Medicina, Ribeiro Preto, 34: 269-275, jul./dez.

2001

Simpsio: HEMOSTASIA E TROMBOSE Captulo V

TRATAMENTO DO TROMBOEMBOLISMO VENOSO

TREATMENT OF VENOUS THROMBOEMBOLISM

Edgar Gil Rizzatti1 & Rendrik F. Franco2

1 Mdico Assistente da Diviso de Hematologia, HC-FMRP-USP. 2 Professor Livre-Docente de Hematologia e Hemoterapia. Coordenador do Servio de Investigao em Hemofilia e Trombofilia, Fundao Hemocentro de Ribeiro Preto. Coordenador do Laboratrio de Hemostasia, Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo CORRESPONDNCIA: FUNDHERP, Rua Tenente Cato Roxo, 2501 14051-140, Ribeiro Preto, SP. E-mail: rendri@hotmail.com

RIZZATTI EG & FRANCO RF. 34: 269-275, jul./dez. 2001.

Tratamento do tromboembolismo venoso. Medicina, Ribeiro Preto,

RESUMO: A trombose venosa profunda (TVP) definida como um episdio de trombose, envolvendo as veias profundas dos membros inferiores. A TVP freqentemente acompanhada por embolia pulmonar (EP). Tromboembolismo venoso (TEV) o termo empregado para designar ambas as eventualidades indistintamente. No presente artigo, oferecemos uma breve reviso dos conceitos atualmente preconizados para o tratamento do TEV. So abordados aspectos relativos utilizao da heparina no fracionada, aos novos esquemas teraputicos com as heparinas de baixo peso molecular e transio para o tratamento clssico com anticoagulantes orais a longo prazo. Adicionalmente, so discutidas condutas em situaes clnicas especiais, alm de medidas teraputicas que se mostraram eficazes no tratamento de pacientes com TEV. UNITERMOS: Trombose Venosa. Embolia Pulmonar; tratamento. Heparina. Anticoagulantes.

1. INTRODUO A trombose venosa profunda (TVP), em sua forma mais comumente diagnosticada, pode ser definida como um episdio de trombose, envolvendo as veias profundas dos membros inferiores. dividida em duas categorias prognsticas bem distintas: trombose venosa da perna, na qual o trombo fica confinado nas veias profundas da perna; e trombose venosa proximal, na qual o trombo envolve as veias poplteas, femurais ou ilacas, implicando, obviamente, num pior prognstico. A TVP freqentemente acompanhada por embolia pulmonar (EP) sintomtica ou assintomtica, podendo ser diagnosticada na maioria dos casos de TVP quando os pacientes so adequadamente estudados. Com efeito, mais de 90% dos casos de EP originam-se de um trombo nas veias profundas

dos membros inferiores. Tromboembolismo venoso (TEV) o termo comumente empregado para designar ambas as eventualidades (TVP e EP) indistintamente. Infelizmente, temos escassos dados epidemiolgicos acerca do TEV em nosso pas. A maioria dos estudos da literatura admite que a incidncia de TEV seja de um caso para cada 1000 habitantes por ano e esta categoria nosolgica responsvel pela morte de cerca de 50000 norte-americanos a cada ano. A fisiopatologia envolve os trs fatores classicamente descritos pela trade de Virchow: leso endotelial, lentificao do fluxo sangneo e aumento na coagulabilidade do sangue. Os dois primeiros componentes da trade relacionam-se a fatores de risco adquiridos para TEV, enquanto que a hipercoagulabilidade sangnea possui principalmente causas genticas (Tabela I). 269

