Conceptos Basicos DM 2 2011

Generalidades de la diabetes
Definiciones, dimensiones y manejo
Generalidades de la diabetes: Contenido
Definicin y criterios diagnsticos

Clasificacin Sntomas y signos
Riesgos y etiologa
Fisiopatologa e historia natural de la DMT2 Epidemiologa Complicaciones Macrovasculares Microvasculares Neuropticas
Tratamiento Recomendaciones Nutricin y ejercicio Medicamentos Antidiabticos orales Agentes inyectables Insulina Retos de manejo Logro de objetivos Necesidades insatisfechas Del mdico Del paciente Perspectivas

Definicin de la diabetes de tipo 1 Definicin de la diabetes de tipo 2 Criterios diagnsticos de la diabetes mellitus Criterios diagnsticos: HbA1c como medida del nivel promedio de glucosa Papel de la prueba de HbA1c en el diagnstico de la diabetes: reporte del Comit Internacional de Expertos

Diabetes mellitus: orina excesivamente dulce (etimologa griega y latina) La diabetes es
Una alteracin metablica del pncreas Una enfermedad polignica, caracterizada por niveles anormalmente elevados de glucosa en sangre La incapacidad del organismo para producir y/o responder a la insulina
Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrisons Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010.
Definicin de diabetes tipo 1

La diabetes tipo 1 (DMT1) se caracteriza por lo siguiente:
Suele deberse a la destruccin autoinmune de las clulas del pncreas, produciendo un dficit absoluto de insulina Los pacientes tienen un requerimiento absoluto de terapia con insulina Lleva a cetoacidosis diabtica si el paciente no recibe insulina Los pacientes con diabetes tipo 1, o mediada inmunolgicamente, deben ser evaluados en busca de: Anticuerpos contra las clulas insulares (ACIs) Anticuerpos contra la decarboxilasa del cido glutmico (anti-AGD) Insulina Tirosin-fosfatasa IA-2 Los pacientes con diabetes tipo 1b, o idioptica, exhiben: Ausencia de autoinmunidad Destruccin de las clulas por causas desconocidas
McCulloch DK. Classification of Diabetes Mellitus and Genetic Diabetic Syndromes. Version 18.2: May 2010; www.uptodate.com. Accessed August 1, 2010.
Definicin de diabetes tipo 2

La diabetes tipo 2 (DMT2) se caracteriza por lo siguiente: Niveles variables de disfuncin de las clulas y resistencia a la insulina Muchos pacientes pierden la funcionalidad de las clulas con el tiempo, requiriendo insulina La hiperglucemia puede llevar a un coma hiperglucmico En ocasiones resulta difcil distinguir entre la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2 atpica La etiologa de la disfuncin de las clulas en la DMT2 es multifactorial La prdida de la funcionalidad de las clulas sucede antes del diagnstico
DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795; Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrisons Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010. McCulloch DK. Classification of Diabetes Mellitus and Genetic Diabetic Syndromes. Version 18.2: May 2010; www.uptodate.com. Accessed August 1, 2010;
Criterios diagnsticos de la diabetes mellitus

Tipo de diabetes Tolerancia normal a la glucosa (TNG) Hiperglucemia Prediabetes Glucosa plasmtica en ayuno (GPA) alterada o tolerancia oral a la glucosa (TOG) alterada Tipo 1 Tipo 2 Otros tipos especficos Diabetes gestacional Tiempo (aos) GPA Glucosa postprandial a las 2-h (GPP) (prueba de tolerancia oral a la glucosa con 75-g (PTOG) HbA1c <5.6 mmol/l (100 mg/dl) <7.8 mmol/l (140 mg/dl) 5.6-6.9 mmol/l (100-125 mg/dl) 7.8-11.1 mmol/l (140-199 mg/dl) 7.0 mmol/l (126 mg/dl) 11.1 mmol/l (200 mg/dl) No insulinorrequirientes Diabetes Mellitus Insulinorrequirientes para controlarse Insulinorrequirientes para sobrevivir
< 5.7%
5.7%-6.4%
6.5%
Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrisons Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010; American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1): S11-S61.
Criterios diagnsticos: HbA1c se correlaciona con el nivel promedio de glucosa

450
400 350 GP (mg/dl) 300 250 200 150 100 50 0 3 5 7 9
11
13
15
HbA1c (%)
Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2008;31:1473-1478.
Papel de la prueba de HbA1c en el diagnstico de la diabetes: Reporte del Comit Internacional de Expertos*
Para el diagnstico de la diabetes: La prueba de HbA1c es una medida precisa y exacta de los niveles crnicos de glucemia que se relaciona bien con el riesgo de complicaciones diabticas La prueba de HbA1c tiene diversas ventajas sobre otras pruebas de laboratorio para glucosa La diabetes debe diagnosticarse cuando la HbA1c es 6.5%
El diagnstico debe confirmarse con una segunda medicin de la glucosa en un da diferente si el paciente presenta una GPA elevada en el momento del diagnstico Debe repetirse la prueba de HbA1c en busca de confirmacin en los pacientes asintomticos El diagnstico debe confirmarse repitiendo la prueba de HbA1c No se requiere confirmacin en los pacientes sintomticos con una GPA >200 mg/dl (11.1 mmol/l)
De no ser posible realizar la prueba de HbA1c, es posible utilizar los mtodos diagnsticos recomendados con anterioridad (ej: GPA o GPP 2-h con confirmacin)
*Miembros seleccionados de la ADA, EASD, e IDF. El reporte representa el consenso de los puntos de vista de los miembros que no necesariamente es el mismo de las organizaciones que los designaron. International Expert Committee. Diabetes Care. 2009;32:1327-1334
Clasificacin
Sntomas y signos Riesgos y etiologa Fisiopatologa e historia natural de la DMT2 Epidemiologa Complicaciones Macrovasculares Microvasculares
Neuropticas

Clasificacin
Existen tres tipos principales de diabetes Diabetes mellitus tipo 1 Diabetes mellitus tipo 2 Diabetes gestacional Otros
Defectos genticos de la funcin de las clulas (MODY) Defectos genticos de la accin de la insulina Defectos del pncreas exocrino Endocrinopatas Diabetes inducida por medicamentos Diabetes inducida por infeccin Diabetes poco frecuente mediada inmunolgicamente
McCulloch DK. Classification of Diabetes Mellitus and Genetic Diabetic Syndromes. Version 18.2: May 2010; www.uptodate.com. Accessed August 1, 2010.
Los tres principales tipos de diabetes

Tipo 2
Por lo general obesos o con sobrepeso Usualmente mayores de 40 aos, pero se encuentra cada vez con ms frecuencia en las personas jvenes3 Inicio progresivo4 Por lo general no son insulinorrequirientes en el momento del diagnstico (pero a menudo la necesitan posteriormente)1 Suele existir un antecedente familiar1
Tipo 1
Por lo general delgados (pero no siempre) Por lo general nios o adultos jvenes2 Inicio sbito5
Gestacional
Por lo general obesas
Mujeres embarazadas Diagnosticada durante el embarazo Se manejan con dieta/ejercicio o con insulina, dependiendo de la gravedad1 Aumenta el riesgo de presentar diabetes tipo 2 ms tarde en la vida1 No suelen tener marcadores genticos HLA de anticuerpos antiinsulares1 4% De las mujeres embarazadas1
Siempre necesitan
insulina1
A menudo existe el antecedente familiar1 Tienen marcadores genticos y/o anticuerpos positivos1 5% a 10% de los pacientes diabeticos2
No suelen tener marcadores genticos HLA de anticuerpos antiinsulares1 90% al 95% de los pacientes con diabetes2
1. Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrisons Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010. 2. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Fact Sheet, 2007. http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/factsheet07.htm. Accessed December 1, 2010. 3. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 4th ed. http://www. diabetes. org/content/what-is-diabetes. Accessed December 2, 2010. 4. McCulloch DK. Overview of Medical Care in Adults With Diabetes Mellitus. Version 18.2: May 2010; www.uptodate.com. Accessed August 1, 2010. 5. Pociot F, McDermott MF. Genes Immun. 2002;3:235-249.
Clasificacin etiolgica: Mutaciones genticas

