HISTORIA DE LA PSICOFARMACOLOGIA La psiquiatra al hacer parte de la historia general de la medicina, ha estado involucrada en el intento de "curar" los trastornos que

le competen. En el mundo primitivo, donde la enfermedad mental obedeca a concepciones animistas (pensamiento mgico), la forma de curacin deba estar acorde a las mismas, y se utilizaban rituales practicados por mdicos-brujos o shamanes con el uso de plantas medicinales con efectos psicotrpicos, sedantes y alucingenos (tabaco, yag, ayahuasca, coca, chamico, hongos). Adicionalmente, los indios chocoes del Urab usaban unas jaulas rituales para encerrar los pacientes agitados y los Kogui usaban el mtodo de la confesin y purificacin. Por otro lado, la medicina occidental que prevalece en nuestros das, tiene sus orgenes en la introduccin del mtodo clnico-emprico por Hipcrates, dejando de un lado las creencias mgicas. Esto permite el desarrollo de la clasificacin de enfermedades y de su respectivo tratamiento. Esta concepcin se ve reforzada en el Renacimiento con Johan Weyer (1515-1588), considerado el "primer psiquiatra moderno"; por E. Kant, quien en 1798 hizo una clasificacin de las enfermedades mentales y por Flix Platter (1536-1614), quien publica el primer tratado de enfermedades mentales (Rosselli, 1968). Hasta el siglo XVIII, los enfermos mentales fueron confinados con criminales, mendigos e indigentes. El trabajo de Pinel en Francia y Tuke en Inglaterra llev a replantear el concepto de "desviacin social", prevalente hasta entonces. Pinel crey que el comportamiento deteriorado observado en estos pacientes no slo se deba a la enfermedad en s, sino tambin al tratamiento que reciban. As, surgi una nueva forma de "tratamiento moral" que condujo a la liberacin de los enfermos psiquitricos de las instituciones o crceles donde estaban confinados. A mediados del siglo XIX, el tratamiento se bas en la persuasin, la discusin racional y la interaccin interpersonal con participacin de la familia, y aunque se presentaron reportes de "significativas tasas de cura", los pacientes sufran frecuentes recadas y deban ser rehospitalizados en los asilos dispuestos para este tipo de pacientes.

Al final del siglo XIX y comienzos del XX, y como resultado de la urbanizacin marcada, la inmigracin y la revolucin industrial, la demanda de cuidados institucionales aument rpidamente con la subsecuente expansin de los hospitales estatales; los psiquiatras perdieron el inters por el "tratamiento moral" y dedicaron sus esfuerzos a la descripcin y clasificacin de sntomas y a la bsqueda de etiologas orgnicas de varias formas de enfermedades mentales, desapareciendo con ello la estrecha relacin entre los pacientes y el grupo de mdicos (la "edad oscura" [1890-1950]). Los mtodos teraputicos con los que se contaba hasta finales del siglo pasado eran la sujecin o restriccin fsica, mtodos de sugestin e hipnosis. La farmacologa psiquitrica se limitaba en ese entonces a hipnticos como el paraldehido, el hidrato de cloral, el sulfonal..., bromuro de hioscina como antipsictico, morfina para la psicosis manaca, picrotoxina como antidepresivo. A comienzos del siglo XX slo se contaba con procedimientos rudimentarios, algunos de ellos con cierto grado de eficacia, pero con enormes riesgos para el pacientes como los comas insulnicos para el tratamiento de la esquizofrenia (Sakel, 1933), la tonoclonoterapia cardiozlica para la esquizofrenia agitada (Von Meduna, 1935), el electrochoque que reemplaz al cardiozol (Cerletti & Bini, 1938), y la psicociruga para enfermedades mentales crnicas (Egas Mons, 1936). Despus de la segunda guerra mundial, especialmente a partir de 1952 con el advenimiento de los psicofrmacos, se produce una "medicalizacin" de la psiquiatra y se impone un enfoque ms biologista como el que conocemos en la psiquiatra actual. Se abren nuevamente las puertas de los hospitales psiquitricos y se crean diversos programas teraputicos como el Marlborough Program con clubes sociales de pacientes, centros de atencin de da o noche y programas de rehabilitacin que permiten el manejo ambulatorio de estos pacientes. En Estados Unidos, el nmero de pacientes hospitalizados decreci en dos tercios en 20 aos (de 559 mil en 1955 a 191 mil en 1975) (Bachrach, 1984).

