Drogas Colinrgicas ou Parassimpticomimticas (agentes muscarnicos)

Neurotransmisso colinrgica: Quando a clula est em repouso ocorre a biossntese da acetilcolina , e esta armazenada dentro das vescula colinrgicas juntamente com o ATP e Prostlaglandinas. Quando h uma despolarizao, com exocitose, tudo jogado para a fenda sinptica. Quando a acetilcolina jogada na fenda sinptica a clula imediatamente entra em repouso novamente, porm uma enzima extremamente ativa, a acetilcolinesterase (presente na fenda sinptica), hidroliza a acetilcolina, degradando-a em cido Actico e colina, ou seja, ela no recaptada, no existe ponto de recaptao aqui. A grande diferena do sistema colinrgico para o sistema aminrgico: No sistema colinrgico, o efeito termina devido rpida ao da acetilcolinesterase que hidroliza rapidamente a acetilcolina. Receptores Muscarnicos As drogas Colinrginas atuam no sistema muscarnico. Os receptores ps sinpticos da fibra ps ganglionar parassimptica so receptores muscarnicos. Esses receptores muscarnicos que determinam a resposta parassimptica. Os Mdicos Veterinrios classificas as drogas colinrgicas como Drogas muscarnicas. O efeito Muscarnico um efeito parassimptico. Drogas Colinrgicas So drogas que por um mecanismo de ao direta ou indireta aumentam as atividades ou os efeitos do SNA parassimptico. As drogas colinrgicas podem atuar de duas maneiras: Diretamente: A droga estimula o receptor muscarnico produzindo uma resposta parassimptica. Esta droga classificada como Agonista Muscarnico. Ex: Pilocarpina Indiretamente: Drogas que inativam a enzima acetilcolinesterase. Assim essa enzima torna-se incapaz de hidrolizar a acetilcolina. Esta ento, cai na fenda sinptica, no metabolizada (hidrolizada) e fica acumulada em grande quantidade na fenda. Ela ento ocupa muitos receptores muscarnicos,

aumentando assim a resposta parassimptica de maneira indireta. Essas drogas so chamadas de drogas anti-colinesterase. Classificao das drogas colinrgicas: Ver 1 tabela apostila Aula 10 OBS: Os Indiretos Reversveis so derivados dos carbamatos. Os Indiretos irreversveis so derivados dos organofosforados. Farmacodinmica Receptores colinrgicos Receptores nicotnicos: o Tipo M1 Receptor nicotnico da placa motora (Msculo esqueltico). So receptores de protenas GQ. O M1 est localizado no crebro e nas clulas parietais do estmago. Excitatrio. o Tipo M2 Receptor nicotnico dos gnglios autonmicos. So receptores de protenas GQ (abrem os canais para os ons Na e K). So receptores de protenas GI (diminue AMP cclico). O M2 est localizado no corao. Inibitrio o Tipo M3 So de protena GQ. Essa ativa a fofolipase C, que libera a Ip3 (abre canais de Ca) e o Diacilglicerol (ativa a protena sinptica). O M3 est distribudo por todo o corpo. Excitatrio. Farmacodinmica das drogas colinrgicas As drogas diretas atuam nos receptores muscarnicos M1, M2 e M3. Eles so os agonistas muscarnicos. Ocupam os receptores que tem afinidade intrnseca pelos receptores muscarnicos. o Se ocupar M2, a resposta parassimptica ocorre no corao (Efeito cronotrpico negativo). As drogas indiretas (que inativam a enzima acetilcolinesterase acumulando acetilcolina na fenda sinptica) atuam o A enzima acetilcolinesterase tem dois stios de ligao: Stio estersico e stio aninico. o Quando uma molcula de acetilcolina encontra uma molcula de acetilcolinesterase ela se liga nos dois stios. o Ao se ligar nos dois stios ocorre a hidrlise da acetilcolina, liberando cido actico + colina. o A inativao da acetilcolinesterase, ocorre quando da administrao de drogas que so capazes de se ligar a algum desses stios impedindo que a enzima se ligue a acetilcolina. Exemplo: Edrofnio.

*O Edrofnio se liga ao stio aninico da acetilcolinesterase, impedindo a ligao acetilcolina-acetilcolinesterase. Com isso houve a inativao da enzima. Essa inativao reversvel, rpida, pois trata-se de uma ligao por pontes de hidrognio. Dentro de 3 a 5 minutos, acaba o efeito da droga, ela ento metabolizada e eliminada. **Exemplo de uso: A Miastenia grave uma enfermidade dos msculos esquelticos. Um dos testes diagnsticos da miastenia grave aumentar a atividade colinrgica da placa motora. Aumentar a quantidade de acetilcolina na placa motora. Ao administrar edrofnio ao indivduo que est com suspeita de miastenia, ele vai aumentar a acetilcolina no sistema somtico (placa motora) e no sistema colinrgico parassimptico. S no vai aumentar no crebro (devido a barreira hematoenceflica). A atropina antagonista da acetilcolina, ela compete com a acetilcolina, e essa aumenta no sistema muscarnico. A Atropina no atua no receptor nicotnico M1 (placa motora), ela antagonista competitivo do receptor muscarnico e no nicotnico. *Os cidos carbmicos atuam diferentemente: **A Neostignina liga tanto no stio estersico quanto no stio aninico. uma ligao um pouco mais forte do que a do edrofnio durando de 4 a 6 horas. Essa ligao se desfaz naturalmente, reversvel. *Os Organofosforados so irreversveis. Eles se ligam ao stio estersico atravs de uma ligao covalente altamente estvel, e esta no se desfaz naturalmente, irreversvel. Existem drogas que quebram essa ligao covalente, por ex: Aldoxima ou Contration. Essas drogas atuam como regeneradoras da enzima colinesterase. Aes farmacolgicas das drogas colinrgicas Os efeitos da resposta parassimptica direta ou indireta so os mesmos: o Os organofosforados tem longa durao de resposta. o Os anticolinestersicos promovem efeito mais demorados do que os diretos. * O aparelho cardiovascular. A inervao parassimptica s existe nos trios, no existe inervao parassimptica nos ventrculos. A droga colinrgica age no receptor M2 (Muscarnico tipo 2), que tem efeito inibitrio. Com isso, no corao o sistema parassimptico faz o efeito cromotrpico negativo (reduo da freqncia cardaca).