Defectos genticos de las clulas caracterizados por mutaciones en: MODY 1: HNF-4 MODY 2: Glucoquinasa MODY 3: HNF-1 MODY 4: IPF-1 MODY 5: HNF-1 MODY 6: NeuroD1 ADN mitocondrial Subunidades de los canales de K+ sensibles a ATP Conversin de proinsulina a insulina Defectos genticos de la accin de la insulina Resistencia a la insulina tipo A Sndrome de Donohue Sndrome de Rabson-Mendehall Sndrome de lipodistrofia Otros sndromes genticos que suelen asociarse con diabetes Sndrome de Down Sndrome de Klinefelter Sndrome de Turner Sndrome de Wolfram Otros
HNF= factor de transcripcin nuclear del hepatocito; IPF-1= factor promotor de la insulina-1; MODY= Inicio tardo de la diabetes del joven Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrisons Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010.
Clasificacin etiolgica: Enfermedades del pncreas exocrino y endocrinopatas
Enfermedades del pncreas exocrino Pancreatitis Pancreatectoma Neoplasias Fibrosis qustica Hemocromatosis Pancreatopata fibrocalculosa Mutaciones de la carboxil-ster lipasa
Endocrinopatas Acromegalia Sndrome de Cushing Glucagonoma Feocromocitoma Hipertiroidismo Somatostatinoma Aldosteronoma
Otras formas de diabetes de etiologas variadas
Infecciones Rubola congnita Citomegalovirus Coxsackie virus B Formas infrecuentes de diabetes mediada inmunolgicamente Sndrome de la persona rgida Anticuerpos contra el receptor de insulina
Inducida por medicamentos o qumicos Vacor Pentamidina Acido nicotnico Glucocorticoides Hormona tiroidea Diazxido Agonistas -adrenrgicos Tiazidas Fenitona Interfern Inhibidores de la proteasa Clozapina
Definicin y criterios diagnsticos Clasificacin
Sntomas y signos
Riesgos y etiologa Fisiopatologa e historia natural de la DMT2 Epidemiologa Complicaciones Macrovasculares Microvasculares Neuropticas
Sntomas y signos de la diabetes

Centrales
Polidipsia Polifagia Letargo Estupor
Ojos
Visin borrosa
Respiracin
Olor a acetona
Sistmicos
Prdida de peso
Gstricos
Nusea Vmito Dolor abdominal
Respiratorios
Respiracin de Kussmaul (hiperventilacin)
Urinarios
Poliuria Glucosuria
Ms frecuentes en DMT1
Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrisons Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010; South-Paul JE, et al. Chapter 34. Diabetes mellitus. In: Current Diagnosis & Treatment in Family Medicine. 2nd edition. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010.
Definicin y criterios diagnsticos Clasificacin Sntomas y signos
Riesgos y etiologa
Fisiopatologa e historia natural de la DMT2

Epidemiologa Complicaciones Macrovasculares Microvasculares Neuropticas

Factores de riesgo para DMT1 y DMT2
Ciertas regiones cromosmicas especficas se han asociado con DMT1 Los factores genticos influyen sobre la susceptibilidad y resistencia a la DMT1 Tamizaje para DMT2 Factores de riesgo modificables y no modificables para DMT2 Relaciones clnicas y marcadores de la DMT2
Ciertas regiones cromosmicas especficas se han asociado con DMT1

20 regiones cromosmicas diferentes se han relacionado con DMT1, en especial:
IDDM1: Regin del antgeno leucocitario humano (HLA) en el cromosoma 6p21.3 IDDM2: Regin de la insulina (INS) en el cromosoma 11p15.5 IDDM12: Regin del antgeno citotxico 4 del linfocito (CTLA4) en el cromosoma 2q33 Desempean papeles en otras enfermedades autoinmunes
Pociot F, McDermott MF. Genes Immun. 2002;3:235-249.
Factores genticos que afectan la susceptibilidad y la resistencia a la DMT1

Los factores genticos desempean un papel predominante en la DMT1
>90% de los pacientes con DMT1 con ascendencia europea tienen al menos una copia del alelo HLA-DR3 o DR4 en comparacin con el 45% de la poblacin general1 ~ 40% de los pacientes con DMT1 tienen los alelos HLA-DR3 y DR4 en comparacin con slo el 3% de la poblacin general1 20% de los pacientes con DMT1 tienen al menos un familiar con diabetes2 Agrupacin familiar gentica de la DMT13:
En el 40% de la DMT1 familiar se encuentra una mutacin del IDDM1 El 30% de los pacientes con DMT1 son heterocigotos para HLA-DQ2/DQ8 Se ha asociado el HLA-DQ6 como factor protector contra la DMT1 El riesgo ms alto de padecer DMT1 se observa en gemelos homocigticos, seguido por los familiares en primero y segundo grados
La susceptibilidad gentica de los familiares depende del nivel de similitud gentica3
1. Vaessen N, et al. Diabetes.2002;51:856-859. 2. Genetic Health, 2000. http://www.genetichealth.com/dbts_what_is_type_1_diabetes.shtml. Accessed September 9, 2010. 3. Pociot F, McDermott MF. Genes Immun. 2002;3:235-249.
Tamizaje para DMT2

Se recomienda el tamizaje para DMT2 por las siguientes razones:1
Un gran nmero de personas que cumplen con los criterios diagnsticos actuales para DMT2 son asintomticos Los estudios epidemiolgicos sugieren que la DMT2 puede instaurarse hasta una dcada antes del diagnstico Hasta el 50% de los pacientes con DMT2 presentan una o ms complicaciones relacionadas con la diabetes El tratamiento de la DMT2 puede alterar de manera favorable la historia natural de la enfermedad
La ADA recomienda el tamizaje2

Cada 3 aos en todos los individuos >45 aos de edad En las personas de menor edad si: Tienen sobrepeso (IMC >25 kg/m2) y Tienen un factor de riesgo adicional
1. Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrisons Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010. 2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1): S11-S61.
Factores de riesgo modificables y no modificables para el desarrollo de DMT2
Antecedente familiar de diabetes Padre/hermano con DMT2 Obesidad (IMC 25 kg/m2) Distribucin grasa Peso al nacer Estilo de vida Vida sedentaria Tabaquismo Factores de la dieta
Antecedentes/resultados de laboratorio DMG o parir un hijo de >4.1 kg (>9 lb) Sndrome de ovario poliqustico o acantosis nigricans GPA o TOG previamente anormales Colesterol HDL <0.9 mmol/l (35 mg/dl) Triglicridos >2.82 mmol/l (250 mg/dl) Enfermedad cardiovascular
American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33 (suppl 1): S11-S61; McCulloch DK. Risk Factors for Type 2 Diabetes Mellitus. Version 18.2: May 2010. www.uptodate.com. Accessed August 1, 2010; Shai I, et al. Diabetes Care. 2006;29:1585.
Correlacin clnica y marcadores de DMT2
Marcadores clnicos
Marcadores inflamatorios Estrechez de las arteriolas de la retina Disfuncin endotelial Hormonas sexuales endgenas
Correlaciones clnicas
Enfermedad cardiovascular (insuficiencia cardaca o IAM) Terapia de supresin de andrgenos en hombres Ciclo menstrual irregular
McCulloch DK. Risk Factors for Type 2 Diabetes Mellitus. Version 18.2: May 2010; www.uptodate.com. Accessed August 1, 2010;
Etiologa
Funcin alterada de las clulas Disfuncin multifactorial de las clulas Prdida de la funcionalidad de las clulas
La diabetes tipo 2 se deriva de la resistencia a la insulina y de la disfuncin de las clulas

Tanto la resistencia a la insulina como la disfuncin de las clulas se enuentran presentes en el momento del diagnstico de la diabetes tipo 2 Resistencia a la insulina Funcin normal de las clula Funcin anormal de las clulas
Hiperinsulinemia compensatoria
Dficit relativo de insulina

Hiperglucemia
Normoglucemia
Gerich JE. Mayo Clin Proc. 2003;78:447-456.
Diabetes tipo 2
La etiologa de la disfuncin de las clulas en la DMT2 es multifactorial

Efecto de la incretina Edad Gentica (TCF 7L2)
Depsitos de amiloide (polipptido amiloide de los islotes)
Disfuncin de las clulas
Resistencia a la insulina
Toxicidad por glucosa

DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.
Lipotoxicidad Acidos grasos libres (AGL)
La prdida de funcionalidad de las clulas ocurre antes del diagnstico

100
Funcin de las clulas (%)
80
60 40 20 0
Diagnstico
Prdida hasta de 50%
1 2 3 4 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 Tiempo a partir del diagnstico (Aos)

Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.
Definicin y criterios diagnsticos Clasificacin Sntomas y signos Riesgos y etiologa

