Contribuciones Neuronales y psicosocial a las diferencias de sexo en el dolor artrsico rodilla

Abstracto Las personas con osteoartritis (OA) puede tener dolor significativo que interfiere con la funcin y la calidad de vida. Las mujeres con OA de la rodilla tienen un mayor dolor y mayor reduccin en la funcin y la calidad de vida que los hombres. En muchos casos, el dolor OA est directamente relacionada con la sensibilizacin y la activacin de nociceptores en la articulacin lesionada y se correlaciona con el grado de derrame articular y engrosamiento sinovial. En algunos pacientes, sin embargo, el dolor no est de acuerdo con el grado de lesin y contina despus de la eliminacin de los nociceptores con un reemplazo total de la articulacin. El crecimiento de los nociceptores nuevos, la activacin de los nociceptores en el hueso subcondral expuesto despus de la degradacin del cartlago y la membrana sinovial que inervan nociceptores sensibilizados por mediadores inflamatorios todo podra aumentar el perifrico de entrada para el sistema nervioso central y resultan en dolor. Excitabilidad Enhanced central y la inhibicin central reducida podra conducir a dolor prolongado y mejorado que no coinciden directamente con el grado de lesin. Variables psicosociales pueden influir en el dolor y contribuyen a la variabilidad del dolor. Esta revisin explora los factores neurales y psicosociales que contribuyen al dolor de la OA de rodilla con un nfasis en las diferencias entre los sexos y las brechas en el conocimiento.

La Asociacin Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) define el dolor como una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a una lesin tisular real o potencial o descrita en trminos de tal dao. Dolor, por lo tanto, es una experiencia subjetiva que no slo implica la sensacin misma, pero tambin incluye una dimensin a la experiencia desagradable (ver Tabla 11 Tabla para el dolor de terminologa). El dolor asociado con la osteoartritis (OA) puede limitar la funcin y reducir la calidad de vida. Aunque el dolor puede aparecer OA para reflejar la activacin de los nociceptores en la articulacin daada en algunos casos, lo que determina la percepcin real del dolor en cualquier momento es como el sistema nervioso central (SNC) utiliza y modifica la informacin de deriva no slo de los nociceptores, pero tambin de otras fuentes. (La IASP define como un nociceptor "Un receptor de alta umbral sensorial perifrica del sistema nervioso somatosensorial que es

capaz de transducir y codifica estmulos nocivos."). Los mecanismos que subyacen a estas diferencias en el dolor entre hombres y mujeres con OA de rodilla son desconocidos. Mejorar nuestra comprensin de los mecanismos que subyacen a las diferencias de sexo en la percepcin del dolor en la OA es probable que conduzca a la ms eficaz y, posiblemente, el sexo-especficas, estrategias de tratamiento.

Tabla 1 Dolor terminologa tal como se define por la Asociacin Internacional para el Estudio del Dolor (http://www.iasp-pain.org) Diferencias clnicas significativas en el dolor existe entre hombres y mujeres con osteoartritis de rodilla. Las mujeres suelen tener ms OA de la rodilla y perder cartlago articular de la tibia proximal, cuatro veces la tasa anual de los hombres y de la rtula, tres veces a la mayor tasa [1]. En los pacientes con OA de rodilla que se someten a artroplastia total de rodilla, las mujeres tienen menores puntuaciones funcionales e informar ms dolor que los hombres, tanto antes como despus de la artroplastia total de rodilla [1]. En un amplio estudio de 5290 pacientes a los dos aos de la ciruga, las mujeres un 36% ms que los hombres tenan dolor moderado a severo en 2 aos [2]. Incluso con el ajuste por edad y nivel de dolor preoperatorio, las mujeres eran ms propensas a tener moderado a grave dolor a los 2 aos despus de la artroplastia.

Varias preguntas surgen de esta literatura: Por qu duelen las articulaciones? Tienen las mujeres ms dolor que los hombres? Las mujeres tienen diferentes mecanismos biolgicos subyacentes que explican las diferencias en el dolor? Cul es el papel de los nociceptores en el sistema nervioso perifrico y cul es el papel del sistema nervioso central en la generacin y mantenimiento de dolor? Qu papel tienen las variables psicosociales en el dolor de la osteoartritis y las diferencias de sexo en el dolor de la osteoartritis? Un diagrama esquemtico que representa los posibles mecanismos y factores moduladores, es decir, los factores perifricos, factores centrales y los factores psicolgicos que contribuyen al dolor de la osteoartritis, se muestra en la Figura Figure1.1. Esta revisin examina la evidencia de los posibles mecanismos nerviosos perifrico y central responsables del dolor asociado con la osteoartritis de rodilla, y cmo las variables psicosociales influyen en el dolor. Tenemos adems identificar las lagunas en la investigacin para mejorar nuestra comprensin de las

diferencias sexuales en el dolor OA.

