importance of this process for the evolutionary success of the group. Keywords. Thyroid gland, Transcription machinery, Metamorphosis, Thyroid hormone receptors A metamorfose caracterizada por uma srie de mudanas estruturais, biolgicas e fisiolgicas ps-embrionrias. H trs principais mudanas: regresso de estruturas e funes que so somente para sobrevivncia da larva, transformao de estruturas de larvas para adultos e desenvolvimento de estruturas e funes essenciais para adultos (Gilbert e Frieden, 1981). As alteraes morfolgicas, fisiolgicas e comportamentais que ocorrem durante a metamorfose so muito complexas e envolvem extensa reprogramao da expresso gnica da forma larval para a forma adulta (Brown e Cai, 2007) A glndula tiride considerada a principal responsvel pelo desencadeamento da metamorfose em anfbios. Os produtos primrios desta glndula so dois hormnios: tetraiodotironina (T4) e triiodotironina (T3). Esta glndula aumenta em tamanho durante o desenvolvimento larval para que esses hormnios sejam estocados. A sntese desses hormnios dependem da presena de grandes quantidades de uma protena especializadas produzida pela tiride, as tiroglobulinas, e o processo de sntese ocorre pela ligao de uma molcula de iodo nos resduos de tirosina desta protenas (iodizao) (Tata, 2006). O processo de metamorfose caracterizado por um aumento nas concentraes de tiroxina
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1. Biologia de Anfbios Anuros O termo anfbio significa duas formas de vida, esses animais apresentam um ciclo de vida bifsico, iniciando-se como uma larva aqutica, sofrendo metamorfose para um adulto e esse retorna para a gua durante a reproduo para colocar ovos. (Hickman e col., 2004) Os ovos, larvas e girinos, muitas vezes, se tornam mais vulnerveis a predao em relao aos adultos devido ao tamanho reduzido e relativa falta de mobilidade. Esses so uns dos motivos pelos quais esse grupo passa por adaptaes para possibilitar sua existncia terrestre como, por exemplo, a troca gasosa, que passa de brnquias para cutnea sendo suplementada na maioria deles por pulmes. (Duellman e Trueb, 1994). Houve tambm a necessidade de adaptaes no sistema esqueltico, especialmente costelas, cinturas plvicas e escapular e membros. As modificaes das caractersticas dos sistemas auditivo e visual e das regies associadas ao encfalo facilitaram a percepo sensorial na terra, porm os ovos e pele desses animais no apresentam proteo efetiva (do ponto de vista fisiolgico) as condies de temperaturas variveis, como muito frio e muito calor, e necessitam de ambientes frescos e midos para reproduo e sobrevivncia dos ovos. (Hickman e col., 2004) 2. O processo de Metamorfose

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(T4) circulantes (Huang e col., 2000). O hormnio T4 que contm iodo o hormnio primrio circulante. Para se tornar ativo, o T4 convertido a T3 atravs do tipo II da enzima deiodenase iodotironina (D2). A cronometragem da metamorfose ento uma funo combinada de sntese de T4 e da expresso de D2, que acontece primeiro nos membros e cauda. As concentraes de T3 e a expresso da enzima D2 suprimem a expresso da subunidade do hormnio liberador de tireotropina hipofisrio (TSH) (Huang e col., 2000). Nesse eixo o hipotlamo secreta o hormnio liberador de tireotrofina (TRH) que estimula a hipfise a liberar o hormnio estimulante da tiride (TSH) nos folculos do tecido da tiride promovendo a sntese e liberao dos hormnios triiodotironina (T3) e tiroxina (T4),essa secreo regulada pelo feedback negativo desses dois hormnios (T3 e T4) no hipotlamo e na hipfise.(Randall e col., 2000) (Figura 1).

