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INTRODUO HEMATOLOGIA LEUCCITOS

Prof. Karina Keller M.C. Flaiban Prof. Mara Regina Stipp Balarin Patologia Clnica Veterinria

LONDRINA PARAN 2009

LEUCCITOS 1) Origem: Os leuccitos ou glbulos brancos so as clulas responsveis pela defesa do organismo. A leucopoiese, formao dos leuccitos, ocorre no sistema hematopoitico. As clulas linfides se originam de precursores na medula ssea (clula-tronco), migram para rgos linfides secundrios ainda na fase fetal e do origem aos linfcitos. As clulas mielides que tambm se originam de clulas-tronco na medula ssea, desenvolvem granulcitos (neutrfilos, eosinfilos e basfilos), moncitos, eritrcitos e plaquetas. 2) Desenvolvimento: Os granulcitos so assim chamados porque possuem grnulos citoplasmticos. A maturao dos granulcitos deve ocorrer na medula ssea de animais adultos sadios. Pode ocorrer em locais extramedulares (bao, principalmente) em animais jovens ou no caso de aumento da demanda por longos perodos (por exemplo, doena inflamatria crnica), em animais adultos. As clulas-tronco no so morfologicamente distintas e esto presentes na medula ssea em pequena quantidade. A partir do momento que estas clulas entram na via de diferenciao, elas so submetidas proliferao e maturao. O mieloblasto a primeira clula identificvel da linhagem de maturao do granulcito e difcil diferenciar dos blastos primitivos de outras linhagens (eritroblasto e megacarioblasto). A seguir, quando estimulado, o mieloblasto produz grnulos primrios que permitem a identificao do pr-mielcito. O estgio seguinte de maturao o mielcito, que produz grnulos especficos ou secundrios, que tm afinidade pelos corantes que definem o tipo celular: neutrfilo, eosinfilo ou basfilo. A partir deste momento, no h mais proliferao, apenas maturao, ou seja, as clulas at este momento so capazes de se multiplicar alm de maturar. Metamielcitos, neutrfilos bastonetes e neutrfilos segmentados so os prximos estgios morfologicamente distintos, que no so capazes de se multiplicar. A maturao consiste, principalmente, em condensao progressiva e alterao da forma do ncleo. O metamielcito possui ncleo em forma de

feijo, os bastonetes, ncleo em forma de ferradura, os segmentados possuem constries na membrana nuclear. Os agranulcitos compreendem os linfcitos e os moncitos. Tambm so denominadas clulas mononucleares. A maturao dos linfcitos ocorre em rgos linfides secundrios bao, timo, linfonodos. Os linfcitos circulantes representam um conjunto de subpopulaes indistinguveis no esfregao sangneo. Os subtipos de linfcitos so: Linfcitos B, responsveis pela imunidade humoral, linfcitos T, responsveis pela imunidade celular e resposta a citocinas e outros, linfcitos granulares e natural killers. Os moncitos se desenvolvem na medula ssea da mesma linhagem celular que os granulcitos, chamada unidade formadora de colnia granuloctica-monoctica (UFC-GM). Os estgios de desenvolvimento so: monoblasto, pro-moncito, moncito e macrfago. Os moncitos do sangue so considerados clulas intermedirias de um processo de maturao contnuo. Eles migram para os tecidos onde continuam a se desenvolver, atingindo a forma de macrfagos. Compartimentos funcionais dos neutrfilos: Para compreender as respostas neutroflicas s doenas, importante considerar os compartimentos de neutrfilos representados por medula ssea, sangue e tecidos. A medula ssea o compartimento de formao e reserva, onde ocorre a multiplicao e a maturao das clulas. O compartimento circulante corresponde aos neutrfilos contidos nos grandes vasos sangneos (que circulam!). As amostras de sangue obtidas por venopuno so oriundas deste compartimento. O compartimento de marginao so neutrfilos contidos nos vasos que no circulam (microcirculao). O compartimento tecidual so os neutrfilos distribudos nos tecidos, que atuam na defesa do hospedeiro. O tempo de trnsito dos neutrfilos em um animal saudvel de 7 a 10 dias no compartimento medular, mas pode estar reduzido quando aumentar a demanda por estas clulas, por exemplo, na inflamao. Na circulao, a meia-vida de aproximadamente 6 a 10 horas, quando faz a migrao transendotelial para os tecidos, onde permanecem por 5 a 7 dias.