*Os vasos sanguneos tem receptor muscarnico M3 porm no tem inervao parassimptica. A Pilocarpina por exemplo, provoca hipotenso (queda da presso arterial)... Como se os vasos sanguneos no tem inervao parassimptica? A pilocarpina atua no receptor M3 e esse libera o EDRF (Fator de relaxamento derivado do endotio), esse fator o xido ntrico que causa vasodilatao. **Os esfncteres tambm liberam fatores de relaxamento. **No tubo cavernoso do pnis, existe inervao parassimptica e o receptor muscarnico M3. A ereo parassimptica. preciso que haja ativao do receptor M3 para que haja a liberao do EDRF, com isso ocorre o aumento do GMP cclico, liberao do xido ntrico que provoca a vasodilatao do tubo cavernoso, esse enche de sangue e h ento a ereo. *No Olho, o msculo circular da ris inervado pelo sistema parassimptico, receptor M3, causa fechamento da pupila. * Msculo liso brnquico, receptor M3, Broncoconstrio e aumento de secreo brnquica. **A atropina um antagonista do receptor muscarnico, um antimuscarnico. usada antes da cirurgia para causar broncodilatao e reduzir a secreo brnquica e salivar. * Trato Gastrointestinal, a digesto parassimptica, receptor muscarnico M3, contrai o msculo liso do trato gastrointestinal, provocando aumento do peristaltismo, abertura dos esfncteres, inclusive esfnctere anal (a defecao parassimptica). **As glndulas parietais, o receptor muscarnico o M1, aumento da secreo cida do estmago. Quem estimula a secreo cida do estmago a acetilcolina, a gastrina e a histamina. Existem 2 teorias: ***Teoria Permissiva: A histamina liberada, ocupa o receptor H2 ativando a liberao da acetilcolina e gastrina para ocupar o receptor M1 e receptor de gastrina respectivamente. Ocorre a ativao da bomba de prton com conseqente produo da secreo cida do estmago. ***Teoria Transmissiva: Primeiro a acetilcolina e a gastrina ocupam os seus receptores, com isso libera histamina, e a histamina atua em H2 ativa a bomba de prton com conseqente produo da secreo cida do estmago. **As Prostaglandinas E2 e I2 inibem a secreo cida do estmago. ***A PGE2 estimula a produo do muco protetor do TGI. ****Quem inibe a sntese de prostaglandinas os anti-inflamatrios no esteroidais e esteroidais. *Aparelho Urinrio: O M3 no parassimptico contrai o msculo liso da parede da bexiga, o esfnctere se abre. A mico parassimptica. *No sistema glandular, todas as glndulas so estimuladas pelo parassimptico. A digesto, suco pancretico, suco gstrico, glndulas salivares, secreo lacrimal. * No tero, contrao para expulsar o feto parassimptica (ocitocinas).

Efeitos Adversos A intoxicao por uma droga direta ou indireta aumenta todos os efeitos parassimpticos. *Lacrimejamento *Miose *Salivao excessiva *Mico *Defecao Diagnstico diferencial, como saber se a intoxicao por uma droga direta ou indireta? o Tempo... O anti-colinestersico tem um tempo de efeito maior do que a direta. o A intoxicao por uma droga colinrgica direta no afeta o sistema somtico (placa motora). No causa tremores. o A intoxicao por uma droga colinrgica indireta (anti-colinesterase), aumenta os efeitos sobre o sistema somtico (placa motora). Causa tremores musculares. Se houver intoxicao com drogas colinrgicas diretas (agonistas muscarnicos), o correto : o Fluidoterapia (para aumentar as mices) o Administrar protetores hepticos o Administrar um anti-muscarnico (antagonista muscarnico): A atropina em doses tentativas. Se houver intoxicao com drogas colinrgicas indiretas reversveis, o tratamento o mesmo para as drogas diretas. Se houver intoxicao com drogas colinrgicas indiretas irreversveis, o tratamento muda: o Aplica-se tudo o que se usa para intoxicao por drogas diretas (fluidoterapia, protetor heptico, atropina em doses tentativas), e ainda: Regenerador da enzima acetilcolinesterase (aldoxima) Indicaoes Clnicas Ver 2 tabela apostila aula 10

Esses receptores geram o potencial ps sinptico Inibitrio.