uma exploso de transcrio e sntese protica (Weber, 1965; Tata, 1966). Com a induo do hormnio T3 ocorre a sntese de enzimas como catepsinas, RNases e DNases que acompanham a regresso da cauda. interessante citar que outros hormnios, como a prolactina, bcl-2, so conhecidos por potenciar ou inibir a induo de TH PCD. Por exemplo, quando se administra glucocorticides com T3, h uma regresso da cauda no girino, enquanto que a induo com prolactina,suprime esse processo (Tata e col., 1991). 4. Transcrio dos Receptores dos hormnios tiroideanos A transcrio do material gentico um importante processo bioqumico que est regulado de modo a afetar o estado biolgico da clula sendo que a ativao ou represso de conjuntos de genes desencadeia uma cascata de eventos que acaba conduzindo alteraes nesta clula. Muitos eventos biolgicos so controlados por esse tipo de regulao, incluindo a metamorfose de anfbios (Shi e col, 1996a). O receptor o elemento-chave de muitos mecanismos de sinalizao celular. Os TRs (receptores de hormnios tireoidianos) pertencem superfamlia de receptores nucleares que compreende 49 genes que codificam 75 protenas diferentes, que esto envolvidas na transduo de sinais hormonais extracelulares em respostas transcricionais (Robinson-Rechavi e col., 2001). Esses receptores tm sido caracterizados como homlogos do oncogene ErbA (C-erb A, receptores de alta afinidade para T4), muitas vezes estreitamente vinculado a cromatina e protenas e funciona como ligante- ativador de transcrio (Mangelsdorf e col., 1995; Laudet e Gronemeyer, 2002; Tata, 2002; Benoit e col., 2004). Os TR se dividem em dois sub-grupos: os que fazem complexos com protenas e podem ativar a transcrio dos genes como monmeros ou homodmero (os receptores de hormnios esterides tambm fazem parte desse grupo) e os receptores dos hormnios da Tiride (TH), cido retinico, PPARs (Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissoma),e vitamina D que so caracterizados por formarem heterodmeros com um membro do mesmo sub-grupo de receptores nucleares (Fondell e col, 1993), esta segunda classe de receptor se destaca pelo fato de serem fortes repressores de transcrio. Os membros da superfamlia de receptores nucleares so fatores de transcrio dependentes do ligante e atuam ligando-se seqncias especficas no DNA, denominadas elementos responsivos ao hormnio (HRE). Apesar de todos os receptores nucleares no ativarem a transcrio sem o seu ligante, esses receptores podem atuar como repressores no incio de transcrio em virtude de sua interao com uma protena da regio Tata box (TBP) (Fondell e col.,
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Figura 1. Eixo Hipotlamo-Hipfise-Tiride. O hipotlamo libera TRH que estimula a hipfise a liberar TSH. Esse hormnio estimula a tiride a produzir e liberar T3 e T4. Modificado de: http://www.scielo.br/img/revistas/ca/v18n3/ a03fig01.gif. (10/05/2009 )

3. Apoptose durante a metamorfose Aps o incio da induo hormonal na metamorfose as larvas dos anfbios apresentam uma rpida e substancial perda de clulas em muitos tecidos, que continua at o processo ser concludo. Esta perda de clulas em nmero ou de todo o rgo no caso de brnquias e cauda. Esse processo pode ser bastante extenso em tecidos que so morfologicamente reestruturados, tais como o crebro, intestino, pncreas e pele, que mais tarde iro sofrer ainda mais o desenvolvimento (Webber, 1969; Tata, 1994) Estudos anteriores para explicar a induo hormonal da tiride na regresso tecidual durante a metamorfose foram baseados em processos como infiltrao macrofgica, expanso lisossomal ou ativao ltica de enzimas (Weber, 1969; Tata, 1994; Yoshizato, 1996). Comprovados mais tarde que junto a isso ocorre