Figura 1 Diagrama esquemtico de las interacciones entre los factores neurales (central y perifrico) y psicosociales en la modulacin de la osteoartritis (OA) dolor. La percepcin del dolor: una visin general

La complejidad de dolor en la OA se pone de relieve por la falta de correlacin entre el dolor individual y el grado de los cambios radiogrficos [3-5]. Incluso las personas que no tienen antecedentes de dolor en la rodilla pueden mostrar alteraciones radiolgicas compatibles con artrosis precoz, tales como osteofitos y estrechamiento del espacio articular, o anomalas en la RM como el dao del cartlago, lesiones de mdula sea, osteofitos, sinovitis o derrame [3-5]. Por el contrario, algunas personas con dolor de rodilla sin presentar anomalas en las articulaciones [4,6], no se observaron diferencias entre los sexos. [6] Estas asociaciones inconsistentes entre anomalas en las articulaciones y el dolor, y el dolor persistente que puede continuar despus del reemplazo total de rodilla, sugieren que otros factores distintos de activacin de los nociceptores estn involucrados en el mantenimiento del dolor. Es probable que la sensibilizacin central es responsable de la dolor persistente y elevada experimentado por los individuos en los que el dolor es desproporcionadamente mayor que el dao en la articulacin.

La lesin a un tejido es a menudo acompaada por cambios plsticos en el sistema nervioso que aumentan la excitabilidad de las neuronas. Algunos aferentes nociceptivas perifricas, por ejemplo, aumentar espontnea (fondo) la actividad y exhiben una mayor sensibilidad a estmulos nocivos aplicados a la periferia - sensibilizacin denominado perifrico. De manera similar, las propiedades de las neuronas en todo el SNC tambin se puede cambiar mediante el aumento de la actividad espontnea y la capacidad de respuesta a los estmulos perifricos - sensibilizacin denomina central. Figura Figure22 muestra las vas en el sistema nervioso perifrico y central que contribuyen al dolor de la osteoartritis.

Figura 2 Esta figura ilustra cmo la rodilla puede engranar el sistema nervioso para dar lugar a diferentes tipos de dolor asociados con la OA de la rodilla. Parte 1 muestra anterior (1A, 1C) y lateral (1B, 1D) puntos de vista de la salud (1A, 1B) y la rodilla OA (1C, 1D). Las lneas azules emergentes ... Dolor de la osteoartritis se asocia con dolor local y aumento de la sensibilidad a la estimulacin nociva de la articulacin afectada (hiperalgesia primaria). El dolor local y la hiperalgesia primaria son probablemente debido a la sensibilizacin perifrica. Las personas con OA tambin tienen 1) dolor ms all de la extremidad afectada (dolor referido), 2) aumento de la sensibilidad a estmulos nocivos ms all del sitio de la lesin (hiperalgesia secundaria), y 3) un aumento de la sensibilidad a los estmulos inocuos (alodinia). El dolor referido, hiperalgesia secundaria, alodinia y son probablemente una consecuencia de la sensibilizacin central.

Las personas con dolor, incluyendo aquellos con OA, probablemente tenga la sensibilizacin perifrica y central. En algunos casos, el dolor est directamente relacionada con la sensibilizacin y la activacin de nociceptores en la articulacin daada y se correlaciona con el grado de derrame articular y engrosamiento sinovial [8,9]. Es significativo que la disminucin de la actividad de los nociceptores mediante la realizacin de la ciruga de reemplazo de articulacin proporciona la mayora de los pacientes con un conjunto relativamente libre de dolor. En algunos pacientes, sin embargo, el dolor no est de acuerdo con el grado de dao de las articulaciones y contina incluso despus de la sustitucin total de la articulacin [10]. Es importante reconocer que la sustitucin siguiente conjunto, la cpsula, las estructuras ligamentosas, y parte de la membrana sinovial permanecen intactos, y por lo tanto todava hay inervacin nociceptor de las estructuras articulares. La presencia de dolor persistente a los 3-6 meses despus del reemplazo total de rodilla puede ser tan alta como 35% [10], pero este porcentaje se reduce al 13% en un ao [11] y 10% a los 7 aos [12]. Ninguno de estos estudios compararon las diferencias en el dolor despus del reemplazo total de rodilla entre hombres y mujeres.

Los factores predictivos asociados a la persistencia del dolor crnico despus

del reemplazo total de rodilla en pacientes con OA incluyen altos ndices de dolor antes de la ciruga, altos grados de dolor en el postoperatorio inmediato, sitios mltiples de dolor, prdida de la inhibicin central antes de la operacin, mayor dolor catastrofismo, y los sexo de la persona, con las mujeres en mayor riesgo de dolor crnico despus de la ciruga, incluyendo aquellos con reemplazo total de rodilla o toracotoma [2. 12]. Adems, el riesgo de desarrollar dolor crnico despus de reemplazo total de rodilla pueden ser correlacionadas con los sntomas preoperatorios de depresin y ansiedad, dolor catastrophizing, as como la presencia de malas estrategias de supervivencia [13-19].