A pesar de que las fenotiazinas haban sido desarrolladas por Bernthsen en 1883 en un intento por encontrar alternativas de preparacin del azul de metileno, su aplicacin clnica slo vino a darse a comienzos del S. XX como antisptico urinario (Van Kammen & Marder, 1995). Los comienzos de la psicofarmacologa se remontan al redescubrimiento de las fenotiazinas en 1947 por Paul Charpentier en su bsqueda de nuevos antihistamnicos y a los trabajos de Henry Laborit en 1949, un cirujano francs que intent disminuir los efectos de la ansiedad preoperativa, el estrs quirrgico y el shock postoperatorio con la administracin de antihistamnicos (como la Prometazina) ms otros frmacos, lo que l llam un "cocktail ltico" o tambin "terapia de hibernacin". Esta mezcla causaba hipotermia y sedacin y una sensacin de indiferencia y tranquilidad (ataraxia) que permita una mayor tolerancia a las cirugas mayores. Simone Courvoiser descubrieron que la Clorpromazina posea un marcado efecto sedativo con baja toxicidad. Laborit descubri que los pacientes tratados perioperatoriamente con Clorpromazina se encontraban muy relajados y tranquilos. Comparti su experiencia con un grupo de psiquiatras que evidenciaron un efecto calmante en pacientes agitados. Los psiquiatras Delay & Deniker fueron motivados por Laborit a utilizar la Clorpromazina en ocho pacientes psicticos. En tres das stos se vieron significativamente recuperados de sus alucinaciones auditivas (Pletscher, 1991). En 1843 Alexander Ure demostr que un clculo vesical de cido rico perda peso al ser colocado en una solucin carbonatada de litio. Posteriormente, Trousseau y Haig afirmaban que la mana y la depresin dependan de inbalances en los niveles de cido rico. El dans Carl Lange inform en 1886 que una mezcla que contena litio era eficaz en la profilaxis de la depresin y su hermano Fritz en 1894, ampli la indicacin al manejo de episodios depresivos agudos. En EUA, Hammond lo utiliz en el manejo de los episodios manacos. Sin embargo, estos reportes no tuvieron eco en el cuerpo mdico de la poca y el litio termin siendo parte en pequeas

cantidades de una bebida mineral llamada "Lithia Beer". Posteriormente fue utilizado como antihipertensivo y como sustituto de la sal comn con resultados fatales, siendo retirado del mercado en 1949, todo producto que lo contena debido a informes de intoxicacin severa (Hanlon et al., 1949). Por esa poca, el australiano John Cade redescubri el efecto antimanaco del Litio al reportar un efecto calmante en animales de laboratorio. Esto lo anim a tratar un paciente con una mana crnica de 5 aos de evolucin con recuperacin completa. El paciente sin embargo, muri debido a una intoxicacin. A comienzos de los 60s, Schou dio el impulso definitivo para que el litio fuese considerado el medicamento de eleccin en el manejo de las crisis manacas y la profilaxis del trastorno afectivo bipolar (Jefferson & Greist, 1995). Otros medicamentos de ms reciente descubrimiento han venido ofreciendo un enorme abanico de posibilidades teraputicas que obliga al clnico a conocer ciertos detalles de su farmacologa con el fin de ofrecer la mejor alternativa a sus pacientes. El barbital fue el primer barbitrico, introducido para la prctica clnica en 1903. En 1953 el Meprobamato remplaz a los barbitricos como hipntico de eleccin y en 1961, el Clordiazepxido fue la primera benzodiacepina lanzada al mercado. En 1935 fue sintetizada la anfetamina y en 1937 se describieron sus propiedades paradjicas en nios con trastornos del comportamiento por Bradley. La Tacrina fue sintetizada en 1945, pero su capacidad de inhibir la acetilcolinesterasa slo fue descubierta en 1953 y su eficacia en la demencia de tipo Alzheimer desde 1986. El Bupropin fue sintetizado en 1966 pero slo vino a ser aprobado en 1985. La Carbamazepina (con una estructura similar a la de la Imipramina) fue aprobada inicialmente para el manejo de la neuralgia del trigmino en 1968. El cido Valproico fue usado inicialmente como vehculo de otras sustancias que estaban siendo evaluadas por sus propiedades anticonvulsivantes. Su uso comenz en 1964 y sus propiedades antimanacas se describieron desde 1966. Los ISRS fueron descubiertos a comienzos de los 70s, pero su comercializacin slo se produjo en 1988 con el lanzamiento de la Fluoxetina.