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1993). Esses receptores, na ausncia do hormnio, esto localizados predominantemente no ncleo, em soluo ou ligados ao DNA. O grau de especificidade gene-alvo para um hormnio depende do espaamento entre os nucleotdeos, do elemento de resposta hormonal (HRE), do promotor do gene-alvo, dos domnios DNAbinding (DBD) e do receptor que reconheclo. Os HREs geralmente esto localizados na regio promotora dos genes alvos, so especficos para cada receptor e possuem duas cpias imperfeitas de um hexanucleotdeo, que podem estar arranjadas em diferentes orientaes, com espaamento e seqncias flanqueadoras diferentes. Essa especificidade o que confere a regulao de transcrio (Rastinejad e col., 1995). A complexidade da regulao de transcrio, a organizao dos genes no ncleo e as interaes entre fatores reguladores tm demonstrado a importncia do papel da estrutura da cromatina na regulao da expresso gnica por hormnios. Estudos demonstraram que a funo do receptor glicocorticide na regulao do gene promotor determinada pela maneira em que ele est organizado dentro da cromatina, e tanto a inibio quanto a ativao do gene determinada por processos que controlam a montagem do nucleossomo (Wong e col. 1995) 4.1 Esquema da maquinaria de transcrio dos receptores A maquinaria formada basicamente pelo heterodmero do receptor da tiride (TH) com um membro do mesmo sub-grupo de receptores nucleares vinculados a repetio + 4 (DR + 4, significa que se ligou a sequncias de repeties direta, AGGTCA NNNN AGGTCA, espaado por 4 bases) formando o complexo RxR. A esse complexo esto associados os elementos DBD e LBD que indicam os domnios de ligao do DNA e do hormnio respectivamente, por TR que um outro grupo de receptores nucleares, pela maquinaria basal de transcrio formada por POL II e BFS (fatores de transcrio basais) e pelo TRE (elemento de resposta a tiride). Na ausncia do hormnio ligante, os receptores ligam-se diretamente ao DNA na forma de heterodmeros (RxR) e se associam a correpressores que reprimem a transcrio do gene. Em uma primeira etapa, SMRT (Mediador de silenciamento do cido retincio e do hormnio tiroidiano) pode ser associado a essa maquinaria, evitando assim qualquer transcrio (Mangelsdorf e col., 1995). A ligao do T3 a TR causa mudanas conformacionais promovendo a dissociao do correpressor SMRT do complexo, levando a um baixo nvel de atividade transcricional. Em uma segunda etapa, acontece a interao entre TR, co-ativador de transcrio e maquinarias basal que leva a um forte estmulo da transcrio (figura

2). Os co-ativadores, por possurem atividade histona acetil transferase (HAT), estimulam a transcrio ao acetilarem as histonas. A hiperacetilao das histonas relaxa a cromatina e facilita o acesso dos fatores de transcrio basal ao promotor do gene alvo, estimulando a atividade transcricional. (Yen, 2001).

Figura 2. Esquema do complexo TR-RXR em associao com os fatores positivos (co-ativador) e negativo (SMRT) na maquinaria basal de transcrio. Modificado de Mangelsdorf e col. (1995).

4.2 Principais domnios funcionais dos receptores O TR possui domnios estruturais distintos compostos pela regio amino-terminal, a regio de ligao ao DNA (DBD) e a de ligao ao ligante (LBD) e ainda uma pequena regio que conecta o DBD ao LBD, que conhecida como dobradia hinge (figura 3). O domnio aminoterminal extremamente varivel exibe uma funo de ativao transcricional independente do ligante, denominada funo de ativao. O DBD o domnio mais bem conservado entre todos os receptores nucleares e tem como funo principal a ligao ao DNA. O domnio de ligao do hormnio ou ligante menos conservado que o DBD, refletindo a variedade de ligantes que atuam nesses receptores. Esse domnio localizase na regio carboxi-terminal e possui vrias funes, como a homo e heterodimerizao do receptor, localizao nuclear, dissociao das HSPs (Ribeiro e col., 1995) e interao com protenas correpressoras e co-ativadoras (McKenna e OMalley, 2002). Alm dessas funes, o LBD contm uma superfcie que fundamental para a ativao transcricional, que se forma com a ligao do hormnio ao receptor. Aps a ligao do hormnio, essa regio, denominada funo de ativao 2 (AF-2), passa a interagir com os co-ativadores, que permitiro a formao do complexo protico envolvido na ativao da transcrio (Wu e col., 2001).

Figura 3. Estrutura primria dos domnios funcionais dos receptores nucleares. DBD regio de ligao ao DNA, LBD

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regio de ligao do hormnio e H dobradia de unio entre os domnios. Modificado de Barra e col., 2004.

5. Regulao da transcrio dos receptores A expresso dos dois genes receptores de TH, TR e TR, apresentam controle da expresso gnica quando analisado em girinos de X. laevis. Nesta fase de desenvolvimento, vrios tecidos que esto programadas para sofrer grandes alteraes durante metamorfose mostram alta concentraes de mRNA para TR, tais como crebro, fgado, intestino delgado e cauda (Yaoita e Brown, 1990; Kawahara e col., 1991) At a concluso da metamorfose, existe uma boa correlao entre o acmulo de transcries de TR e nveis de hormnios tireoidianos circulantes em girinos Os nveis endgenos de hormnios da tireide comeam a subir durante a fase 54 de desenvolvimento em Xenopus Laevis, o perodo conhecido como prmetamorfose como pode ser visualizado na figura 4 (Leloup e Buscaglia, 1977). Conforme pode ser observado nas figura 4, as quantidades relativas de mRNAs TR e TR variam de acordo com a fase de desenvolvimento do girino. TR aumenta prximo fase 58, enquanto que TR aumenta em uma fase diferente do desenvolvimento, ou seja, prximo a fase 60.

ou no sombreamento) e cauda (t, plido cinzento) em diferentes fases de girinos (St), antes (39, 44 e 52), durante (58 e 62) e depois (66) metamorfose. A quebra de linhas indicam os nveis circulantes de T3 durante esse perodo. TR mRNA acumula em todos os tecidos em todas as fases,nveis mais elevados de TR mRNA. Modificado de Kawahara e col. (1991).