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2.1. Heparina no fracionada A heparina uma droga bastante eficaz no tratamento da TEV na fase ativa. O frmaco combina-se com a antitrombina e catalisa sua atividade anticoagulante, tornando-a mais eficaz na inativao da trombina e dos fatores Xa, IXa, XIa e XIIa da coagulao. A heparina tambm inibe indiretamente a ativao dos fatores V e VIII pela trombina. As preparaes clnicas da droga possuem molculas cujo peso molecular varia de 5000 a 30000 daltons (peso molecular mdio de 15000 daltons). Porm, a atividade da droga descrita em Unidades Internacionais (U.I.), cujo valor determinado por ensaios biolgicos em animais, tendo em vista a baixa correlao da atividade anticoagulante com o peso molecular. Uma vez confirmado o episdio de TEV, o tratamento deve ser iniciado to logo quanto possvel, considerando-se que o paciente no tenha contra-indicaes ao uso de anticoagulantes. Deve ser obtido um hemograma completo, inclusive com plaquetimetria, alm de exames de screening do sistema hemosttico: tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e tempo de protrombina (TP), este ltimo preferencialmente expresso pela RNI (Razo de Normatizao Internacional). Um bolus inicial de heparina deve ser ministrado (5000 U.I. ou 80 U.I./Kg, conforme o esquema a ser seguido). As tabelas II e III apresentam dois esquemas de uso da heparina validados em ensaios clnicos e utilizados atualmente no tratamento da TEV. Durante as primeiras horas de heparinizao existe uma fraca correlao entre nveis suprateraputicos de anticoagulao e sangramento, porm, ao contrrio, uma forte associao entre anticoagulao ineficaz e TEV recorrente. Por isso, todos os esforos devem ser feitos para atingir um nvel teraputico de anticoagulao nas primeiras 24 horas de tratamento. Alternativamente, a heparina pode ser usada por via subcutnea para o tratamento da fase aguda da TEV, desde que doses clinicamente eficazes sejam utilizadas e desde que adequadamente monitorizada

2. TRATAMENTO O primeiro ensaio clnico controlado para o tratamento da TVP foi realizado em 1960. Desde ento, numerosos estudos de boa qualidade tm fornecido adequado embasamento cientfico para o tratamento desta doena(1/13). No h motivo para separar os regimes de tratamento para TVP e EP, j que as duas condies so diferentes espectros do mesmo processo patolgico. Vrios ensaios clnicos incluram pacientes com cada uma das doenas separadamente e com as duas concomitantemente, validando esquemas de tratamento similares para todas as eventualidades. Merece meno o fato de que pacientes tratados para EP tm uma chance quase quatro vezes maior (1,5% vs 0,4%) de morrer de uma recorrncia de TEV no primeiro ano aps o tratamento, quando comparados a pacientes nos quais havia sido diagnosticada somente TVP isolada. Os objetivos do tratamento da TEV so o alvio dos sintomas agudos da doena, a tentativa de evitar a recorrncia do evento trombtico e a progresso para EP, alm da tentativa de diminuir a incidncia, ou, ao menos, a morbidade da sndrome ps-trombtica (SPT). A SPT uma complicao freqente da TVP, definida como uma insuficincia venosa crnica secundria obstruo venosa pelo trombo ou secundria leso das vlvulas venosas por ocasio da reorganizao do trombo. 270

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pelo TTPa. Um dos esquemas preconizados a utilizao de 250 U.I./Kg de 12 em 12 h, com bolus endovenoso de 5000 U.I. no incio do tratamento (a droga por via subcutnea possui latncia para iniciar seu efeito) e monitorizao do TTPa objetivando nveis teraputicos entre os intervalos das doses. Em torno do 5o dia de heparinizao de extrema importncia que se obtenha uma nova dosagem de plaquetas devido possibilidade da ocorrncia de uma complicao bem conhecida relacionada ao uso da heparina: a trombocitopenia induzida pela heparina. Essa entidade clnica cursa com plaquetopenia e fenmenos trombticos graves e recorrentes, caso a heparina no seja interrompida e trocada por outros agentes anti-trombticos. A partir do 5o dia, sugerese que a contagem de plaquetas seja realizada pelo

menos a cada trs dias at a interrupo da droga ou at o 14o dia, aps o qual a complicao torna-se bem menos freqente. Em casos de sangramento grave, o efeito anticoagulante da heparina pode ser revertido pela utilizao de seu antdoto: a protamina. 2.2. Heparina de baixo peso molecular As heparinas de baixo peso molecular (HBPM), com peso molecular variando entre 4000 e 5000 daltons, tm substitudo com algumas vantagens a heparina no fracionada. Seu mecanismo de ao envolve a inibio especfica da atividade do fator Xa da coagulao. As HBPM possuem meia-vida plasmtica mais longa, melhor biodisponibilidade aps aplicao subcutnea e menor variabilidade de resposta 271