Las diferencias entre hombres y mujeres con osteoartritis se complican por el hecho de que las mujeres tambin pueden ser pre-o post-menopusicas. Las mujeres postmenopusicas tambin pueden ser sometidos a la terapia de reemplazo. Estos factores rara vez se consideran en el anlisis y la determinacin de los factores que contribuyen a las diferencias en el dolor y la funcin en la osteoartritis. Un interesante estudio no mostr diferencias en los umbrales de dolor o dolor en las mujeres post-menopusicas que reciben terapia de reemplazo hormonal (n = 32), no las mujeres posmenopusicas que reciben terapia de reemplazo hormonal (n = 42) y hombres (n = 58) con la osteoartritis. Sin embargo, los hombres muestran una mayor prevalencia de la artrosis antes de los 45 aos y las mujeres muestran una mayor prevalencia despus de 45 aos de edad [20]. En conjunto, estos datos sugieren los estudios futuros deben examinar ms estrechamente las diferencias de sexo en toda la vida til, as como la influencia de las hormonas en estas diferencias de sexo.

En resumen, mltiples factores contribuyen probablemente al dolor de la osteoartritis. Los cambios en la sensibilidad de los nociceptores pueden conducir un poco el dolor de la artrosis. La actividad del nociceptor aument an pueden impulsar cambios en el sistema nervioso central para aumentar y prolongar el dolor independiente de la actividad del nociceptor. Por ltimo, las variables psicosociales pueden influir y modular el dolor que contribuye al dolor observado en las personas con OA. Cmo estas variables difieren entre los sexos, y las lagunas en nuestro conocimiento relacionado con las diferencias de sexo, se destaca en las siguientes secciones se centran en: 1) factores perifricos, 2) los factores centrales, y 3) los factores psicosociales que contribuyen al dolor de la OA.

Factores perifricos que contribuyen al dolor artrsico

Los nociceptores normalmente inervan el periostio, menisco, el hueso subcondral, la membrana sinovial, la cpsula y ligamentos [21] (humano, rata, gato, mono) y por tanto la informacin derivada de cualquiera de estas estructuras de la articulacin podra contribuir al dolor asociado con la OA. La excepcin es el cartlago, que es aneural y avascular, aunque Schwab y Funk [22] encontr que las ramas de algunas fibras nerviosas peristicos penetrado en el cartlago articular hialino en estrecha proximidad con condrocitos y cerca de la insercin de los tendones y los msculos (en ratas). La degradacin del cartlago es un sello distintivo de la OA, y el hueso subcondral denudada como resultado del dao del cartlago pueden ser responsables del dolor de OA durante el movimiento de las articulaciones debido a la activacin mecnica de los nociceptores que inervan el hueso subcondral. Los datos recientes, por ejemplo, muestran aparicin de fibras nerviosas a los tejidos articulares que anteriormente no eran inervado, tales como la presencia de los nervios simpticos y sensoriales en canales vasculares en el cartlago articular. Aparicin de fibras nerviosas tambin se produce en el hueso subcondral y osteofitos en [23,24]. Por lo tanto, el crecimiento de nuevo nervio puede resultar en una mayor actividad de los nociceptores de los tejidos lesionados. Todava no se sabe si hay diferencias en la aparicin de fibras nerviosas entre los sexos que podra subyacen a las diferencias de sexo en el dolor.

Membrana sinovial es tambin muy inervado y OA a menudo consiste en la inflamacin sinovial [21]. El aumento de la expresin de neuropptidos y canales inicos en la membrana sinovial que inervan los nociceptores son observados en modelos animales asociados con la inflamacin sinovial y en las personas con OA [21]. Los mediadores inflamatorios, tales como las prostaglandinas y citoquinas pro-inflamatorias (por ejemplo, IL-6, IL-1beta, TNF) activar y sensibilizar los nociceptores [25], que se manifiesta como una mayor actividad espontnea de los nociceptores y el aumento de la respuesta a la estimulacin mecnica asociada con movimiento de la articulacin [21,25].

Hay pocos datos disponibles sobre la influencia de las hormonas sexuales en los patrones de inervacin o de la actividad del nociceptor, en particular, ya que estos factores se relacionan con la OA. Sin embargo, dos estudios de la

articulacin temporomandibular (ATM) sugieren excitabilidad aumentada de los nociceptores en asociacin con estrgenos . El estradiol aumenta la excitabilidad de los nociceptores inervan la ATM como se evidencia por una disminucin en el umbral del potencial de accin y un aumento en la incidencia de la actividad espontnea en ratas ovariectomizadas con reemplazo de estradiol en comparacin con ratas ovariectomizadas sin reemplazo [26]. Adems, los nociceptores inervan la ATM de ratas hembras muestran una mayor respuesta a la inyeccin intraarticular de glutamato en comparacin con los de las ratas macho [27]. Estos datos sugieren que los nociceptores en las mujeres son ms excitables y exhiben una actividad aumentada en respuesta a estmulos nocivos. No se sabe en este momento si se producen cambios en la excitabilidad de los nociceptores despus de la menopausia, cuando el estradiol circulante se reducira, o si estos cambios persisten debido a las fuentes locales de estradiol en las estructuras articulares (ver el comentario que acompaa por Hart et al. Titulado "modulacin hormonal del conectivo la homeostasis del tejido y el sexo diferencias en el riesgo para la osteoartritis de la rodilla ").