3) Funo dos leuccitos: Neutrfilos: participam da resposta inflamatria por meio de quimiotaxia positiva ao tecido inflamado e fagocitose de microorganismos e partculas pequenas. Aps a fagocitose, os grnulos lisossmicos se fundem aos fagossomos para matar os microorganismos e degradar o material por digesto enzimtica. No sangue de um animal sadio no so encontrados mielcitos ou metamielcitos estes estgios de maturao podem ocorrer em resposta a doenas inflamatrias graves agudas chamado desvio esquerda. Eosinfilos: contm protenas que se ligam e lesionam as membranas dos parasitas; so responsveis pelo mecanismo de defesa contra os estgios larvrios de parasitas e esto envolvidos na modulao de reaes alrgicas inflamatrias e de imunocomplexos. Possuem a capacidade de remover a histamina dos tecidos. Basfilos: a funo praticamente desconhecida. Seus grnulos possuem histamina e heparina. A quantidade de basfilos na circulao muito pequena e geralmente no so encontrados na contagem diferencial de rotina. Parecem participar da resposta alrgica anafiltica. Linfcitos: de maneira geral fazem parte da resposta imune e exercem atividade imunolgica - Linfcitos B, responsveis pela imunidade humoral, linfcitos T, responsveis pela imunidade celular e resposta a citocinas e outros, linfcitos granulares e natural killers. Moncitos: tambm participam da resposta inflamatria. Migram para os tecidos onde continuam a se desenvolver, atingindo a forma de macrfagos. Podem fagocitar bactrias, grandes microorganismos complexos fungos e protozorios, clulas danificadas e restos celulares.

4) Interpretao das contagens leucocitrias: A interpretao das contagens de leuccitos do sangue auxilia na compreenso sobre as possveis patologias. O conjunto de valores relativos e absolutos do perfil leucocitrio, junto s informaes sobre a morfologia dos leuccitos, conhecido como leucograma. A interpretao destes valores juntamente com os achados clnicos pode levar a um diagnstico. As alteraes no leucograma permitem a identificao de processos patolgicos que podem direcionar o diagnstico, no entanto, necessrio o conhecimento das variaes fisiolgicas para reconhecer as alteraes decorrentes de uma doena. Na interpretao do leucograma, deve-se sempre considerar os valores absolutos dos leuccitos circulantes, pois valores relativos dependem do nmero de leuccitos totais. 5) Resposta leucocitria: Variaes no nmero de leuccitos podem ocorrer por influncias fisiolgicas e patolgicas. O sufixo citose ou filia utilizado para anotar aumento do nmero de clulas, acima do valor fisiolgico para a espcie. Ex: leucocitose, neutrofilia, linfocitose. O sufixo penia utilizado para indicar diminuio do nmero de clulas abaixo dos valores de referncia para a espcie. Ex: leucopenia, neutropenia, linfopenia. LEUCOCITOSES A leucocitose o aumento do nmero total de leuccitos acima dos valores normais para a espcie. Geralmente reflexo do nmero de neutrfilos, embora em outras circunstncias, outros tipos de clulas podem estar envolvidos. Pode ser consequncia de uma resposta fisiolgica normal. Entre elas: FISIOLGICA 1 Idade do animal Leucometria alta (nmero de leuccitos aumentado) poca do nascimento na maioria das espcies, com contagens linfocitrias altas. se mantm pela vida adulta do animal . Nos sunos, a leucometria baixa no nascimento com menor nmero de linfcitos. Aps os 6 meses os valores se estabilizam e