En la actualidad, la psicofarmacologa ocupa cada vez ms un lugar preponderante en el manejo de los pacientes con trastornos psiquitricos por la aparicin permanente de nuevos medicamentos psicotrpicos, ms fruto de la ingeniera molecular, que del descubrimiento azaroso de las propiedades de sustancias desconocidas. Contribuyen a la importancia de la psicofarmacologa el desarrollo de tcnicas diagnsticas que estn permitiendo avanzar en el develamiento de las bases biolgicas de la mayora de los trastornos psiquitricos y los avances en la ingeniera gentica, que llevan a la creacin de bancos de datos de estructuras tridimensionales como receptores, enzimas o factores de transduccin de seales, que van a permitir la sntesis de sustancias cada vez ms especficas. Estos avances estn llevando a un cambio de actitud y hbitos teraputicos de la mayora de los especialistas en psiquiatra. Datos de la APA entre 1988 y 1989, muestran que un tercio de los psiquiatras en EUA prescriben medicamentos a por lo menos un 46.7% de sus pacientes ambulatorios, otro tercio entre el 46.7% y 84.6% y el resto a ms del 84.6% de sus pacientes. Este ltimo grupo est compuesto principalmente por psiquiatras jvenes (Thompson, 1992 ; Olfson et al., 1994).

DESARROLLO Y APROBACION COMERCIAL DE LOS PSICOFARMACOS Despus de los mltiples casos de focomelia por ingesta de la Talidomida en las primeras semanas de embarazo a comienzos de la dcada de los 60s, se crearon enmiendas que exigen la suficiente investigacin farmacolgica y toxicolgica en animales antes que un compuesto pueda ser probado en el ser humano. Los datos de estos estudios deben ser sometidos a la FDA (Food and Drug Administration) para su aprobacin en EUA.

Los costos para el desarrollo de nuevos psicofrmacos se han incrementado en los ltimos aos, merced a la gran cantidad de requerimientos exigidos por las autoridades que regulan la investigacin y comercializacin de estos medicamentos, principalmente en EUA y Europa. En los EUA, por ejemplo, el costo para el desarrollo de un psicofrmaco pas de $121 millones de dlares entre 1963 y 1975 a $279 millones de dlares entre 1970 y 1982. Esto est comenzando a ser un factor que disminuye los incentivos en investigacin de nuevas molculas, al punto que en el caso de los psicofrmacos el nmero de molculas sometidas a aprobacin por la FDA tuvo un ligero descenso en los ltimos 10 aos (1980 a 1990) con respecto a dcadas anteriores. Ms si se tiene en cuenta que el tiempo empleado hasta su comercializacin (si resultara ser eficaz) se ha incrementado en forma sustancial tambin (de 8 aos a 14 aos segn los perodos de tiempo ya mencionados ; un incremento de 3.7 meses por ao). A esto suma la incertidumbre sobre el perfil de eficacia y seguridad de las diferentes molculas sometidas a evaluacin. Slo una de cada cinco molculas sometidas a evaluacin en los EUA alcanzar la aprobacin definitiva para su comercializacin. En el caso de los psicofrmacos slo una de cada cincuenta ser aprobada (DiMasi et al., 1994). En el caso de los psicofrmacos el panorama es poco halagador, en especial si se comparan los costos y tiempo invertido en su desarrollo con los de otros frmacos. El tiempo y los costos invertidos en cada una de las fases documentadas ms adelante es superior en forma significativa para los psicofrmacos (155.2 meses vs. 146.6 meses). Lo nico que garantiza la supervivencia del proceso de investigacin y desarrollo de psicofrmacos es el