Tambin se ha sugerido que los agonistas opioides pueden ser menos potentes y eficaces en mujeres que en hombres [28], sin embargo, los datos puede depender de las especies, el proceso de la enfermedad, y la edad [29,30]. Por ejemplo, los opiceos parecen ser menos eficaces en los roedores hembras que en los varones, mientras que los opiceos parecen ser ms eficaces en las mujeres que en los hombres [30,31]. Una reciente revisin de la literatura sugiere que - y / mixto-agonistas son ms eficaces en las mujeres, en particular para la morfina [32]. Sin embargo, la mayora de los estudios examinan el dolor postoperatorio o sala de emergencia-, la morfina y el uso de corta duracin. Meta-anlisis de ensayos de eficacia en personas con osteoartritis muestran una reduccin significativa del dolor y la funcin fsica mejorada con tamaos del efecto moderado [33]. Aunque los opioides han demostrado ser eficaces en personas con osteoartritis, no est claro si hay diferencias de sexo en la eficacia de opiceos en esta poblacin o con ms uso a largo plazo. Despus de la lesin, incluyendo OA, hay una sobrerregulacin de los pptidos opioides endgenos en las clulas inflamatorias en el sitio de insulto, as como una regulacin de los receptores opioides en los terminales perifricos de los nociceptores que inervan el tejido lesionado [34]. En los individuos con OA, esta regulacin de los receptores de opioides y pptidos aumenta la inhibicin endgena a nivel local debido a bloqueo intraarticular de los receptores opioides con naloxona aumenta el dolor de la artritis [34]. Una posibilidad es que estos cambios en los opioides puede ser explicada por la influencia de las hormonas sexuales en la expresin perifrica y la potencia de los pptidos opioides endgenos y

sus receptores. Por lo tanto, los cambios en la inhibicin endgena, en particular la va de opioide, puede contribuir a la mayor dolor observado en mujeres con OA que en los hombres.

En resumen, los factores perifricos pueden contribuir al dolor en la OA de rodilla (Table (Tabla 2), 2), sin embargo, poco se sabe acerca de las diferencias de sexo en estos factores perifricos (Table (Tabla 3) .3). El crecimiento de los nociceptores nuevos, la activacin de los nociceptores en el hueso subcondral expuesto despus de la degradacin del cartlago y la membrana sinovial que inervan nociceptores sensibilizados por mediadores inflamatorios todo podra aumentar el perifrico de entrada para el sistema nervioso central y resultan en dolor. Aumento de la activacin de nociceptores por estmulos nocivos y reduccin de la inhibicin en la periferia tambin podra contribuir a la mayor dolor observado en mujeres con OA.

Tabla 2 Mecanismos perifricos de la OA de rodilla

Tabla 3 Lagunas identificadas en las diferencias de sexo / gnero en la OA de rodilla El dolor es creado por el sistema nervioso central

Las CNS crea y modula la experiencia del dolor ya sea derivado y mantenido de entrada nociceptiva (por ejemplo artritis rodilla) o mantiene independiente de estmulos nociceptivos. El dolor es un producto de un equilibrio dinmico entre la facilitacin y la inhibicin de procesamiento de la informacin. En las personas con artrosis crnica, hay un aumento de la excitabilidad central y disminucin de la inhibicin central [5]. Excitabilidad central puede ser evaluado mediante ensayos "suma temporal", que corresponde a un aumento progresivo de dolor informado en respuesta al mismo estmulo nocivo dado repetitivamente. Las personas con OA espectculo sumacin temporal aumentada a la estimulacin nociva en comparacin con los

controles, y la suma temporal entre las personas con osteoartritis es mayor en aquellos con mayor dolor que en aquellos con menor dolor (EVA> 6 <6 vs VAS) [5] (Figura (Figura 3) .3). Adems, suma temporal se correlaciona significativamente con otros aspectos de dolor de la osteoartritis, tales como la duracin del dolor y el dolor durante la marcha, lo que sugiere la excitabilidad central puede subyacen a estas medidas de dolor y tambin [5]. Adems, la infusin de solucin salina hipertnica en el msculo tibial anterior en personas con resultados de OA de la rodilla en mayores zonas de dolor referido y sensibilidad ms duradera a los estmulos nocivos [35], y hay un aumento generalizado en la sensibilidad a estmulos nocivos (hiperalgesia secundaria) entre las personas con OA [36].