Vrios estudos de laboratrios baseados em Northern blotting, proteo com RNase e ensaios de hibridizao in situ com RNA com girino de Xenopus estabeleceram que a administrao exgena de T3 nas fases pr-metamrfotica em qualquer tecido provocou uma induo substancial de mRNA de TR (Kawahara e col., 1991; Rabelo e col., 1994; Shi e col., 1996b; Tata, 1996, 2003). Uma regulao semelhante foi observada em girinos de Rana catesbeiana (Atkinson e col.,1996).

Figura 5. Expresso de TRs, analisadas por RT-PCR (2wk ph, ps-incubao), durante o processo de metamorfose. L8 (protena ribossomal constantemente expressa durante o desenvolvimento) foi utilizado como controle. TS siginifica a fase de desenvolvimento em que foi analisado. Modificado de Callery e Elinson, 2000.

Figura 4. Desenvolvimento de Xenopus. TR e regulao da expresso gnica durante o metamorfose espontnea. RNA foi extrado da cabea (h, preto), membros (m, cinzento escuro

A induo da transcrio de TR dependente do estgio de desenvolvimento do girino, TR de 10 a 20 vezes mais abundante que TR (figura 5). Em relao cintica, aps um determinado estgio a quantidade de TR aumenta de dois a quatro vezes em 48 horas de exposio a T3. Em contraste com os numerosos estudos sobre a transcrio dos genes de receptores nucleares, h poucos relatos sobre a distribuio nos tecidos e regulao hormonal da expresso do receptor de protenas. Apenas duas publicaes tratam TR e TR durante desenvolvimento e metamorfose (Elicieri e Brown, 1994; Fairclough e Tata, 1997). Usando anticorpos policlonais para detectar TRs no embrio de tecidos de Xenopus, Elicieri e Brown (1994) detectaram TR no incio da metamorfose ou quando T3 exgena foi administrado na fase pr-metamrfica. montante de dois receptores proticos, verificouse um aumento do acmulo de mRNAs, que os levou a sugerir que TR foi induzida por ligao de TR. No entanto, quando Tata e Fairclough (1997) utilizaram anticorpos monoclonais especficos para detectar as duas isoformas
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demonstraram a presena de ambos no ncleo de todos os tecidos analisados antes e durante a metamorfose. Importante perceber que a upregulao de TR ocorre quatro horas aps a exposio do girino a T3 exgeno sendo requisito para re-programao gnica durante induo hormonal na metamorfose. Considerando que ambas as isoformas TR so auto induzidas por TH durante a metamorfose, TR tem demonstrado ter uma resposta direta como gene funcional em resposta da tireide ( Tata,2006).

6. Consideraes finais A metamorfose em anfbios fornece questes biolgicas intrigantes como por exemplo o fato de um nico hormnio controlar diversos processos de desenvolvimento, ou seja, algumas clulas so induzidas a morte e outras a se desenvolverem, pela ao do mesmo hormnio. Sendo assim, os anfbios podem ser considerados um modelo para estudos dos processos de regulao gnica. A regulao da expresso gnica portanto um marco decisivo para muitas funes biolgicas, dentre elas a ao dos hormnios tiroidianos e seus receptores, sendo esse processo um dos principais passos na transio larva/adulto. Vale lembrar tambm a importncia dos fatores ambientais nesse contexto, o que promove plasticidade ao processo. A reostasia possibilita a adaptao do indivduo frente a alteraes do seu ambiente externo e interno. A qualidade do hbitat, como fotoperodo, temperatura, so determinantes para o sucesso da reproduo/desenvolvimento e aes antrpicas, como por exemplo a ao de xenobiticos, vem interferindo diretamente na ao dos receptores dos hormnios tiroidianos retardando ou at mesmo inibindo a metamorfose de muitos grupos o que evolutivamente poder gerar mais adaptaes nos processo afim de garantir a sobrevivncia da espcie. Bibliografia
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