enorme mercado mundial para estos productos, el cual ha pasado de $2 mil millones de dlares en 1986 a $4.4 mil millones de dlares en 1991, lo que significa un crecimiento a una tasa anual del 17% [42% en el caso de los antidepresivos (DiMasi & Lasagna, 1995). El proceso de aprobacin de un nuevo frmaco en los EUA por la FDA consta de varias fases. La evaluacin en cada fase puede culminar antes de que la siguiente comience o sobreponerse a ella: 1. Ensayos preclnicos: Estudios in vitro y ensayos en animales de compuestos que se han identificado como potencialmente efectivos. Tiene una duracin = 1 a 3 aos. A pesar de lo mencionado, que el desarrollo y aprobacin de psicotrpicos toma ms tiempo que el de otras molculas en investigacin, en esta fase los estudios con psicotrpicos se adelantan en una forma ms acelerada en la FDA (29.5 meses vs. 36.9 meses, respectivamente) (DiMasi & Lasagna, 1995). 2. Ensayos clnicos: Estudios en seres humanos una vez se han cumplido algunos requisitos de los estudios preclnicos. Duracin = 2 a 10 aos (promedio = 66.8 meses). En el caso de los psicotrpicos el tiempo promedio de duracin de los ensayos clnicos es de 94.1 meses. Consta de varias fases: Fase 1: Ensayo en voluntarios normales para determinar la seguridad inicial, efectos biolgicos, metabolismo y cintica. Fase 2: Ensayos en pacientes seleccionados para determinar eficacia teraputica, intervalo de dosificacin, cintica y metabolismo. Fase 3: Ensayos en un gran nmero de pacientes seleccionados para determinar seguridad y

eficacia. 3. Revisin del NDA (New Drug Application): Formulario para la aprobacin de una sustancia, con una duracin = 2 meses a 7 aos (promedio = 2.6 aos), aunque aumentando su duracin en 1 mes cada 3.3 aos. El tiempo total invertido para la aprobacin en los EUA en el caso de los psicofrmacos va desde 6.4 meses para Clomipramina (teniendo en cuenta que slo vino a ser aprobada slo 20 aos despus a su lanzamiento en Europa y se le clasific como frmaco de alta prioridad) hasta 135.8 meses para el Pimozide (aprobado slo en 1984) (DiMasi & Lasagna, 1995). Durante este tiempo, los medicamentos deben seguir siendo administrados con el fin de mantener los registros de investigacin y poder detectar efectos adversos adicionales. El suministro se suspende al cabo de los dos aos de ser aprobado el NDA o cuando la investigacin es descontinuada (Robinson & Prien, 1995). 4. Vigilancia posterior a la puesta en venta (Fase 4): Lanzamiento y confirmacin de la eficacia, en pacientes a los que se le administra el frmaco como terapia, para detectar reacciones adversas, formas de utilizacin del frmaco y descubrir indicaciones adicionales. El nmero de pacientes que han sido expuestos a un nuevo medicamento durante un programa de ensayo clnico (fases 1 a 3) son relativamente pocos, unos cientos. La mayora de estos pacientes han sido expuestos al agente por menos de 3 meses y han sido evaluados exhaustivamente con el fin de garantizar un adecuado estado fsico y prevenir en lo posible el mayor nmero de interacciones. Estos hechos reducen la posibilidad de detectar efectos adversos raros, los cuales slo llegan a ser aparentes cuando el frmaco es comercializado. La superacin de tales etapas no asegura nada con respecto a la eficacia o perfil de seguridad de un frmaco, ya que los estudios en animales no siempre pueden generalizarse a humanos, los datos in vitro no necesariamente replican los