Epidemiologa
Complicaciones
Macrovasculares Microvasculares Neuropticas

La funcin de las clulas disminuye y la resistencia a la insulina aumenta conforme progresa la DMT2 Disminucin en la secrecin y sensibilidad a la insulina conforme se progresa de TOG alterada hacia DMT2 Las rea bajo la curva (AUC) de la glucosa y la insulina son inversamente proporcionales en la DMT2 Patognesis de la DMT2 La respuesta aguda de la insulina se encuentra atenuada en la DMT2 Clulas pancreticas y en los individuos normales El rea de clulas se encuentra aumentada en la DMT2 Los niveles basales de glucagn y la produccin heptica basal de glucosa son mayores en la DMT2 Progresin de la hiperglucagonemia y el metabolismo de la glucosa mediado por insulina

Fisiopatologa e historia natural de la DMT2 (continuacin)
Patognesis de la diabetes tipo 2 (continuacin) La dinmica alimentaria de la insulina y el glucagn se encuentra alterada en la DMT2 La glucosa heptica basal no es suprimida en la DMT2 Las respuestas de la GLP-1 y GIP se encuentran alteradas en la DMT2 Las AUC de la GLP-1, la GIP y la insulina varan en el espectro de la tolerancia a la glucosa La respuesta hipotalmica a la glucosa se encuentra alterada en los humanos obesos La homeostasis de la glucosa depende de su reabsorcin renal Los niveles y actividad de la protena transportadora de glucosa aumentan en la DMT2 El metabolismo de la glucosa se encuentra reducido o retardado en los pacientes con DMT2 Los cidos grasos libres influyen en la hiperglucemia Los cidos grasos libres deterioran la funcin de las clulas
La funcin de las clulas disminuye y la resistencia a la insulina aumenta a medida que progresa la DMT2
Inicio
Resistencia a la insulina
Secrecin de insulina
Glucosa postprandial Glucosa en ayuno Funcin de las clulas
Complicaciones microvasculares Complicaciones macrovasculares
Prediabetes
Diabetes de tipo 2
Tiempo
Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25; Modified from Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789.;UKPDS Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.
Disminucin de la secrecin y sensibilidad a la insulina y progresin de TOG alterada a DMT2

Respuesta aguda de la insulina (U/ml) 500 400 300 200 IGT NGT Progresan No progresan NGT NGT NGT
100
DIA 0 0 1 2
Disposicin de glucosa (Sensibilidad a la insulina) (mg/kg EMBS/min)

Weyer C et al. J Clin Invest. 1999;104:787-794.
Las AUC de la glucosa plasmtica y la insulina son inversamente proporcionales en la DMT2

12 12
AUC de glucosa (mmol/l 120 min)
AUC de insulina (pmol/L 120 min)

Q2 Q3 Q4
0 <160 Q1 <180 <200
Q3
<160
TGN
ITG
DMT2
TGN
ITG
<180
<200
Q1
DMT2
Gastaldelli A, et al. Diabetologia. 2004;47:31-39.
Q2
Q4
Patognesis de la DMT2
Los principales defectos fisiopatolgicos que producen hiperglucemia son la alteracin de la secrecin de insulina, el aumento de la produccin heptica de glucosa (PHG) y la disminucin de la captacin perifrica de glucosa
Disminucin del efecto incretina Alteracin de la secrecin de insulina
PHG aumentada
Aumento de la liplisis
HIPERGLUCEMIA
Aumento de la secrecin de glucagn Disminucin de la captacin de glucosa
Disfuncin de los neurotransmisores
Aumento de reabsorcin de glucosa
Disminucin del efecto de la incretina
Alteracin de la secrecin de insulina
PHG aumentada
HIPERGLUCEMIA
Aumento de la reabsorcin de glucosa
La respuesta aguda de la insulina se encuentra atenuada en la DMT2

Normal
1ra 2da fase 1ra
DMT2
2da fase
120 IIR Plasmtica (U/ml) 100 80
120 100 80
60
40 20 0
60
40 20
30
30
30 60 90 120 20 g glucosa
30
60 90 120
Tiempo (minutos)
IRI=immunoreactive insulin. Pfeifer MA, et al. Am J Med. 1981;70:579-588.
Tiempo (minutos)
PHG aumentada Increased HGP
HIPERGLUCEMIA
Clulas pancreticas y en individuos normales

Clulas
Masa endocrina ~50%
Clulas
~35%
Papel
Producen insulina y amilina
Producen glucagn Secretan glucagn como respuesta a la disminucin de la glucosa Estimulan la PHG para satisfacer las necesidades de energa entre comidas
Mecanismo de accin
Secretan insulina ante la elevacin de la glucosa plasmtica
Efecto metablico
Favorecen la captacin perifrica de glucosa, inhiben la secrecin de glucagn y detienen la PHG
Cabrera O, et al. PNAS. 2006;103:2334-2339; Cleaver O, Melton DA. In: Kahn CR, et al, eds. Joslins Diabetes Mellitus. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21-39.
El rea de las clulas se encuentra aumentada en la DMT2

P<0.05
15.8
18
Area de las clulas en los islotes (%)
16
14
12 10 8 6 4 2 0
10
Control
Diabetes tipo 2
(n=10)
Clark A, et al. Diabetes Res. 1988;9:151-159.
(n=15)
Los niveles basales de glucagn y la produccin heptica basal de glucosa se encuentran elevados en la DMT2
160 * Glucagn plasmtico (pg/ml) 250
PHG basal (mg/m2 min)
200
120
150
80 58%
40
100 44% 50
TGN
DMT2
DMT2+ IFSS
TGN
DMT2
DMT2+ IFSS
* P<0.01 vs TGN; P<0.001 vs DMT2; P<0.001 vs TGN IFSS= Infusin de somatostatina. Baron A, et al. Diabetes. 1987;36:274-283.
Progresin de la hiperglucagonemia y el metabolismo de la glucosa mediado por insulina

Glucosa plasmtica (mmol/l) Insulina plasmtica (mU/l) Plasma FFA (mol/l)
120 100 80 60 40 20 0 600 500 400 300 200 100 0 16 14 12 10 8 6 4 2 0 700 600 500 400 300 200 100 0
Glucagn plasmtico (mU/l)
24
48 hr
24
48 hr
Del Prato S, et al. J Clin Invest. 1987;79:547-556.
La dinmica alimentaria de la insulina y el glucagn son anormales en la DMT2

360
Alimento Diabetes tipo 2 (n=12) Personas normales (n=11)
Glucosa (mg %)
330 300 270 240 110 80 120 90 60 30 0 140 130 120 110 100 90 -60
Insulina (U/mL)
Respuesta de la insulina retardada/disminuida Glucagn sin supresin
Glucagn (pg/mL)
60
120
180
240
Tiempo (min)
Mller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115.
PHG aumentada
HIPERGLUCEMIA
En la DMT2 no est suprimida la produccin heptica de glucosa

4.0
Control DMT2
3.5 PHG basal (mg/kg min)
r=0.85 P<0.001
3.0
2.5
2.0
100
200 PHG (mg/dl)
300
DeFronzo RA, et al. Metabolism. 1989;38:387-395.
PHG aumentada
HIPERGLUCEMIA
Disfuncin de los Disfuncin de los neurotransmisores neurotransmisores
Las respuestas de GLP-1 y GIP estn alteradas en la DMT2

Los niveles postprandiales de GLP-1 estn disminuidos en los pacientes con tolerancia alterada a la glucosa (TAG) y DMT2
TNG 20 GLP-1 (pmol/l) 15 10 TAG
Los niveles de GIP estn incrementados en la DMT2

DMT2 * * *
Meal
*** **
P<0.01
GIP (pmol/L)
100
80 60 40 20 0
*
5 0
60
120 Tiempo (min)

*P<0.05.
180
240
-30 0
60 120 180 Tiempo (min)
210
GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.