Figura 3 Ejemplo de suma temporal en respuesta a la presin aplicada ya sea a la articulacin de la rodilla o hasta el msculo tibial anterior en el umbral de presin-dolor en pacientes con osteoartritis. EVA se normalizaron para la comparacin de restar la primera ... Modulacin del dolor acondicionado, tambin referido como difusas controles nocivos inhibitorias (CIRD), se basa en el descubrimiento de que algunas neuronas en la mdula espinal de roedores son inhibidas cuando un estmulo nocivo se aplica ms all del campo excitador receptor de la neurona [37]. Esta observacin probablemente subyace en la reduccin del dolor experimentado por los seres humanos en un rea del cuerpo de un estmulo nocivo cuando se aplica a otra zona. Este tipo de control inhibitorio se reduce en las personas con OA [5,36], pero la depresin de modulacin acondicionado dolor vuelve a la normalidad despus de un reemplazo total de la articulacin en pacientes sin dolor [36]. No est claro si los que tienen dolor despus de TKA han reducido la modulacin del dolor acondicionado, como ocurre en otras condiciones postoperatorias [38]. Por lo tanto, las personas con OA tienen tanto excitabilidad alterada central y alteracin de la inhibicin central (Figura (Figura 11).

Central de procesamiento parece diferir entre los sexos. Por ejemplo, hay una mayor suma temporal al calor y los estmulos mecnicos en mujeres sanas en comparacin con los hombres [39], lo que sugiere una mayor excitabilidad central. Los hombres sanos muestran una mayor disminucin de la suma temporal y aumento en el umbral del dolor en respuesta a la estimulacin dolor acondicionado en comparacin con las mujeres [40,41], lo que sugiere

que las mujeres tienen la inhibicin central menos eficaces que los hombres. En conjunto, estos datos indican que el estado normal de las mujeres es una mayor capacidad para producir sensibilizacin central a los estmulos perifricos y sistemas inhibidores menos eficaces, pero hay pruebas de que los mecanismos inhibitorios centrales vara con el ciclo menstrual, que puede moderar estas conclusiones [42] . En general, se sabe poco sobre las diferencias de sexo en la excitabilidad central y la inhibicin central en las personas con OA.

Los estudios de neuroimagen han demostrado que mltiples sitios corticales y subcorticales del cerebro se activa cuando un individuo experimenta dolor. Cuando los datos se contraen a travs de temas, los sitios cuyos componentes se activan ms consistentemente se refieren como la "matriz del dolor", aunque existen diferencias individuales y reas fuera de esta matriz puede ser involucradas (por ejemplo, el cerebelo). Clsica regiones somatosensoriales, incluyendo la corteza somatosensorial, tlamo, y mdula espinal, que se activan por estmulos nocivos probable mediar el componente sensorial de la nocicepcin (es decir, el reconocimiento de la lesin). Adems, la corteza cingulada anterior, crtex insular, la amgdala y la corteza prefrontal tambin se activan cuando un individuo experimenta dolor. Estas regiones pueden contribuir al aspecto emocional de la experiencia del dolor, incluyendo desagrado y temor, as como la ansiedad y la depresin asociada.

En los pacientes con artrosis, la estimulacin dolorosa de rodilla mecnica se asocia a una mayor actividad cerebral en el tlamo, la corteza somatosensorial, la corteza cingulada y la amgdala [43,44]. La actividad cerebral se reduce despus de la aplicacin de lidocana intra-articular de la rodilla artrsica, y los cambios en el tlamo se correlacionan con los cambios en los ndices de dolor [43]. Cuando los pacientes con OA se comparan con controles sanos, dolor espontneo de OA activa las regiones lmbicas prefrontales, y este dolor y la actividad se reduce en un inhibidor de cyclooxygenatase-2 [45], sugiriendo que estas regiones son crticas para el dolor espontneo. Adems, hay una reduccin en el volumen de la materia gris del tlamo en personas con OA de cadera que se invierte a 9 meses despus de la sustitucin total de cadera [46], sin embargo el significado clnico de volumen reducido materia gris no est claro. La activacin de la matriz del dolor y la reduccin del volumen de gris se han observado en las condiciones de dolor mltiple [47]. Por lo tanto, asociado con la OA cambios en los componentes de la matriz del dolor y quizs otras regiones son modificables con tratamientos eficaces.

Subcorticales sitios activados durante el dolor incluyen reas del tronco enceflico, tales como la sustancia gris periacueductal (PAG) y la mdula rostral ventromedial (RVM). Una va conectivo clave parece ser de la PAG a la RVM y de all a la mdula espinal para inhibir la actividad de las neuronas espinales nociceptivos y por lo tanto reducir la sensibilizacin central; esta va es crtica en la analgesia opioide. La va cable PAG-RVM-espinal contiene los pptidos opioides endgenos y los receptores, y cuando est activado reduce la sensibilizacin central y la hiperalgesia a travs de la activacin de los pptidos opioides. Las neuronas en esta va tambin puede provocar la modulacin inversa y aumentar la excitabilidad de los nociceptores para mejorar el dolor, lo que proporciona un mecanismo para la facilitacin supraespinal dolor. Los estudios de neuroimagen en pacientes con OA muestran una mayor activacin de esta va de facilitacin en respuesta a la estimulacin nociva en las zonas de dolor referido [48], una medida de la hiperalgesia secundaria. Dado que la actividad en estos sitios tronco cerebral se correlaciona con las mediciones de los sntomas de dolor centralmente mediadas en las personas con OA [48], la activacin subcortical en el PAG y RVM puede predecir la sensibilizacin central. En consecuencia, se invierte la hiperalgesia por bloqueo de la actividad neural en la RVM o la PAG en modelos animales de dolor musculoesqueltico [49].