2 Variaes entre as espcies Prevalncia de linfcitos em ruminantes, eqinos com 50% de neutrfilos segemntados e 50% de linfcitos e neutrfilos nas outras espcies. 3 Medo, excitao e exerccio A ao da adrenalina acarreta a transferncia de granulcitos do pool marginal para o circulante, resultando em neutrofilia. Impede a entrada dos linfcitos aos rgos linfides e liberao dos linfcitos dos dutos torcicos acarretando linfocitose. Considerar aqui a conteno forada do animal. Importante: Diferenciar a ao da adrenalina da ao do cortisol, presente no estresse que acompanha os processos patolgicos, onde temos neutrofilia por mecanismo semelhante ao da adrenalina , porm linfopenia porque o cortisol seqestra os linfcitos no interior dos rgos linfides, impedindo a sua recirculao, causa destruio, por apoptose, e eosinopenia por manter os eosinfilos nos tecidos ou impedir a sada destes da medula ssea. 4 Gestao Aumento dos leuccitos nos estgios finais da gestao (ocorre mais em bovinos). Pode ocorrer no estro. 5 Digesto Para alguns autores a alimentao pode levar a um aumento do nmero de leuccitos, sendo mais significativa em sunos (+ de 5000/L). Recomenda-se a colheita de sangue 2 h aps alimentao. Variao na resposta leucocitria nas diferentes espcies animais H uma grande variao na resposta leucocitria, dentre as espcies animais. O co responde de forma exacerbada s infeces e demais condies de estresse. Contagem de 30 a 50 mil so comuns, no sendo raras as acima de 80 mil.

Os felinos embora apresentem leucocitose de grande magnitude (30 50 mil), raramente encontramos valores acima de 70 mil. Os eqinos respondem bem aos processos patolgicos com contagens entre 17 a 20 mil. Uma intensa resposta leucocitria estaria ao redor de 30 mil. Os sunos com sua leucometria normal situada acima das contagens para as outras espcies, tambm respondem com aumento considervel. Leucometria de 30 a 40 mil ocorrem com freqncia. Os ovinos e caprinos resposta intensa est ao redor de 20 a 27 mil. Os bovinos respondem discretamente aos processos inflamatrios e infecciosos. Na maioria dos casos as contagens permanecem dentro dos valores normais (4 a 12 mil), porm mostra uma neutrofilia acima de 50 % (inverso de predomnio). Uma leucocitose marcante nesta espcie est por volta de 15 a 20 mil. Devemos considerar nesta espcie a resposta particularmente diferente aos processos infecciosos e ou inflamatrios. Os bovinos apresentam um grande nmero de linfcitos (65 75 %) circulantes e tambm eosinfilos que saem da circulao pela ao do cortisol presente no incio do processo (estresse). Os neutrfilos, que aumentam nesta condio, representam 30% dos leuccitos circulantes. Observa-se ento: linfopenia e eosinopenia no incio dos processos que dependendo da gravidade podem exceder os valores dos neutrfilos, acarretando uma leucopenia. A leucopenia se acentua pela migrao dos neutrfilos para o local onde se instala o processo. Esta leucopenia est geralmente associada a processos bacterianos graves que demandam uma grande quantidade de neutrfilos (peritonite, pericardites, mastite) e pode perdurar por 2 at 3 dias, devido ao reduzido compartimento medular de reserva. Aps esse perodo a hiperplasia medular libera um grande nmero de clulas na circulao fazendo com que os valores voltem a normalidade acompanhado de neutrofilia ou mesmo apresentar uma leucocitose franca com neutrofilia. Para os bovinos se recomenda a avaliao da resposta determinando os valores de fibrinognio, uma protena de fase aguda da inflamao, associado ao grau de neutrofila. A leucocitose pode ser discreta ou inexistente, mas a neutrofilia e os valores de fibrinognio so muito significantes.

Classificao da resposta leucocitria Ela classificada de acordo com o nmero de leuccitos totais, o nmero de neutrfilos e o seu grau de maturao. Desvio a direita (DD): temos leucocitose com neutrofilia com apenas clulas maturas. Indicando que os pools de reserva esto sendo suficientes para atender a demanda exigida pelo processo. Desvio a esquerda(DE) temos 2 tipos 1 -Regenerativo (DER) se caracteriza por uma leucocitose com neutrofilia e aumento dos neutrfilos imaturos na circulao e pode ser: DER leve = apenas aumento de bastonetes DER moderado = com aumento de bastonetes e metamielcitos. DER intenso = com aumento de bastonetes, meta e mielcitos. Esse desvio revela uma boa resposta da medula ssea (MO) frente aos estmulos recebidos, lanando na circulao um grande nmero de leuccitos levando a uma leucocitose. A presena de neutrfilos imaturos revela uma grande atividade da MO que, pela falta de tempo para a completa maturao, libera as clulas jovens. 2 Degenerativo (DED)- caracterizado pelo nmero de leuccitos totais normais ou diminudo (leucopenia). Esse desvio revela incapacidade da MO em maturar as clulas frente ao processo. Indica uma depresso funcional da MO. A demanda est superando a capacidade da MO. Alteraes patolgicas I Leucocitose com neutrofilia A - Doenas no inflamatrias que frequentemente envolvem leso tissular 1 Intoxicaes endgenas (uremia,acidose) e exgenas 2 Corpo estranho 3 Traumas fisicos 4 Neoplasias 5 Leucemias granulocticas