Jones IR, et al. Diabetologia. 1989;32:668-677; Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.
Las reas bajo la curva (AUC) de GLP-1, GIP e insulina varan a lo largo del espectro de la tolerancia a la glucosa
P<0.00005 AUC1 GLP-1 (nmol/l min)
P<0.05 4 AUC1 GIP (nmol/l min) Controles TNG TAG DMT2 3 2 1 0 -1
12
AUC1 Insulin (mU/ml min) 10 8 6
P<0.0005
16 14 12 10 8 6 4 2 0 Controles TNG TAG DMT2
4
2 0 -2 Controles TNG TAG DMT2
Vaag AA, et al. Eur J Endocrinol. 1996;135:425-432.
PHG aumentada
HIPERGLUCEMIA
La funcin hipotalmica en respuesta a la ingestin de glucosa se ve alterada en los humanos obesos
Tiempo hasta la respuesta Inhibitoria mxima (min)
12 8
P<0.01
Magnitud de la respuesta inhibitoria (%)
8 4 0
P<0.01
4
0 Obesos
Normales
Obesos
Normales
Matsuda M, et al. Diabetes. 1999;48:1801-1806.
PHG aumentada
HIPERGLUCEMIA
Aumento de la secrecin de glucagn Disminucin de la captacin de gucosa
La homeostasis normal de la glucosa depende de su reabsorcin en el rin

162-g de glucosa en 180 l de plasma por da
S1: Segmento contorneado del tbulo proximal S3: Segmento recto del tbulo proximal
Tbulo proximal
SGLT2
S1
90%
162 g de glucosa retornada a la circulacin por da
SGLT1
S3
10% No glucosa
Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract. 2008;14(6):782-790.
Los niveles de protenas transportadoras de glucosa y su actividad se ven aumentados en la DMT2

TmG
Excrecin renal de glucosa
Reabsorcin renal de glucosa
Aumento de la reabsorcin
TmG
Aumento del umbral de excrecin
90
180
270
90
180
270
Concentracin de glucosa en sangre (mg/dl)
Concentracin de glucosa en sangre (mg/dl)
TmG=Transporte mximo de glucosa. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract. 2008;14:782-790.
PHG aumentada
HIPERGLUCEMIA
El metabolismo de la glucosa se encuentra reducido o retardado en los pacientes con DMT2
Aprovechamiento corporal total promedio de la glucosa (mg/kg min)
7 6 5

12
Disposicin de la glucosa en la pierna (mg/kg leg wt per min)
4
3 2

4 *
CONTROL DMT2 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
1
0
Tiempo (min)
*P<0.05; P<0.01; P<0.001 DeFronzo RA, et al. J Clin Invest. 1979;63:939-946; DeFronzo RA, et al. J Clin Invest. 1985;76:149-155.
PHG aumentada
HIPERGLUCEMIA
Los cidos grasos libres aumentan la hiperglucemia
Liplisis aumentada
Liplisis
AGL del Plasma
Msculo AcoAAG
Aprovechamiento de la glucosa
Hgado AcoAAG
Gluconeognesis
PHG
Hiperglucemia
AcoAAG= Acil coAester de cadena larga derivados de los AGL. Boden G. Proc Assoc Am Physicians. 1999;111:241-248.
Los cidos grasos libres alteran la funcin de las clulas

Clamp hiperglucmico en personas con TNG y antecedente familiar de DMT2
100 80
75
Concentracin de pptido -C (%)*
60 40 20 0 -20 -40 -60

-60 -35 25
P<0.001
P<0.04
-80
Primera fase
Segunda fase
*Diferencia porcentual entre la infusin de lpidos y la infusin de solucin salina en pacientes con antecedente familiar de DMT2. Kashyap S, et al. Diabetes. 2003;52:2461-2474.
Clasificacin
Sntomas y signos Riesgos y etiologa Fisiopatologa e historia natural de la DMT2
Epidemiologa
Complicaciones Macrovasculares Microvasculares Neuropticas
Generalidades de la diabetes: contenido

Epidemiologa
El aumento de la obesidad es un problema global La prevalencia global estimada de la diabetes y la intolerancia a la glucosa se encuentran en aumento Proyecciones globales sobre la epidemia de diabetes: 2010-2030 La prevalencia de la diabetes est aumentando rpidamente en el mundo entero El espectro de las complicaciones de la diabetes y su prevalencia Mortalidad regional por diabetes, 2010 Costos econmicos de la diabetes
El aumento de la obesidad es un problema global

2002
Obesos 356 millones 1.400 millones Con Sbrepeso
2007
523 millones 1.500 millones
2015
704 millones 2.300 millones
35
Prevalencia de la obesidad (%)
30 25 20 15 10 5 0 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005
EEUU Reino unido Australia Finlandia
Suecia Noruega Brasil Cuba Japn
Overweight, BMI 25 kg/m2; obese, BMI >28 kg/m2 (Asian) or >30 kg/m2. James WP. J Intern Med. 2008;263:336-352.
La prevalencia global proyectada de diabetes y la intolerancia a la glucosa (ITG) estn aumentando
2010
2030 472
500
Poblacin (millones)
438 344 285
400 300 200 100 0 Diabetes
ITG
International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 4th ed. http://www.diabetesatlas.org/content/diabetesand-impaired-glucose-tolerance.
Proyecciones globales para la epidemia de diabetes: 2010-2030
NAC 37.4 M 53.2 M 42%
EUR 55.2 M 66.2 M 20% MOAN 26.6 M 51.7 M 94% SAAC 18.0 M 29.6 M 65% AFR 12.1 M 23.9 M 98%
ASO 58.7 M 101.0 M 72% PO 76.7 M 112.8 M 47%
Mundo 2010=285 M 2030=438 M 54%
2010 2030
M=milln; AFR=Africa; MOAN= Medio Oriente y Africa del norte; EUR=Europa; NAC= Norteamrica y el Caribe; SAAC=Sur Amrica y Amrica Central; ASO= Asia suroriental; PO= Pacfico occidental. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 4th ed. http://www.diabetesatlas.org/content/regionaloverview. Visitado: Noviembre 29, 2010.
La prevalencia de diabetes en los adultos est aumentando a nivel global

Millones
Aos
International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 4th ed. http://atlas.idf-bxl.org/content/diabetes. Accessed December 1, 2010.
Espectro de las complicaciones de la diabetes y su prevalencia

Neuropata (diferentes definiciones) AFR EUR MOAN NAC SAAC ASO PO AFR EUR MOAN NAC SAAC ASO
WP PO
Nefropata (manifiesta)
Retinopata AFR EUR MOAN NAC SAAC ASO PO AFR EUR MOAN NAC SAAC ASO PO
Enfermedad coronaria
Las barras representan el interavalo de la prevalencia reportada en diferentes estudios de cada regin. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 3rd ed. Brussels: IDF; 2006. http.//atlas.idf-bxl.org/content/diabetes-mortality.
Mortalidad regional por diabetes, 2010 AFR EUR MOAN NAC SAAC ASO PO
Mortalidad por diabetes como porcentaje de la mortalidad total (%)
International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 4th ed. http://atlas.idf-bxl.org/content/diabetes-mortality.
Impacto econmico de la diabetes

Gastos de salud en la diabetes, 2010
250 600
Prdidas netas de la renta nacional predichas por diabetes y ECV, 20052015

558
Dlares internacionales (miles de millones)
214
Dlares EEUU (millones)
200 150 105 100 50 0 38 8

NAC EUR
500 400 300 200 100 0 49

China Rusia India Brasil
303
337
PO SAAC MOAN SEA AFR
International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 4th ed. http://atlas.idf-bxl.org/sites/default/files/Economic%20impact%20of%20Diabetes.pdf
Definicin y criterios diagnsticos Clasificacin Sntomas y signos Riesgos y etiologa Fisiopatologa e historia natural de la DMT2 Epidemiologa
Complicaciones
Macrovasculares Microvasculares Neuropticas

Complicaciones
La DMT2 es una enfermedad crnica y permanente que puede lesionar drsticamente el organismo Prevalencia de las complicaciones relacionadas con la diabetes en las personas con DMT2 Asociacin epidemiolgica entre la hiperglucemia y el riesgo de complicaciones en DMT2 Lecciones obtenidas de grandes ensayos clnicos de intervencin: mejor control significa menos complicaciones
La diabetes de tipo 2 es una enfermedad crnica y permanente que puede lesionar dramticamente nuestro organismo
La hiperglucemia es un factor de riesgo mayor e independiente para las complicaciones macrovasculares y microvasculares de la diabetes
Complicaciones macrovasculares Complicaciones microvasculares
El riesgo de ACV en la diabetes tipo 2 recientemente tratada es ms del doble que el de la poblacin general1
La lesin causada por la diabetes en el sistema de filtrado de los riones (nefropata diabtica) es la principal causa de insuficiencia renal3
Las personas con diabetes son dos a cuatro veces ms propensas a desarrollar una enfermedad cardiovascular que las personas no diabticas.2
La lesin microvascular que la diabetes causa a la retina (retinopata diabtica) es la principal causa de ceguera4
La lesin causada por la diabetes a los nervios (neuropata diabtica) es una de las principales causas de heridas y lceras de los pies, que a menudo llevan a la amputacin de pies y piernas.4
1. Jeerakathil T, et al. Stroke. 2007;38(6):1739-1743; 2. World Heart Federation. Cardiovascular Risk Factors Diabetes. www.worldheart.org/cardiovascular-health/cardiovascular-disease-riskfactors/diabetes/. Accessed May 2010; 3. Hovind P, et al. Kidney Int. 2001; 59(2):702-709; 4. Fong DS, et al. Diabetes Care. 2004;27(10):25402553; 5. Dang CN, et al. Int J Low Extrem Wounds. 2003; 2(1):4-12.
Prevalencia de las complicaciones de la diabetes en las personas con DMT2