resultados obtenidos en condiciones in vivo, los reportes de casos aislados pueden contener errores y los estudios en condiciones agudas no son relevantes para situaciones crnicas (Grebb, 1995). Un aspecto adicional a tener en cuenta es la puesta en venta de genricos que no garantizan el perfil de eficacia y tolerancia descrito para el producto original (equivalencia teraputica). En nuestro pas ningn laboratorio productor de genricos lleva a cabo estudios de disolucin in vitro y biodisponibilidad en vivo que garanticen la bioequivalencia de su producto con el de marca. La presencia del miligramaje indicado no garantiza la adecuada farmacocintica del producto, pues influyen factores tales como la compresin de las partculas, el vehculo asociado y la presentacin. La FDA admite que la biodisponibilidad de un frmaco (ABC) puede variar seguramente en un 20% (80% a 120%) por lo menos en el 80% de los individuos (regla 80% / 80%), pero esto no garantiza la eficacia y tolerancia del producto pues no existen estudios al respecto (especialistas en epilepsia aceptan tan slo un rango de +/-10% y el USP-DI habla de un rango entre 93% y 107%). Algunos genricos pueden presentar AUC similares a los productos originales, por lo que la medicin de la Cmx y el t.mx seran ms adecuados en trminos de bioequivalencia. El rango de biodisponibilidad entre anticonvulsivantes genricos y los medicamentos con nombre comercial vara entre 74% y 142% (Nuwer et al., 1990). La sustitucin de un anticonvulsivante de marca con un genrico puede significar la adicin de costos debido a un mayor nmero de visitas al mdico tratante (con el fin de ajustar las nuevas dosis) y nuevas determinaciones de niveles sanguneos (American Academy of Neurology). Existen reportes de irrupcin de nuevas crisis convulsivas e incremento de la frecuencia de las mismas o toxicidad tras sustitucin por un genrico (Sachdeo & Belendiuk, 1987 ; MacDonald, 1987).

EVALUACIN DE LA EFICACIA DE LOS PSICOFRMACOS

La eficacia se refiere a la capacidad de una medida de servir a un propsito en condiciones controladas. La efectividad es lo mismo que eficacia, slo que se refiere a las condiciones naturales (estudios naturalsticos de fase IV, por ejemplo, en el caso de los frmacos). La eficiencia hace referencia al mximo rendimiento logrado con el menor nmero de insumos o recursos disponibles. Un frmaco (tratamiento) se considera eficaz cuando prolonga la vida de los pacientes o mejora la calidad de la misma. La eficacia no se mide por los efectos bioqumicos o biolgicos, sino por la relacin entre el beneficio clnico que produce un frmaco (tratamiento) en la poblacin y los riesgo derivados de su uso. La eficacia clnica se documenta con estudios clnicos controlados que comparan una poblacin de pacientes recibiendo el frmaco (grupo experimental) y otros que no lo reciben, reciben un placebo o un tratamiento diferente (grupo control). Se precisa una distribucin al azar de los pacientes en los dos grupos de tratamiento previo consentimiento informado. La seleccin de los pacientes se establece a travs de rigurosos criterios de inclusin y exclusin que definen la poblacin del ensayo y su representatividad respecto a la poblacin general. Los criterios de evaluacin de la eficacia y la seguridad del frmaco en estudio hacen referencia a instrumentos (escalas) de evaluacin o exmenes de laboratorio de indiscutida relevancia clnica y fcil determinacin. El tamao de la muestra se calcula para evitar dos tipos de error : a o falso positivo y b o falso negativo. Se acepta que el azar medido con a, sea el responsable del efecto observado en un 1% (p = 0.01) o 5% (p = 0.05). En otras palabras, la probabilidad de que el frmaco sea el responsable del efecto encontrado sera del 99% o 95%, respectivamente ; un resultado considerado estadsticamente significativo. La potencia del estudio hace referencia al error b, y es adecuada cuando el azar no tenga una probabilidad mayor del 10% a 20% de ocultar un beneficio del tratamiento experimental. La potencia sera entonces