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a doses fixas. Como resultado dessas propriedades farmacocinticas, um efeito anticoagulante estvel e duradouro atingido, quando essas drogas so ministradas por via subcutnea, uma ou duas vezes ao dia, sem necessidade de monitorizao com exames laboratoriais. Vrios ensaios clnicos de boa qualidade, realizados nos ltimos anos, forneceram o embasamento para a utilizao da HBPM no tratamento da TEV. Algumas metanlises demonstraram semelhante eficcia teraputica, para a heparina no fracionada, com menor recorrncia do evento trombtico e menor nmero de complicaes hemorrgicas. Um pequeno benefcio em termos de sobrevida em favor da utilizao da HBPM foi atribudo ao subgrupo de pacientes portadores de neoplasia, sugerindo um efeito protetor cujo substrato biolgico ainda desconhecido. A Tabela IV mostra alguns tipos de HBPM, comercialmente disponveis no Brasil e as doses preconizadas no tratamento da TEV. Alguns estudos tm dado apoio ao tratamento domiciliar da TEV em casos adequadamente selecionados, demonstrando eficcia teraputica semelhante, quando comparado ao tratamento de pacientes internados, mas com vantagens do ponto de vista econmico e de satisfao do paciente. Porm, h que se ter extremo cuidado com a utilizao desses dados em nosso pas, tendo em vista as significantes diferenas socioeconmicas e culturais, quando comparamos nossa populao quela de pases do primeiro mundo onde foram realizados os estudos. No obstante, pacientes com TEV sem alteraes dos sinais vitais, com fcil acesso s dependncias hospitalares e com baixo risco de sangramento podem ser tratados em seu domiclio. Outra vantagem do tratamento com as HBPM o fato de apresentarem uma incidncia menor de trombocitopenia induzida pela heparina, de tal forma que a checagem no nmero de plaquetas faz-se necessria apenas no do 7o dia de tratamento. Trata-

mentos prolongados exigem novas checagens posteriormente. As HBPM devem ser usadas com cautela em pacientes com insuficincia renal ( clearance de creatinina menor que 30 mL/min). No deve haver uso alternante dos diferentes agentes farmacolgicos que compem a classe das HBPM em um mesmo tratamento, j que esta estratgia teraputica no foi testada em nenhum ensaio clnico controlado e existem motivos para inferir-se que nem todas essas drogas tm o mesmo perfil farmacolgico. Em casos de sangramento grave, as HBPM tm a desvantagem de que seu efeito no totalmente revertido pelo uso da protamina. 2.3. Anticoagulantes orais A classe de drogas genericamente conhecida como agentes cumarnicos compem o arsenal teraputico utilizado para a anticoagulao a longo prazo nos pacientes com TEV. Essas drogas agem no fgado, inibindo a y carboxilao ps-ribossomal dos resduos de cido glutmico da regio N-terminal dos fatores da coagulao dependentes da vitamina K (fatores II, VII, IX e X). So absorvidas no intestino e transportadas no plasma por meio de ligao albumina. O metabolismo ocorre, tambm, no fgado e a droga excretada em uma forma hidroxilada na urina. A protena C e a protena S, dois anticoagulantes naturais, tambm so dependentes de vitamina K e tm sua atividade inibida por esses agentes. Existem dois tipos de cumarnicos, comercialmente disponveis no Brasil: a warfarina (marevan) e a femprocumona (marcoumar). A warfarina possui vida mdia de 35 horas e a femprocumona de 5,4 dias. Devido menor meia-vida plasmtica da warfarina, tal droga apresenta melhor perfil para utilizao clnica, com menores riscos de superdosagem e controle mais fcil da anticoagulao, justificando sua maior utilizao nos ensaios clnicos em todo o mundo.