El infarto es la principal complicacin macrovascular La enfermedad renal es la principal complicacin microvascular
Porcentaje con complicaciones
Data from National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2004. Deshpande AD, et al. Phys Ther. 2008;88:1254-1264.
Asociacin epidemiolgica entre la hiperglucemia y el riesgo de complicaciones en DMT2

Incidencia por cada 1000 personas aos (%) 80 70 60 50 40 Enfermedad macrovascular 14% de reduccin estimada en riesgo de infarto del miocardio por cada descenso de 1% de la HbA1c (P<0.0001) Enfermedad microvascular 37% de reduccin estimada en el riesgo microvascular por cada descenso de 1% de la HbA1c (P<0.0001)
30
20 10 0 5 6 7 8 9 HbA1c promedio (%) 10 11
Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321:405-412.
Lecciones obtenidas de importantes estudios clnicos de intervencin: Mejor control significa menos complicaciones
Cada 1% de reduccin de la HbA1c Muertes por diabetes Infarto del miocardio Complicaciones microvasculares Reduccin del riesgo*
1%
Enfermedad vascular perifrica
Existe necesidad de estrategias eficaces para el control glucmico
*P<0.0001
Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321:405-412.

Complicaciones
Complicaciones macrovasculares La diabetes es un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular Las tasas de ACV estandarizadas por edad son mayores en los pacientes con DMT2 La terapia intensiva se asocia con un menor riesgo de muerte por causas cardiovasculares
La diabetes es un equivalente de riesgo de enfermedad cardiovascular

No diabticos
50
Incidencia s de IAM a 7 aos (%)
Diabticos
n=1059
P<0.001 45
n=1373
40 30 20 10 0
No IAM IAM No IAM IAM P<0.001 18,8
20,2
3,5
IAM= Infarto agudo del miocardio Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.
Las tasas de ACV estandarizadas por edad son mayores en los pacientes con DMT2
Tasa de ACV/10000P-A
Poblacin general Cohorte con DM
Edad (aos)
Al comparar el riesgo relativo de ACV de la poblacin general y las personas con DMT2 se encontr un mayor riesgo en los diabticos ms jvenes que en los adultos de ms edad
Jeerakathil T, et al. Stroke. 2007;38(6):1739-1743.
La terapia intensiva se asocia con un menor riesgo de muerte por causas cardiovasculares
Incidencia acumulada de cualquier evento cardiovascular (%) 80 Tratamiento convencional
60
P<0.001
40
20
0
Intervencin
Tratamiento intensivo
Seguimiento
0 Nmero en riesgo Convencional 80 Intensivo 80
2
70 72
4
60 65
6 Aos
46 61
8
38 56
10
29 50
12
25 47 14 31
Gaede P, et al. N Engl J Med. 2008;358:580-591.

Complicaciones
Complicaciones microvasculares Diagrama de riesgo en enfermedad vascular y DMT2 Nefropata diabtica Retinopata Neuropata
Diagrama de riesgo en enfermedad vascular y DMT2
Insuficiencia cardaca/DVI/EC/ACV S/ACV Hipertensin
Promueve/se asocia con una mayor prevalencia Diabetes tipo 2 Promueve la lesin y disfuncin renales
Disfuncin renal
Microalbuminuria ERET
Macroalbuminuria
DVI= Disfuncin ventricular izquierda; EC=Enfermedad coronaria; ACVS= ACV silente; ERET= Enfermedad renal en estadio terminal
Curso del desarrollo de la nefropata diabtica
Tiempo desde el inicio de la diabetes en aos
10
15
20
25
Microalbuminuria
Proteinuria franca
VFG, ml/min Creatinina srica, mg/dl ERC
120 1.0
150 0.8
150 0.8
120 1.0
90
60 >2.0
30
<10 >5
No ERC/ Estadio 1
Estadio 2
Estadio 3
Estadio 4-5
ERC= enfermedad renal crnica; VFG= velocidad de filtracin glomerular. Adapted from DeFronzo RA. In Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 3d ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association; 1998. Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrisons Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010.
El riesgo de mortalidad se duplica* en la DMT2 y ERC concomitantes

Mortalidad en los pacientes de Medicare1, seguimiento a 2 aos (N=1.1 millones)
40
Pacientes (%)
30
29.5
32.3
20
15.7
10
10.3
No DMT2, No ERC
DMT2, No ERC
ERC, No DMT2
DMT2, ERC
1 En los Estados Unidos, programa estatal de asistencia sanitaria a personas mayores de 65 aos. * Respecto a la diabetes nicamente. Collins AJ, et al. Kidney Int. 2003;64(suppl 87):S24-S31.
La lesin renal en los pacientes con DMT2 se asocia con una alta prevalencia de eventos cardiovasculares
70.6 58.9 Prevalencia del antecedente de eventos CV (%) 51.4 37.7
No HVI sin lesin renal
HVI
Lesin renal
HVI y lesin renal
N=2339. HVI= hipertrofia ventricular izquierda. Cea-Calvo L, et al. Cardiovascular Diabetology. 2006;5:23.
El riesgo de eventos CV es mayor cuando coexisten la diabetes y la ERC

Incidencia por cada 100 pacientes-aos
x 2.8
Sin diabetes ni ERC Diabetes sin ERC ERC sin diabetes Diabetes y ERC
x 2.0
x 1.7 x 2.3
x 2.1
x 2.5
ICC
IAM
ACV/AIT
EVP
ASVDa
Muerte
ICC = insuficiencia cardaca congestiva; IAM = infarto agudo del miocardio; ACV/AIT = accidente cerebrovascular/ataque isqumico transitorio; EVP = enfermedad vascular perifrica; EAAS = enfermedad vascular ateroesclertica. aASVD se defini como la primera instauracin de IAM, ACV/AIT o EVP. Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:489-495.
La ERC es un factor de riesgo conocido para infarto cerebral silencioso (ICS) y ACV en los pacientes con DMT2
Los pacientes japoneses con DMT2, albuminuria y VFGe disminuida tienen un riesgo significativo de ICS
Relacin diferencial
Albuminuria clnica Microalbuminuria Normoalbuminuria VFGe (ml

*P<0.05 vs el grupo control (VFGe 60 con normoalbuminuria) Bouch R, et al. Diabetic Medicine 2010;27:538-543.
La presencia de retinopata precede el diagnstico de DMT2

En el momento del diagnstico, se encontr retinopata en el 10%20% de los pacientes Se estima que la retinopata precede el diagnstico en 4 a 7 aos
Wisconsin
Retinopata (%)
Australia Estimacin del inicio de la retinopata
Diagnstico clnico
Aos con diabetes tipo 2
Harris MI, et al. Diabetes Care 1992;15:815.
La incidencia de retinopata diabtica aumenta con el tiempo

La retinopata aument con el tiempo en ambos grupos, afectando prcticamente a todos los pacientes con DMT1 y a la mayora de los pacientes con DMT2
T1DM Insulina <30 DMT1
Retinopata (%)
Sin insulina >30 DMT2 T2DM
Duracin de la diabetes
Klein R, et al. Arch Ophthalmol 1984;102:520-527; McCulloch DK. Overview of Medical Care in Adults With Diabetes Mellitus. Version 18.2: May 2010. www.uptodate.com. Accessed August 1, 2010.
La optimizacin del control glucmico puede retardar la progresin de la retinopata diabtica
Tasa de progresin de la retinopata
A1c promedio
Diagnstico clnico
Duracin del seguimiento (aos)
The Diabetic Control and Complications Trial Research Group. Diabetes. 1995;44:968-983.
Alta prevalencia de los factores de riesgo para lceras de los pies en pacientes con diabetes: Necesidad de implementar el tamizajey las estrategias preventivas
Risk factors Factores de riesgo Factores agravantes Aggravating factors
Prevalencia (%)
Enfermedad arterial perifrica
Deformidad del pie
Hiperqueratosis
Antecedente de ulceracin y/o amputacin
Puntos de evaluacin de la sensibilidad a la presin en el pie diabtico1
Prevalencia de los factores de riesgo y factores agravantes para lceras de los pies en pacientes con DMT1 y DMT22
1. McCulloch DK. Overview of Medical Care in Adults With Diabetes Mellitus. Version 18.2: May 2010. www.uptodate.com. Accessed August 1, 2010. 2. Malgrange D, et al. Diabetes Metab. 2003;29:261-268.
Insuficiencia renal crnica
Mal estado fisiolgico
Neuropata sensorial perifrica
Intertigo
Retinopata
Definicin y criterios diagnsticos Clasificacin Sntomas y signos Riesgos y etiologa Fisiopatologa e historia natural de la DMT2 Epidemiologa Complicaciones
Tratamiento
Recomendaciones Nutricin y ejercicio Medicamentos Antidiabticos orales Agentes inyectables Insulina Retos de manejo Logro de objetivos Necesidades insatisfechas Del mdico Del paciente Perspectivas
Macrovasculares
Microvasculares Neuropticas
Tratamiento
Intervencin temprana vs tarda en DMT2 Recomendaciones Objetivos internacionales de la glucemia Algoritmo de tratamiento ADA/EASD Algoritmo de tratamiento NICE Algoritmo de tratamiento AACE/ACE Nutricin y ejercicio Recomendaciones de la ADA Mecanismo de accin de los medicamentos antidiabticos para DMT2 Clases de medicamentos disponibles Medicamentos: Agentes orales Agentes inyectables insulina Beneficios y limitaciones de las opciones teraputicas en DMT2
Intervencin temprana vs tarda en DMT2