Las diferencias sexuales en estos sitios subcorticales del cerebro podra ayudar a explicar las diferencias en la potencia analgsica opioide y eficacia entre los roedores machos y hembras [28]. Por ejemplo, las ratas macho expresan ms receptores mu-opioides en la PAG que se correlacionan positivamente con la diferencia de la morfina analgesia [28] apoya el hecho de que los varones que requieren menos morfina que las hembras. Las ratas hembras tienen un mayor nmero de neuronas que se proyectan desde el PAG a la RVM y menos de estas neuronas son activadas por una lesin tisular [28], lo que sugiere que las hembras no activar las vas inhibidoras en la misma medida que los hombres. Estos datos indican que los sitios subcorticales del tronco cerebral son moduladores clave de la nocicepcin y que la expresin diferencial de los receptores de esteroides sexuales pueden alterar el procesamiento nociceptivo.

En este contexto, las diferencias de sexo en la analgesia con opiceos son un tema de gran inters tanto experimental como clnicamente. Los resultados iniciales llevaron a la conclusin de que, mientras que la analgesia opioide fue mayor en los roedores hembras que machos, lo contrario era el caso en

los seres humanos revisado en [50]. Desde entonces, sin embargo, ha quedado claro que la situacin no es sencilla; conclusiones parecen prematuras debido a que muchos factores genticos, fisiolgicos, hormonales, farmacolgicas y psicosociales contribuyen a las diferencias de sexo en la analgesia opioide en modelos animales como en los seres humanos [30, 51-54].

Dentro de la mdula espinal, las diferencias sexuales tambin ocurrir en el procesamiento de la informacin nociceptiva. A modo de ejemplo, los ratones machos que no expresan un funcional Toll-like receptor 4 (TLR4) no se desarrollan al dolor comportamientos despus de la lesin del nervio o la inflamacin tanto, el bloqueo de TLR4 en la mdula espinal reduce el dolorcomportamientos en ratones, y la activacin de TLR4 en la mdula espinal producir dolor-comportamientos. Estos efectos no se producen en ratones hembra, ya que todava exhiben comportamientos de dolor sin un receptor TLR4 funcional, TLR4 antagonistas no tienen efecto sobre el dolorcomportamientos, y TLR4 activacin no tiene ningn efecto [55]. El efecto TLR4 en conductas de dolor en los hombres depende de la testosterona [55]. Adems, las hembras presentan una mayor sensibilidad de nociceptivo neuronas del asta dorsal a la estimulacin nociva visceral que los machos que depende del estrgeno y se asocia con una mayor expresin de receptores de neurotransmisores espinal excitatorios (GluN1) [56,57]. Adems, los actos de morfina a travs de -y de los receptores opioides en la mdula espinal de las hembras, pero slo a travs de opioides -receptores en los hombres [51,58]. Esta diferencia de sexo se debe a una diferencia en la estructura molecular de los receptores opioides en la mdula espinal que muestra una mayor prevalencia de una heterodmeros receptores opioides mu y kappa de opioides que los cambios en todo el ciclo estral [51]. Por lo tanto, los cambios estructurales y moleculares pueden diferir entre los sexos que pueden explicar algunas de las diferencias subyacentes en la sensibilidad al dolor. Sin embargo, cmo estos se relacionan con la transmisin nociceptiva de la articulacin o en la osteoartritis es desconocida.

En resumen, los factores centrales del sistema nervioso contribuir al dolor en la OA de rodilla (Table (Tabla 4) .4). La excitabilidad mejorada central y reduccin de la inhibicin central en las mujeres podra conducir a dolor prolongado y mayor que no coinciden directamente con el grado de lesin. Las diferencias en el procesamiento de la informacin nociceptiva en sitios supraespinales cerebro podra explicar las diferencias observadas entre hombres y mujeres con osteoartritis, sin embargo, estos

estudios an no se han hecho (Table (Tabla 3) .3). A pesar de los datos sobre las diferencias sexuales en el procesamiento de los estmulos dolorosos en varios sitios del sistema nervioso central [59,60], prcticamente no hay datos sobre las diferencias sexuales que se producen despus de la estimulacin del tejido articular, despus de la lesin a una artrosis articular o en.