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Os fatores da coagulao dependentes da vitamina K tambm tm diferentes meias-vidas, sendo a mais curta a do fator VII (6 h). As meias-vidas mais longas dos fatores IX (24 h), X (25-60 h) e II (50-80 h) so as responsveis pela latncia no efeito teraputico dos anticoagulantes orais. No tratamento da TEV, a warfarina deve ser iniciada no primeiro dia de tratamento, concomitante ao incio da heparinizao, aps terem sido obtidos os valores basais de TP (RNI) e TTPa. A dose atualmente preconizada de um comprimido de 5 mg uma vez ao dia, com controle dirio do RNI nos primeiros dias de tratamento e ajuste da dosagem nos casos de prolongamento excessivo do RNI. Os ensaios laboratoriais necessrios monitorizao da anticoagulao oral devem utilizar reagentes adequados, com especial nfase ao tipo de tromboplastina, que deve possuir um ISI (ndice de sensibilidade internacional) prximo de 1,0. Os tubos para coleta de sangue devem ser preenchidos com o volume de sangue preconizado pelo fabricante, objetivando adequada proporo com a quantidade de citrato presente no tubo. O tratamento simultneo com a heparina (ou HBPM) e os anticoagulantes orais deve permanecer por pelo menos 4 a 5 dias, quando a heparinizao pode ser suspensa depois que um RNI de 2,0 tenha sido atingido, idealmente por dois dias consecutivos. Uma vez que as protenas C e S so anticoagulantes naturais tambm dependentes da vitamina K, pode haver uma diminuio mais acentuada dessas protenas por ocasio do incio da anticoagulao oral, precipitando a ocorrncia de eventos trombticos. Tais casos, caracteristicamente, cursam com necrose de pele e subcutneo. Tal complicao especialmente comum em pacientes com deficincia hereditria de protena C ou

protena S, e, tambm, nos portadores da sndrome do anticorpo antifosfolipdeo, embora a heparinizao concomitante, utilizada para o tratamento da TEV na fase aguda, oferea adequada proteo a sua ocorrncia. Para todos os casos, deve-se ter como alvo um RNI de 2,5, aceitando-se valores entre 2,0 e 3,0. Indubitavelmente, a face menos estabelecida do tratamento da TEV a durao da anticoagulao oral, aps um primeiro episdio e, principalmente, na recorrncia. Muitos fatores tm de ser levados em conta para a deciso da durao da anticoagulao oral e muitas condutas sero melhor estabelecidas por estudos em andamento. Atualmente, deve-se utilizar uma abordagem sistematizada, ponderando, por um lado, a clnica do paciente e o que se conhece sobre risco de recorrncia em pacientes com fatores de risco ambientais e/ou hereditrios, e, por outro, o risco de sangramento atribudo anticoagulao a longo prazo. Na tabela V, oferecemos um esboo da conduta atualmente preconizada para a maioria dos pacientes com TEV. Todavia, desencorajamos qualquer tentativa de encaixar todos os casos clnicos e todas as particularidades na tabela em questo. 2.4. Situaes especiais Pacientes com TVP assintomtica, confinada somente s veias da perna, apresentam baixo risco de evoluo para EP (< 1%) e podem ser conduzidos apenas pela repetio sistemtica do exame ultrasonografico nas duas semanas posteriores identificao do trombo. Caso apresentem sinais de aumento ou extenso da trombose, mesmo que continuem assintomticos, devem ser anticoagulados. Pacientes sintomticos, mesmo com trombose confinada perna, devem ser tratados. Admite-se como exceo aqueles pacientes que possam ser seguidos pela realizao de exames de imagem seriados.