Estudio
Subgrupo de reduccin intensiva de la HbA1c

Objetivo: <6.0% Resultado: 6.4% 1.4% en 4 meses
No. de pacientes/ duracin del estudio

N=10,251 3.4 aos
Gravedad de la enfermedad
ECV o 2 factores de riesgo 10 aos desde el diagnstico Enfermedad vascular o 1 factor de riesgo 8 aos desde el diagnstico 12 aos desde el diagnstico
Beneficio macrovascular
ACCORD
ADVANCE
Objetivo: <6.5% Resultado: 6.5% 0.6% en 12 meses Objetivo: 1.5% vs Estndar Resultado: 6.9% 2.5% from BL in 3 months Objetivo: FPG <6.0 mmol/l (108 mg/dl) Resultado de la intervencin: HbA1c 7.0% Seguimiento: 7.7%
N=11,140 5.0 aos
No
VADT
N=1791
5.6 aos
UKPDS 80
N=4209
17 aos
Diagnstico reciente de DMT2
ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559; ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572; Duckworth W, et al. N Engl J Med. 2009;360:129-139: Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008:359;1577-1589.
Objetivos internacionales de la glucemia
IDF1
EASD
NICE2
ADA3
AACE4
Glucemia en ayuno/preprandial
<6.0 mmol/l (110 mg/dl)
3.97.2 mmol/l (70130 mg/dl) <10.0 mmol/l (180 mg/dl) En general <7.0%
Glucemia postprandial
<8.0 mmol/l (145 mg/dl)
HbA1c
<6.5%
<6.5%* <7.5%
*Objetivo para quienes utilizan 1 medicamento antidiabtico (excepto insulina). Objetivo para quienes utilizan 2 medicamentos antidiabticos o insulina.
1. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation; 2005. 2. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 Diabetes: National Clinical Guideline for Management in Primary and Secondary Care (Update). London: Royal College of Physicians; 2008. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11983/40803/40803.pdf. 3. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11-S61. 4. AACE/ACE Diabetes Algorithm For Glycemic Control. AACE December 2009. www.aace.com/pub.
Algoritmo de tratamiento: ADA/EASD

Intervenir cuando HbA1c 7.0%
Tier 1: Terapias validadas adecuadamente
En el momento del diagnstico: Estilo de vida + Metformina
Estilo de vida + Metformina + Insulina basal

Estilo de vida + Metformina + Sulfonilurea
Estilo de vida + Metformina + Esquema intensivo de Insulina
Tier 2: Terapias menos validadas

Estilo de vida + Metformina + Pioglitazona Estilo de vida + Metformina + Anlogo de la GLP-1
Estilo de vida + Metformina + Pioglitazona + Sulfonilurea Estilo de vida + Metformina + Insulina basal
Paso 1
Paso 2
Paso 3
Algoritmo de tratamiento: NICE

Terapia hipoglucemiante
HbA1c 6,5%1 tras los cambios en el estilo de vida Considere utilizar sulfonilurea si: No tiene sobrepeso (ajuste la valoracin del riesgo asociado al peso segn el grupo tnico3), o Si no tolera la metformina o est contraindicada, o Se necesita acelerar la respuesta teraputica debido a hiperglucemia sintomtica. Sulfonilurea4 (Ver pgina 10)
Metformina2
HbA1c 6,5%1
HbA1c <6,5%1 Monitorizar deterioro
HbA1c 6,5%1
Metformina + Sulfonilurea4
Considere un estimulante de la secrecin de insulina de accin rpida en personas con un estilo de vida desordenado. Si existe un alto riesgo de hipoglucemia, o la sulfonilurea est contraindicada, considere sustituirla por un inhibidor de la DPP-49 o una tiazolidindiona10
Considere adicionar un inhibidor de la DPP-49 o una tiazolidindiona10 si la metformina se encuentra contraindicada o no es bien tolerada
Metformina2 + inhibidor de la dpp-45,9 o una tiazolidindiona5,10
Sulfonilurea4 + inhibidor de la DPP-45,9, o una tiazolidindiona5,10
HbA1c 6,5%1

Considere adicionar sitagliptina o una tiazolidindiona10 en vez de insulina si su uso no es recomendable (debido a cuestiones laborales, sociales, recreacionales o personales, o si el paciente es obeso). Considere adicionar exenatide6 a la metformina y sulfonilurea si: IMC 35kg/m2 en personas de ascendencia europea que presentan problemas de sobrepeso, o IMC < 35kg/m2 y no se recomienda utilizar insulina debido a las implicaiones laborales o a que la prdida de peso pudiera empeorar las comorbilidades. Aumente la dosis de insulina con un esquema cada vez ms agresivo (ver pgina 11). Considere utilizar pioglitazona con la insulina, si: Ha utilizado con anterioridad una tiazolidindiona con un marcado efecto hipoglucmico, o El control glucmico resulta inadecuado an con altas dosis de insulina
HbA1c 6,5%1
HbA1c 6,5%1
Adicionar insulina2,8 , especialmente si el paciente muestra hiperglucemia marcada Insulina + Metformina + Sulfonilurea4
Metformina2 + sulfonilurea4 + sitagliptina5, o Metformina2 + sulfonilurea4 + una tiazolidindiona5,10, o Metformina2 + sulfonilurea4 + exenatide6
HbA1c 6,5%1
HbA1c 6,5%1
Iniciar insulina2,8 (ver pgina 11)
HbA1c 6,5%1
O el objetivo pautado titulacin activa de la dosis las recomendaciones NICE para obesidad (www.nice.org.uk/CG43) 4 Ofrezca una tiazolidindiona una vez al da si existen problemas de adherencia al tratamiento 5 Contine el inhibidor de la DPP-4 o la tiazolidindiona si la reduccin de la HbA en al 1c menos 0.5 por ciento no se ha conseguido en el transcurso de 6 meses 6 Contine el exenatide nicamente si la reduccin de al menos el 1% de la HbA y la 1c prdida de peso de al menos el 3% del peso inicial no seha conseguido en 6 meses
2 Con 3 Ver
Ajustado segn la etnia sulfonilurea (y acarbosa, si la utiliza). Adicione nicamente otros medicamentos autorizados para utilizarlos con insulina. Reconsidere el uso de sulfonilurea si presenta hipoglucemia 9 Inhibidor de la DPP-4 hace referencia a sitagliptina y vildagliptina 10 Tiazolidindionas hace referencia a pioglitazona y rosiglitazona
5 Contine utilizando metformina y
National Institute for Health and Clinical Excellence. Type 2 Diabetes; Newer Agents for Blood Glucose Control in Type 2 Diabetes. May 2009. www.nice.org.uk/CG87ShortGuideline.
ALGORITMO DE DIABETES
MODIFICACION DEL ESTILO DE VIDA
Para el control glucmico
Objetivo de A1c 6.5%*
A1c 6,5 7,5%**
A1c 7,6 9,0%

Con sntomas Sin sntomas
A1c >9,0%
Sin tratamiento En tratamiento
Monoterapia
Terapia Dual8
MET
DPP41
GLP1
TZD2
2-3 meses***
AGI3 MET Glinida4,5