del 90% y 80%, respectivamente (Bertele & Garattini, 1997). Existen estrategias para disminuir la magnitud del error a y b. En el primer caso, la aleatorizacin de la muestra, en la asignacin del grupo experimental o control, es eficaz. El poder, por otra parte, puede incrementarse aumentando la muestra o el tamao del efecto. Aumentar la muestra es algo costoso y dispendioso, mientras la utilizacin de instrumentos de seguimiento altamente confiables o un mayor nmero de aplicaciones de estos, reduce las medidas de error y los costos (Leon et al., 1995). La evaluacin del impacto epidemiolgico de la administracin de psicofrmacos se lleva a cabo mediante parmetros extractados de la epidemiologa y de tcnicas de anlisis de la estadstica. Estos conceptos pretenden ser slo ilustrativos. Una mayor profundizacin del tema exige la consulta de textos especializados. El riesgo se define como la probabilidad que los miembros de un grupo especfico desarrollen un trastorno en particular durante un perodo determinado, y es calculado en forma de razn (1:100; 1:1000; 1:10.000 o 1:100.000). La expresin del clculo del riesgo es la incidencia, proporcin de casos nuevos de un trastorno especfico en un grupo delimitado durante un perodo determinado. Para entidades de carcter crnico se utiliza el concepto de prevalencia, proporcin de casos nuevos y viejos de cierto trastorno en un grupo delimitado y en un lapso de tiempo determinado. El factor de riesgo es el atributo evitable de un subgrupo de la poblacin, que debido a ese factor presenta una mayor incidencia de un trastorno determinado en comparacin con otros subgrupos. La identificacin de factores de riesgo es fundamental para efectuar la llamada prevencin primaria (la que se realiza antes de la aparicin del trastorno) (Guerrero et al., 1981).

ADHERENCIA AL TRATAMIENTO

La adherencia al tratamiento es definida como la extensin a la cual el paciente lleva a cabo el rgimen de prescripcin. La adherencia al tratamiento ("compliance") es fundamental para la adecuada evolucin del tratamiento, para la prevencin de efectos adversos por incremento, disminucin o suspensin de la dosificacin y para evitar las interacciones medicamentosas que puedan sobrevenir de la suspensin o adicin de otro frmaco, contemplado o no por el prescriptor. Existen varias razones por las que un paciente no se adhiere al tratamiento (Fawcett, 1995). Entre ellas se incluyen : 1) rechazo del paciente a tomar la medicacin por la culpa que le produce el saberse enfermo de un trastorno psiquitrico. 2) carencia de comentarios esperanzadores en torno al efecto teraputico esperable con la medicacin. 3) seguimiento insuficiente, prdida de continuidad en el cuidado del paciente. 4) rgimen complejo. de tratamiento

5) costos elevados de atencin y medicacin. 6) presencia de enfermedades crnicas. 7) sntomas comrbidos como ataques de pnico, ansiedad severa, abuso de drogas o alcohol. 8) percepcin de los efectos teraputicos en forma inapropiada (pensar que los medicamentos prescritos pueden ser susceptibles de abuso o dependencia. 9) no hacer nfasis en la importancia de la toma consistente de la medicacin. 10) carencia de una relacin emptica entre el mdico y el paciente. 11) medicaciones que deben fraccionarse en varias tomas al da.

12) efectos adversos intolerables. Varias estrategias se han diseado para mejorar la adherencia del paciente al tratamiento (Lin et al., 1995 ; Kaplan, 1997): 1) educar a los pacientes acerca de la naturaleza de los trastornos psiquitricos, instruir sobre los mecanismos de accin de los psicofrmacos y sobre el tiempo necesario para lograr la recuperacin del episodio actual y para mantener el efecto profilctico sin mayores riesgos de recurrencia, 2) hacer nfasis en la toma puntual y constante de la medicacin, 3) discutir con el paciente tratamientos alternos, 4) darle relevancia a la creacin de una relacin emptica con el paciente, 5) advertir sobre el tiempo indispensable para la aparicin de los efectos teraputicos, 6) insistir en el mantenimiento de la ingesta de la medicacin a pesar de la recuperacin de los sntomas, 7) crear un clima de confianza para que el paciente se sienta autorizado a consultar cualquier duda con su mdico.