Tabla 4 Los mecanismos centrales de la OA de rodilla Los factores psicosociales que influyen en el dolor

El dolor es una experiencia multidimensional que incluye factores psicolgicos, emocionales, ambientales y sociales. La literatura sobre los factores ambientales y sociales relacionados con las diferencias de sexo en el dolor de la OA es limitado, aunque existe una creciente literatura sobre los factores sociales relacionados con la ciruga OA de rodilla [15,63,64]. Esta seccin de la revisin se centra en los factores psicolgicos y emocionales. Existe una amplia variacin en el nmero de personas a sobrellevar el dolor, cmo piensan, interpretar y comunicar el dolor, as como los factores psicosociales y ambientales que pueden influir en el dolor. Estas construcciones pueden influir en la experiencia del dolor en ambos sentidos positivos y negativos [65]. Por ejemplo, los pacientes tienen dolor ms pesimistas de moderada a grave que no pesimistas pacientes dos aos despus de la ciruga de reemplazo total de rodilla [2]. Las personas con dolor crnico utilizar una mezcla de estrategias activas de afrontamiento (distraccin, la modificacin de la actividad), as como estrategias de afrontamiento pasivas (reposo, ignorando el dolor). Quienes se basan en estrategias pasivas son ms propensos a tener un mayor dolor y reduccin de la funcin [66]. Los factores ambientales, como el apoyo social puede influir en el tiempo y la recuperacin de la artroplastia total de rodilla [63], pero no parece diferir entre los sexos [15]. Es posible que algunas de estas estrategias de supervivencia y los factores psicosociales pueden diferir entre hombres y mujeres. A travs de la educacin y el ejercicio, las estrategias de afrontamiento pueden llegar a ser activo y de ese modo mejorar los factores psicosociales como la depresin, la ansiedad, el dolor catastrofismo, la autoeficacia y la fatiga.

La forma en que una persona piensa en el dolor e interpreta explica parte de la variabilidad en el dolor entre las personas, y es especialmente importante para las diferencias de sexo en el dolor [67]. Los hombres tienden a ser ms estoico, sub-informe dolor y soportar ms dolor debido a las normas sociales y culturales. Por el contrario, las mujeres estn ms alerta ante el peligro potencial de dao, tienden a experimentar dolor con mayor emocin, se preocupan ms por las consecuencias de dolor, buscar un tratamiento ms por ella, y tienen una mayor utilizacin de los medicamentos recetados y de venta libre [ 67]. Las mujeres tienden a utilizar un mayor repertorio de estrategias de afrontamiento, tales como la bsqueda de apoyo social, relajacin y distraccin, y activa los mecanismos de adaptacin y de comportamiento cognitivo [67]. Por el contrario, los hombres tienden a confiar ms en los enfoques ms especficos, tales como la resolucin de problemas, las actividades de la negacin, el optimismo y la reduccin de la tensin, tales como el consumo de alcohol [67]. Comprender las diferencias en la forma en que hombres y mujeres procesan, discutir y hacer frente al dolor puede informar a los programas de tratamiento eficaces.

Dos construcciones que han surgido como fuertes predictores de dolor y los resultados teraputicos en una variedad de condiciones de dolor son catastrophizing dolor y la autoeficacia. Catastrophizing Dolor refleja la tendencia a centrarse y magnificar las consecuencias del dolor y se sienten impotentes en el manejo del dolor. La autoeficacia es la creencia de que uno puede lograr un resultado deseable, como aliviar el dolor o mejorar las actividades de la vida diaria. Las puntuaciones ms altas catastrofismo se asocia con un mayor dolor y la discapacidad 6 semanas despus de reemplazo total de rodilla [14], el empeoramiento 6 meses despus del reemplazo total de rodilla [68], y contribuir a la reduccin de la funcin de la rodilla ltima etapa OA [15]. Sin embargo, el aumento de catastrofismo dolor no se relacion con el dolor durante el movimiento o niveles de actividad fsica en una muestra de 208 personas con osteoartritis de rodilla en etapa tarda [15].

Mayores puntuaciones de autoeficacia en el dolor y las actividades funcionales se correlacionan directamente con menos dolor y mayor funcin, respectivamente [69]. Adems, las creencias de autoeficacia para el dolor subyacen a la relacin entre el dolor y el catastrofismo del dolor [70]. Las estrategias teraputicas que aumentan la autoeficacia puede reducir el catastrofismo y mejorar el dolor y la funcin. Por ejemplo, las estrategias de autogestin (como el ejercicio y la gestin de la actividad) puede mejorar la autoeficacia y el catastrofismo del dolor, y se ha demostrado para reducir el

dolor y mejorar la funcin en las personas con OA [19]. Del mismo modo, las intervenciones conductuales justo antes de la ciruga mejora la autoeficacia, disminucin del dolor y la mejora de la funcin [16]. Un estudio reciente mostr ninguna diferencia entre hombres y mujeres en el catastrofismo del dolor en las personas con OA etapa avanzada [15]. Aunque catastrofismo puede influir en estas diferencias de sexo en los resultados relacionados con el dolor como la intensidad del dolor y la discapacidad, no se sabe si las mujeres sometidas a TKA son ms propensos a catastrophize que los hombres.