2-3 meses***
Terapia Dual
INSULINA Otro(s) agente(s)6
Glinida
Terapia triple9
2-3 meses*** Terapia triple 2-3 meses***
Glinida
2-3 meses***
p Puede no ser adecuado para todos los pacientes pPuede ser necesario considerar no es posible conseguir el objetivo de A1C Agente inicial preferido 1 DPP4 si PPG y FPG o GLP-1 si PPG 2 TZD si existe sndrome metablico y/o esteatosis heptica no alcohlica (EHNA) 3 AGI si PPG 4 Glinida si PPG o SU si FPG 5 Se recomiendan dosis bajas de estimulante de secrecin de insulina 6 a) Suspender el estimulante de la secrecin de insulina cuando se inicie la insulina en mltiples dosis b) Puede utilizarse pramlintide junto con la insulina prandial 7 Disminuir el estimulante de la secrecin de insulina en un 50% cuando se adicioneGLP-1 o DPP-4 8 Si la A1C <8,5%, 9 Si la A1C >8,5%, en pacientes con terapia dual, es necesario considerar el uso de insulina
* ** * * *p Si
Nutricin y ejercicio: Recomendaciones de la ADA
La ADA recomienda 150 min/semana de ejercicio, distribuidos en 3 das, como mnimo
Grasas
Grasas saturadas <7% de las caloras totales Consumo mnimo de grasas trans <200 mg/da de colesterol 2 o ms porciones de pescado/semana suministran cidos grasos poliinsaturados omega-3
Carbohidratos
<130 g/da de carbohidratos Es importante el tipo de carbohidratos
Protena
15%-20% de la ingestin calrica total No se recomienda una dieta de alto contenido protenico
Otros componentes
~50 g/da de alimentos que contengan fibra pueden mejorar el control glucmico Edulcorantes no nutritivos; como en el caso de la fructosa
American Diabetes Association. Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S61-S78; American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1): S11-S61.
Sitios de accin de los agentes antidiabticos para DMT2

Disminucin del vaciamiento gstrico o la absorcin de carbohidratos
Anlogos del GLP-1, Metformina(?), Inhibidores de la -Glucosidasa
Aumento de la secrecin de insulina

Anlogos de la GLP-1, inhibidores de la DPP-4, Sulfonilureas, Glinidas
Aumento de la sensibilidad heptica a la insulina

Metformina, TZDs
Aumento de la sensibilidad de los adipocitos a la insulina

TZDs
HIPERGLUCEMIA
Disminucin de la secrecin de glucagn
Inhibidores de la DPP-4, Anlogos de la GLP-1
Aumento de la sensibilidad muscular a la insulina

TZDs, Metformina
Aumento de la saciedad
Anlogos de la GLP-1
Disminucin de la reabsorcin renal de glucosa

Inhibidores de la SGLT2
Clases de medicamentos para DMT2 disponibles
Sensibilizadores a la insulina Biguanidas Tiazolidindionas Estimulantes de la secrecin de insulina Sulfonilureas Glinidas Inhibidores de la DPP-4 Anlogos de la GLP-1 Inhibidores de la alfa-glucosidasa Insulina y anlogos de la insulina
Agentes orales para el tratamiento de la diabetes: sensibilizadores a la insulina

Biguanidas
Metformina (Glucophage) Metformina XR (Glucophage XR)
Tiazolidindionas
Pioglitazona (Actos) Rosiglitazona (Avandia)
Agentes orales e inyectables para el tratamiento de la diabetes: estimulantes de la secrecin de insulina

Agentes orales
Sulfonilureas Glimepirida (Amaryl) Glibenclamida (Daonil) Glipizide (Glucotrol) Glipizide de liberacin extendida (Glucotrol XL) Glyburida (DiaBeta, Micronase) Glyburida, micronized (Glynase) Glinidas Nateglinida (Starlix) Repaglinida (Prandin) Inhibidores de la DPP-4 Alogliptina (Nesina) Saxagliptina (Onglyza) Sitagliptina (Januvia) Vildagliptina (Galvus)
Agentes inyectables
Anlogos de la GLP-1 Exenatida (Byetta) Liraglutida (Victoza)
Agentes orales para el manejo de la diabetes

Inhibidores de la alfa-glucosidasa
Acarbosa (Precose) Miglitol (Glyset) Voglibosa (Voglib)
Insulina: Generalidades
Reduccin esperada de la HbA1c con monoterapia: 1.5%3.5% Ventajas de la insulinoterapia:
Ms eficaz en la disminucin de la glucemia. No hay lmite de dosis

Rpida eficacia Mejora el perfil lipdico (niveles de triglicridos y HDL) Se necesitan 1 a 4 inyecciones diarias
Desventajas de la insulinoterapia:
Se necesita monitoreo de la glucemia

Se asocia con ganancia de peso (~24 kg) Se asocia con hipoglucemia (los anlogos de accin ultracorta minimizan el riesgo) Los anlogos de la insulina son muy costosos
Insulina y anlogos de la insulina

Insulinas y anlogos* de la insulina disponibles
Accin rpida
Lispro (Humalog) Aspartato (NovoLog, NovoRapid) Glulisina (Apidra)
Accin corta
Regular (Humulin, Novolin)
Accin intermedia
Insulina NPH (Humulin, Novolin, Insuman basal)
Accin prolongada
Glargina (Lantus) Detemir (Levemir)
* La insulina tambin se encuentra disponible en diferentes combinaciones premezcladas.
Beneficios y limitaciones de las opciones teraputicas en DMT2

Biguanidas Inhibidores DPP-4 Agonistas GLP-1 SU Beneficios GPP GPA + ++ ++ + +++ + ++ ++ Nivel de riesgo Hipoglucemia Sntomas GI Enfermedad coronaria Insuficiencia heptica o acidosis lctica Leve/Moderado Neutro Al Neutro menos con TZD Leve to Moderado Neutro Neutro Grave Neutro Neutro Moderado Moderado Moderado Neutro Neutro Neutro Moderado Grave Neutro Neutro Reducir dosis Neutro Moderado Moderado Moderado Neutro Moderado Leve Neutro Neutro Neutro Neutro Leve Neutro Moderado Neutro Moderado ++ + + ++ ++ Neutro +++ +++ Glinidas TZD AGI Insulina
a Grave
Neutro Moderado
Insuficiencia
cardaca, edemas
Contraindica
das en ICC
Neutro
Neutro
Neutro
Neutro
edema
Contraindicated Contraindicado en clase 3/4 EnICC ICC clase 3/4
Ganancia de peso
Fracturas Interacciones de medicamentos
Beneficio
Neutro Neutro
Neutro
Neutro Neutro
Beneficio
Neutro Neutro
Leve
Neutro Moderado
Leve
Neutro Moderado
Moderado
Moderado Neutro
Neutro
Neutro Neutro
Rodbard HW, et al. Endocr Pract. 2009;15:540-559.
Clasificacin
Sntomas y signos Riesgos y etiologa Fisiopatologa e historia natural de la DMT2 Epidemiologa Complicaciones Macrovasculares Microvasculares Neuropticas
Tratamiento Recomendaciones Nutricin y ejercicio Medicamentos Antidiabticos orales Agentes inyectables Insulina Logro de objetivos Necesidades insatisfechas Del mdico Del paciente Perspectivas
Retos de manejo

Retos de manejo
Logro de objetivos Necesidades insatisfechas de
El mdico El paciente
Estamos alcanzando las metas de HbA1c?
60
51 50
56
% de pacientes
40
36 31
37
30 20 10 0
<6.5% 7.0% <7.0% <7.0% <7.0% Objetivo de HbA1c
Europa1
Canad2
Estados Unidos3
Amrica Latina4
Asia4
1. Liebl A, et al. Diabetologia. 2002;45:S23-S28; 2. Harris SB, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2005;70:90-97; 3. Hoerger TJ, et al. Diabetes Care. 2008;31:81-86; 4. Chan JC, et al. Diabetes Care. 2009;32:227-233
Necesidades insatisfechas en las terapias para DMT2

Un agente antidiabtico ideal debera:
Retardar o prevenir el deterioro e insuficiencia de las clulas Solucionar mltiples problemas fisiopatolgicos Ayudar a controlar el peso Tener pocos efectos adversos
Barreras para la consecucin de las metas en diabetes

Paciente
Falta de adherencia Hipoglucemia Ganancia de peso
Factores de la enfermedad
Enfermedad crnica Enfermedad progresiva
Mdico
Rutina clnica Falta de seguimiento/monitoreo Falta de avance en las terapias
Los efectos secundarios afectan negativamente el cumplimiento de los pacientes

Anlisis de regresin linear (n=445)
Variable
Edad Comorbilidad Duracin de la enfermedad Puntaje de depresin sintomtica Terapia mltiple Raza Ingresos Percepcin de los efectos adversos de la terapia <0.01 <0.001
Valor de P
<0.05
-0.2
-0.1
0.1
0.2
Menor adherencia
Chao J, et al. Clin Ther. 2007;29:177-180.
Mayor adherencia
Rutina clnica: Los enfoques teraputicos estndar llevan a hiperglucemia prolongada