B - Doenas Infecciosas que causam quantidades variveis de leso tissular 1- Infeces bacterianas generalizadas- Qualquer bactria capaz de causar doena geralmente leva a uma leucocitose com DER. As infeces sistmicas podem as vezes no levar a uma leucocitose intensa, mas h neutrofilia com DE. 2- Infeces localizadas- As infeces causadas por microorganismos piognicos como Stafilo, Strepto e Corinebacterium, estimulam uma marcada neutrofilia em comparao com uma infeco generalizada. O grau de neutrofilia est muito mais relacionado ao grau de tenso no interior do processo (exemplo- abscesso) do que ao grau de extenso. 3 Infeces virais nos estgios de recuperao. Nos processos virais h infeco secundria por bactrias que acarretam leucocitose com desvio esquerda. Observamos nas hepatites, parvoviroses, cinomose, panleucopenia felina, etc. 4 Infeces fngicas: Causam destruio tecidual extensa. Blastomicose, Histoplasmose, Criptococose. 5 Infeces Parasitrias: Mycoplasma, Babesia, Dirofilaria. H processos que acarretam neutrofilia com predominncia de segmentado (DD), tais como: resposta ao estresse devido liberao de corticides; administrao de medicamentos a base de corticides; hemorragias agudas devido ao de estresse. A ao de glicocorticides impede a diapedese (sada dos neutrfilos da circulao para os tecidos).

Leucocitose com linfocitose Os precursores linfides tem sua origem na MO e migram aos rgos linfides onde sofrem a maturao. Os rgos cuja funo de regular a produo dos linfcitos so chamados de rgos linfides primrios. So o timo, bolsa de Fabrcio, nas aves, e as placas de Peyer nos mamferos. O timo produz linfcitos T e a bolsa de Fabricio e placas de Peyer, linfcitos B. Na maior parte dos mamferos, aps o nascimento o timo o rgo linfide primrio mais ativo, com uma taxa mittica de 5 a 10 vezes mais rpida que a dos outros rgos linfides. A formao de linfcitos no timo independente de estmulo antignico. No animal adulto, os rgos linfides perifricos como o bao, linfonodos e estruturas linfides relacionadas com trato intestinal so responsveis pela maioria dos linfcitos, entretanto a linfopoiese continua a ocorrer na MO independente do estmulo antignico. Os linfcitos T so responsveis pelo reconhecimento antignico e servem a resposta celular e os linfcitos B so precursores para as clulas produtoras de anticorpos (plasmcitos). A leucocitose por aumento do nmero de linfcitos na maioria das espcies no acarreta leucocitose de grande magnitude. Podemos observar nas seguintes condies: 1 Estimulao antignica prolongada como nas infeces crnicas, sndromes alrgicas,doenas auto-imune e reao vacinal. Doenas: erliquiose e anaplasmose podem estabelecer uma reposta auto-imune; 2 Convalescncia de doenas infecciosas; 3 Leucemia linfoctica; 4 Leucose bovina causada por vrus que estimula o sistema linfide e em uma de suas fases pode levar a linfocitose persistente; 5 Estados de neutropenia podemos ter uma linfocitose relativa. Leucocitose com monocitose Os moncitos so produzidos na MO de forma semelhante a outras clulas. Tm a capacidade de se transformar em macrfagos e ter acesso a rea de inflamao. So macrofagcitos e fagocitam partculas grandes como fungos, protozorios, restos celulares. Processam os antgenos e os apresentam aos linfcitos de formas mais antignica. A monocitose geralmente vem acompanhada de neutrofilia.