Otra construccin que est altamente asociado con el dolor y la funcin en la OA es el miedo al dolor. El miedo al dolor se refiere a una expectativa excesiva que la actividad fsica se empeorar el dolor y la funcin. Las personas con dolor relacionados con el miedo son propensos a evitar la actividad fsica, lo que reduce la funcin y la discapacidad aumenta. El mantenimiento de la actividad fsica y el ejercicio son importantes las habilidades de autocuidado que son eficaces para reducir el dolor y mejorar la funcin en pacientes con OA [71]. Dolor relacionado con el miedo explica una cantidad significativa de la variacin en la discapacidad fsica (25%), dolor (13%) y la funcin (1%) [72]. En la actualidad, no se conoce si el dolor relacionados con el miedo contribuye a las diferencias de sexo en dolor de la osteoartritis y la funcin.

La depresin y la ansiedad tambin puede influir en el dolor asociado con la OA. Las personas con OA tienen una mayor incidencia de la depresin y la ansiedad que la poblacin general y se asocian con una mayor intensidad del dolor, empeoramiento de los sntomas, una mayor utilizacin de asistencia sanitaria, y el informe ms dolor despus del reemplazo total de la articulacin [17]. Adems, las personas con depresin tienen puntuaciones inferiores funcionales y una recuperacin ms lenta despus del reemplazo total de la articulacin [18]. Un estudio encontr que las puntuaciones de depresin en los ancianos chinos con OA explica una parte de las diferencias de sexo en el dolor [73], pero la literatura dolor en general no apoyan la conclusin de que la depresin es un factor explicativo [74]. Sin embargo, como la ansiedad y la depresin contribuyen a las diferencias de sexo en el dolor y la funcin en las personas con OA es desconocida.

En resumen, las variables psicosociales contribuyen a la variabilidad del dolor (Table (Tabla 5) .5). Ningn factor es probable que explicar

todas las diferencias de sexo en el dolor [20], incluyendo el dolor que experimentan las personas con OA. Aunque algunos investigadores han comenzado a examinar las interacciones entre mltiples variables psicosociales en las personas con OA, hay pocos datos especialmente relacionados con las diferencias sexuales (Table (Tabla 3) .3). Catastrofismo del dolor y la autoeficacia contribuir al dolor y dficits funcionales asociados con la OA, pero poco se sabe acerca de su interaccin con factores tales como la depresin y la ansiedad. Del mismo modo, se sabe poco acerca de la influencia de los factores ambientales y sociales. Las estrategias de tratamiento basadas en el perfil psicosocial de una diferencias de sexo individuales y posible es necesario desarrollar para mejorar los resultados de dolor.

conclusin El dolor en la artrosis de rodilla afecta al sistema nervioso central y perifrico cuya transformacin est influenciado por variables psicosociales. Las diferencias sexuales existen, pero nuestra comprensin de ellos es rudimentaria. El dolor persistente que contina despus de la ciruga de reemplazo de rodilla se ha curado se da ms en mujeres que en hombres. Hemos identificado lagunas en la literatura y su relacin con las diferencias de sexo en el dolor de la OA (Table (Tabla 3) .3). Estas diferencias se centran en la comprensin de las diferencias de sexo en los factores comunes que se cree estn asociados con el dolor de OA, incluyendo inervacin nociceptores y sensibilizacin, central de procesamiento nociceptivo y la sensibilizacin, los efectos de las hormonas sexuales sobre la activacin de las neuronas, y las diferencias en las variables psicosociales y estrategias de afrontamiento. Una de las principales lagunas en la literatura sobre la osteoartritis y el dolor son las diferencias entre mujeres pre y posmenopusicas. Investigacin para mejorar la comprensin del dolor crnico y la influencia de problemas sexuales y de gnero es esencial para desarrollar intervenciones efectivas para disminuir el dolor y mejorar la calidad de vida.

Resumen: las personas que padecen osteoartritis pueden tener

un dolor que complica la funcin e interfiere en la calidad de vida. Las mujeres que tienen OA en la rodilla tienen mayor dolor y mayor reduccin en la funcin y calidad de vida que los hombres. En muchos casos, el dolor OA est directamente relacionada con la sensibilizacin y la activacin de nociceptores en la articulacin lesionada y se correlaciona con el grado de derrame articular y engrosamiento sinovial. En algunos pacientes, sin embargo, el dolor no est de acuerdo con el grado de lesin y contina despus de la eliminacin de los nociceptores con un reemplazo total de la articulacin. El crecimiento de los nociceptores nuevos, la activacin de los nociceptores en el hueso subcondral expuesto despus de la degradacin del cartlago y la membrana sinovial que inervan nociceptores sensibilizados por mediadores inflamatorios todo podra aumentar el perifrico de entrada para el sistema nervioso central y resultan en dolor. Excitabilidad central y la inhibicin central reducida podra conducir a dolor prolongado y mejorado que no coinciden directamente con el grado de lesin.