10%
Dieta/Ejercicio
HbA1c promedio durante la ltima visita
9%
Monoterapia con Sulfonilurea o Metformina

8.6%
Terapia combinada
9.0%
Insulina
9.6%
8%
7%
Objetivo ADA <7% 2 3 4 5 Aos 6 7 8 9 10
6%
Diagnstico
Al iniciar la insulinoterapia, el paciente promedio tiene 5 aos con HbA1c >8% 10 aos con HbA1c >7%
Brown JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:1535-1540.
La rutina clnica retarda el inicio de la terapia combinada

Monoterapia inicial
Sulfonilurea Metformina Tiazolidindiona 202
HbA1c promedio al inicio de la terapia combinada

250 245 8.81%
8.50%
8.11%
50
100
150
200
250
300
Das antes de iniciar la terapia combinada

Riedel AA, et al. Pharmacotherapy. 2007;27:1102-1110.
La terapia inicial combinada disminuye los niveles de HbA1c ms que la monoterapia

10
MET+GLY1 MET+RSG2 RSG+GLIM3 PIO+VILDA4 MET+SITA5 MET+SAXA6
HbA1c (%)
* * *
*
G + M M G
* *
Objetivo ADA * * Objetivo AACE/IDF
*P<0.001 vs monoterapia. P<0.05 vs monoterapia.
M + R
R4 + G
R8 + G
R8
V50 V100 + + P15 P30
S + M 1000
S M S + 2000 M 2000
S5 + M
S10 + M
M S10
1. Garber AJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(8):3598-3604; 2. Rosenstock J, et al. Diabetes Obes Metab. 2006;8:650-660; 3. Chou HS, et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10:626-637; 4. Rosenstock J, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:175-185; 5. Goldstein BJ, et al. Diabetes Care. 2007;30(8):19791987; 6. Jadzinsky M, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(6):611-622.
La terapia combinada ofrece un mayor control glucmico que la monoterapia sostenida*

HbA1c % 10
9,5 9 8,5 8 7,5
Monoterapia sostenida
10.0
Terapia combinada
*Estudios no comparativos TZD +/- Metformina.
9.1 8.7 8.5 8.1 7.4 8.7 8.3
8.0 7.9
7.2 7.0
7.8 7.2
7 6,5
7.1
GLY MET GLY + MET MET MET + RSG SU SU + PIO MET MET + EXE
TZD TZD + EXE
MET MET + SITA
TZD TZD + SITA
GLY=glyburida; MET=Metformina; RSG=rosiglitazona; SU=sulfonilurea; PIO=pioglitazone; EXE=exenatida; TZD=tiazolidindiona; SITA=sitagliptina. DeFronzo R, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549; Fonseca V, et al. JAMA. 2000;283:1695-1702; Kipnes MS, et al. Am J Med. 2001;111:10-17; DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100; Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2004;27:1647-1653; Rosenstock J, et al. Clin Ther. 2006;28:1556-1568; Zinman B, et al. Ann Intern Med. 2007;146:477-485.
Clasificacin
Sntomas y signos Riesgos y etiologa Fisiopatologa e historia natural de la DMT2 Epidemiologa Complicaciones Macrovasculares Microvasculares Neuropticas
Tratamiento Recomendaciones Nutricin y ejercicio Medicamentos Antidiabticos orales Agentes inyectables Insulina Retos de manejo Logro de objetivos Necesidades insatisfechas Del mdico Del paciente
Perspectivas

Perspectivas
Estimulantes de la secrecin de insulina
Inhibidores de la DPP-4 (orales) Anlogos de la GLP-1 (inyectables)
Otros
Inhibidores de la SGLT2 Inhibidores de la 11-HSD1 Agonistas de la GPR119 AGK
Perspectivas: Qu proyectos existen?
Estimulantes de la secrecin de insulina

Inhibidores de la DPP-4 (orales)
Estudios clnicos de fase III Dutogliptina Linagliptina Teneligliptina
Anlogos de la GLP-1 (inyectables)

Estudios clnicos de fase III Albiglutide Dulaglutide Exenatide LAR Lixisenatide LY2189265 LY2428757 Taspoglutide
Perspectivas: Qu proyectos existen?

Inhibidores de la SGLT2 Estudios clnicos de fase III ASP 1941 Empagliflozina Canagliflozina Dapagliflozina Estudios clnicos de fase II LX 4211 Inhibidores de la 11-HSD1 Estudios clnicos de fase II INCB-13739 JTT-645 RG4929 RG7234 Estudios clnicos de fase I AMG 221 AZD4071 BI 135585 HSD-016 Agonistas GPR119 Estudios clnicos de fase II GSK 1292236 MBX-2982 Estudios clnicos de fase I APD 597 PNS 821 Activadores de la glucoquinasa (AGK) Estudios clnicos de fase II AZD1656 AZD06370 AZD 1656 LY2599506 Estudios clnicos de fase I (preclnicos) ARRY-403/AMG-151 SKL-19014

Conceptos Basicos DM 2 2011

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Conceptos Basicos DM 2 2011

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Generalidades de la diabetes

Definiciones, dimensiones y manejo

Generalidades de la diabetes: Contenido

Definicin y criterios diagnsticos

Generalidades de la diabetes: Contenido

Definicin y criterios diagnsticos

Definicin de diabetes tipo 1

Definicin de diabetes tipo 2

Criterios diagnsticos de la diabetes mellitus

Criterios diagnsticos: HbA1c se correlaciona con el nivel promedio de glucosa

Generalidades de la diabetes: Contenido

Definicin y criterios diagnsticos

Generalidades de la diabetes: Contenido

Los tres principales tipos de diabetes

Clasificacin etiolgica: Mutaciones genticas

Clasificacin etiolgica: Enfermedades del pncreas exocrino y endocrinopatas

Endocrinopatas Acromegalia Sndrome de Cushing Glucagonoma Feocromocitoma Hipertiroidismo Somatostatinoma Aldosteronoma

Otras formas de diabetes de etiologas variadas

Generalidades de la diabetes: Contenido

Definicin y criterios diagnsticos Clasificacin

Sntomas y signos de la diabetes

Generalidades de la diabetes: Contenido

Definicin y criterios diagnsticos Clasificacin Sntomas y signos

Fisiopatologa e historia natural de la DMT2

Generalidades de la diabetes: Contenido

Ciertas regiones cromosmicas especficas se han asociado con DMT1

Pociot F, McDermott MF. Genes Immun. 2002;3:235-249.

Factores genticos que afectan la susceptibilidad y la resistencia a la DMT1

La susceptibilidad gentica de los familiares depende del nivel de similitud gentica3

Tamizaje para DMT2

La ADA recomienda el tamizaje2

Factores de riesgo modificables y no modificables para el desarrollo de DMT2

Correlacin clnica y marcadores de DMT2

Generalidades de la diabetes: Contenido

La diabetes tipo 2 se deriva de la resistencia a la insulina y de la disfuncin de las clulas

Dficit relativo de insulina

La etiologa de la disfuncin de las clulas en la DMT2 es multifactorial

Depsitos de amiloide (polipptido amiloide de los islotes)

Disfuncin de las clulas

Toxicidad por glucosa

Lipotoxicidad Acidos grasos libres (AGL)

La prdida de funcionalidad de las clulas ocurre antes del diagnstico

Funcin de las clulas (%)

Prdida hasta de 50%

1 2 3 4 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 Tiempo a partir del diagnstico (Aos)

Generalidades de la diabetes: Contenido

Definicin y criterios diagnsticos Clasificacin Sntomas y signos Riesgos y etiologa

Fisiopatologa e historia natural de la DMT2

Generalidades de la diabetes: Contenido

Generalidades de la diabetes: Contenido

Glucosa postprandial Glucosa en ayuno Funcin de las clulas

Complicaciones microvasculares Complicaciones macrovasculares

Disminucin de la secrecin y sensibilidad a la insulina y progresin de TOG alterada a DMT2

Disposicin de glucosa (Sensibilidad a la insulina) (mg/kg EMBS/min)

Las AUC de la glucosa plasmtica y la insulina son inversamente proporcionales en la DMT2

AUC de glucosa (mmol/l 120 min)

AUC de insulina (pmol/L 120 min)

0 <160 Q1 <180 <200

Gastaldelli A, et al. Diabetologia. 2004;47:31-39.

Disfuncin de los neurotransmisores

Aumento de reabsorcin de glucosa

Disminucin del efecto de la incretina

Alteracin de la secrecin de insulina