Monocitose pode cursar com: 1 Processos infecciosos que tenham detritos de grandes dimenses: Listeriose e Brucelose; 2 Doenas crnicas; 3 Fraturas graves ou leses por esmagamento; 4 Nas condies de estresse, tratamento com corticides, principalmente em bovinos; 5 Leucemias monociticas raras. Eosinofilia Os eosinfilos so produzidos na MO, porm h outros stios que cooperam em menor grau (bao, linfonodos cervicais de animais de laboratrio e provavelmente intestino delgado, no co). Seu desenvolvimento na MO de 2 a 6 dias. Tem uma meia vida de poucas horas na corrente circulatria e de vrios dias nos tecidos. O fator estimulante da produo j conhecido, o eosinofilopoitim, um polipeptdeo de baixo peso molecular (de 5 a 10 aa). Os eosinfilos tm funo antioxidante, sendo que seus grnulos tem afinidade por histamina, sendo capazes de remov-la dos tecidos.Tambm tm capacidade de fagocitose, porm as substncias bactericidas so reduzidas. So encontrados na mucosa epitelial do trato respiratrio e intestinal onde tem ao desintoxicantes. Tambm so mobilizados no local das reaes Ag-Ac. As leucocitoses produzidas por eosinofilia so discretas, pois essas clulas ocorrem em pequeno nmero em condies normais. Observamos eosinofilia nos seguintes processos: 1 Alergias acometendo pele e tecido respiratrio (asma , urticrias e bronquites); 2 Reaes anafilticas; 3 Estgios de convalescncia de infeces agudas; 4 Miosite eosinofilica ; 5 Gastrite eosinofilica no co; 6 Hipoadrenocorticismo; 7 Sndrome da hipereosinofilia felina. Basofilia

Os basfilos so celulas raras no sangue circulante e na MO. So mais frequentes em bovinos e equinos. O nmero de basfilos no sangue parece ser influenciado pela adrenal, tireide e por hormnios sexuais. Porm o mecanismo de controle no est bem esclarecido. Sua funo no est bem determinada. Sabe-se da sua participao nos processsos inflamatrios e reaes alrgicas, porm h outras menos definidas no metabolismo dos triglicerdeos e na coagulao. Seus grnulos contm heparina, serotonina e cido hialurnico que poderiam ser liberados na rea da inflamao. A leucocitose com basofilia uma condio rara nos animais. Est associado a eosinofilia nos processos alrgicos e reaes anafilticas. A leucemia basofilica rara.

Leucopenias Definio a reduo do nmero de leuccitos (nmero absoluto) abaixo dos valores de referncia para a espcie. A leucopenia pode ser devido diminuio de todos os elementos celulares ou se restringir a um nico elemento celular. As leucopenias so devidas, em sua maior parte, s alteraes da MO e podem ser agrupadas em: 1 Degenerao a condio que causa a inabilidade dos tecidos mielides em maturar os neutrfilos. H, na corrente circulatria, grande nmero de neutrfilos imaturos. Tal estado refletir em um desvio a esquerda degenerativo (DED). 2 Depresso a perda da capacidade da MO em produzir neutrfilos em resposta ao estmulo, caracterizado por uma diminuio dos neutrfilos maturos na circulao sem o aparecimento de clulas imaturas. 3 Depleo o esgotamento ou exausto do tecido mielide e se observa em casos em que o consumo de neutrfilos muito grande , exaurindo as reservas medulares. A hiperplasia mielide, aps a depleo s ocorrer entre 48 e 72 horas.