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O tratamento do TEV na gravidez deve primar pela utilizao da heparina no fracionada ou pela HBPM a longo prazo, por via subcutnea, uma vez que os cumarnicos apresentam efeitos teratognicos, quando utilizados no primeiro trimestre da gestao e aumentam o risco de sangramento quando utilizados no ltimo trimestre. A anticoagulao oral pode ser prontamente iniciada aps o parto, j que os metablitos dos cumarnicos excretados pelo leite materno no possuem atividade anticoagulante. Deve-se manter a anticoagulao, pelo menos, at a sexta semana de puerprio, pois, nesse perodo, a paciente especialmente susceptvel a novos eventos tromboemblicos. Nos casos mais graves, com trombose do seguimento femoroilaco e colaterais (phlegmasia cerulea dolens), a trombectomia pode ser indicada. Em casos de menor gravidade, a anticoagulao mais vigorosa com heparina pode ser tentada. Pacientes que possuam contra-indicaes ao tratamento anticoagulante devem ser manejados de modo peculiar. Est definitivamente proscrita a adoo de regimes mais brandos de anticoagulao ou a adaptao de esquemas semelhantes aos utilizados para profilaxia. Pacientes com TVP distal e que estejam suportando a deambulao podem ser manejados de maneira conservadora, apenas com o uso de meia elstica e repetio peridica da ultra-sonografia. Caso haja aumento ou extenso do trombo, a colocao de filtro na veia cava inferior est formalmente indicada. Em casos de TVP proximal ou EP, a colocao de filtro de veia cava o tratamento de escolha em pacientes portadores de contra-indicaes anticoagulao sistmica.

Pacientes que apresentem episdios recorrentes de EP, mesmo em vigncia de adequada anticoagulao, tambm constituem um subgrupo que pode ser beneficiado pela colocao de filtro na veia cava. A utilizao de agentes fibrinolticos sistemicamente ou localmente, por meio de cateter, est ainda em fase de estudos e no existem indicaes ou esquemas teraputicos bem definidos. 2.5. Medidas teraputicas associadas No incio do tratamento o paciente deve permanecer em repouso, preferencialmente com o membro inferior elevado, ou ser colocado na posio de Trendelenburg, por meio da elevao dos ps da cama. Anti-inflamatrios no-esteroidais devem ser evitados, uma vez que seu uso concomitante heparina ou a anticoagulantes orais pode contribuir para a ocorrncia de sangramentos. Geralmente a dor diminui bastante depois que o paciente colocado em repouso com membro inferior elevado e a heparina iniciada. Nos casos refratrios, pode-se lanar mo de anlogos de opiides para o adequado controle da dor. A movimentao dos membros inferiores deve ser estimulada no intuito de melhorar o fluxo venoso e a deambulao deve ser iniciada to logo os sintomas permitam, em geral no segundo ou terceiro dia de internao. Por ocasio da alta hospitalar, o paciente deve ser orientado a utilizar meias elsticas de alta compresso, colocadas pela manh, ao levantar-se da cama, com a finalidade de minimizar a formao de edema e de controlar as demais alteraes secundrias hipertenso venosa crnica.

RIZZATTI EG & FRANCO RF. 34: 269-275, july/dec. 2001.

Treatment of venous thromboembolism. Medicina, Ribeiro Preto,

ABSTRACTS: Deep vein thrombosis (DVT) is defined as an episode of thrombosis involving deep veins, usually of the lower limbs. DVT is frequently accompanied by pulmonary embolism (PE). Venous thromboembolism (VTE) is the generic term commonly used to refer to both clinical conditions indistinctly. In this paper, we present a brief review of current concepts in the treatment of VTE. Use of unfractionated and low molecular weight heparin is approached, and special attention is given to its transition to long term use of oral anticoagulants. In addition, specific therapeutic measures in special clinical conditions and in the supportive management of patients with VTE are also discussed. UNITERMS: Venous Thrombosis. Pulmonary Embolism; treatment. Heparin. Anticoagulants.

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