4 Destruio a leso do tecido hematopoitico por agentes qumicos e fsicos. Ocorre diminuio de todos os elementos celulares produzidos pela MO. Temos leucopenia com neutropenia associado anemia e trombocitopenia (diminuio de plaquetas). Fatores determinantes Leucopenias com neutropenia 1 Infeces bacterianas graves Neutropenia devido a demanda muito grande de

neutrfilos na fase aguda do processo (Depleo); 2 Endotoxinas de bactrias gram negativas acarretam depresso medular; 3 Doenas de evoluo crnica levam o animal a caquexia e a exausto da MO, originando neutropenia e anemia; 4 Agentes qumicos e fsicos que, por atuao contnua e intensa, levam a destruio do tecido mielide. Ex: antibiticos (estreptomicina,cloranfenicol), analgsicos, corticosterides, bismuto, benzeno, Pb e Hg; 5 Infeces virais; Leucopenias com linfopenia 1 Infeces causadas por vrus. As leucopenias por linfopenia so observadas nas fases agudas de infeco causadas por vrus pantrpicos (cinomose, hepatite, coronavrus, peste suna). Esses vrus para o seu desenvolvimento necessitam instalar-se em clulas que tenham rpida sntese de RNA e DNA. Essas clulas so representadas, principalmente, pelas precursoras dos leuccitos, principalmente, os linfoblastos. Mais tarde, com a evoluo da doena, ocorrem infeces bacterianas secundrias levando a um quadro de leucocitose com neutrofilia. 2 Condies de estresse;
3 Terapia a base de corticides, bem como o hiperadrenocorticismo modificam o leucograma em at 50% do nmero de linfcitos; 4 Radiaes ionizantes e drogas imunossupressoras destroem o tecido linfide;

Eosinopenia No levam a uma leucopenia, devido a sua pequena % na corrente circulatria em condies normais. As causas so: 1 Condices estressantes; 2 Administrao de corticide; 3 Hiperadrenocorticismo.

GRAVIDADE DO PROCESSO TOXI INFECCIOSO Considerar Grau de Leucocitose Neutrofilia Desvio esquerda Leucometria alta com predominncia de neutrfilos maturos Neutrofilia com linfopenia e eosinopenia Stress Predominncia de neutrfilos imaturos sobre os maturos Evidncia clnica de doena com ausncia de resposta leucocitria Desproporo entre febre e leucocitose Modificaes degenerativas dos neutrfilos O fibrinognio pode ser utilizado no auxlio da interpretao da resposta inflamatria de ruminantes e eqinos. Por ser uma protena de fase aguda da inflamao, estar em concentrao aumentada em processos inflamatrios. No entanto, em casos de desidratao, o fibrinognio, assim como as outras protenas plasmticas, estar aumentado. Para verificar se a hiperfibrinogenemia ocorre em decorrncia da desidratao ou no podese utilizar a seguinte correo:

Importante Protena Total Plasmtica : Fibrinognio PTP /Fib = PTP (g/dl) Fibrinognio (mg/dl) 1000

Interpretao Equinos Bovinos = ou > 15 < 15 = ou > 15 < 10 10 a 14 Normal e na desidratao Aumento real (inflamao) Normal e na desidratao Aumento real (inflamao) Aumento real - raro

Referncias: COLES, E.H. Patologia Clnica Veterinria. 3.ed. So Paulo: Editora Manole, 1984. 566p. FELDMAN, B.F.; ZINKL, J.G.; JAIN, N.C. Schalms Veterinary Hematology. 5.ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000. JAIN, N.C. Essentials of Veterinary Hematology. Philadelphia: Lea & Febiger, 1993. 417p. MEYER, D.J.; COLES, E.H.; RICH, L.J. Medicina de Laboratrio Veterinria: Interpretao e Diagnstico. So Paulo: Roca, 1995. 308p. REBAR, A.H.; MacWILLIAMS, P.S.; FELDMAN, B.F.; METZER, F.L.; POLLOCK, R.V.H.; ROCHE, J. Guia de Hemtologia para ces e gatos. So Paulo: Roca, 2003. 291p. THRALL, M.A. Hematology of common non domestic mammals. In: ______. Veterinary Hematology and Clinical Chemistry. Baltimore: Lippicott Williams & Wilkins, 2004, p.221-224. WEISER, M.G. Os eritrcitos e os distrbios associados. In: ETTINGER, S.J. Tratado de Medicina Interna Veterinria: molstias do co e do gato. 3.ed. So Paulo: Manole, 1992. v.4. p. 2243-2280. WILLARD, M.D.; TVEDTEN, H. Small Animal Clinical Diagnosis by Laboratory Methods. 4.ed. St. Louis: Saunders, 2004, p.63-91.

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