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QUÍMICA BIOINORGÂNICA Licenciatura em Bioquímica 2012/2013 R e d u t a s e ibonucleótido

QUÍMICA BIOINORGÂNICA

Licenciatura em Bioquímica

2012/2013

Redutase ibonucleótido

Metaloproteína de Ferro

Professora Responsável: Prof. Dr. Ana CrisiSna Freire

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Redutase

ibonucleótido

CLASSIFICAÇÃO

QUÍMICA BIOINORGÂNICA

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2012/2013

Nome

Ribonucleósido difosfato Redutase

Nome SistemáSco

2’-desoxiribonucleósido-difosfato:Soredoxina-dissulfito 2’-oxidoredutase

Número ES

1.17.4.1

Número CAS

9047-64-7sy

Classe EnzimáSca

Oxidoredutase

Classes de RNR [1]

Classe I — Forma natural mais abundante;

— Usa o radicar da Srosina para aSvar a ponte férrea.

— Reduz NDPs a dNDPs .

Classe II — Encontrada em cianobactérias;

— Recorre à adenosinacobalamina para gerar o radical.

Classe III — Encontrada apenas em seres vivos anaeróbios facultaSvos ou obrigatórios;

— O radical forma-se num resíduo de glicina próximo do centro férreo.

[1] Stubbe, J. A. C. J. e. J. (2011). "Class I RibonucleoSde Reductases: Metallocofactor Assembly and Repair In Vitro and In Vivo." Annual Review of Biochemistry 80: 733-767.

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Ins/tuições e Inves/gadores

Massachusems InsStute of Technology (MIT)

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2012/2013

Nozomi Ando, Departamento de Química JoAnne Stubbe, Departamentos de Química e Biologia Catherine L. Drennan , Departamento de Química

Universidade de Oslo

K. Kristoffer Andersson, Departamento de Biociências Moleculares Mamhias Kolberg, Departamento de Biociências Moleculares

Universidade de Estocolmo

Margareta Sahlin , Departamentos de Biossica e Biologia Molecular

Faculdade de Ciências da Universidade do Porto

Nuno M. F. S. A. Cerqueira, REQUIMTE Pedro Alexandrino Fernandes, REQUIMTE Maria João Ramos, REQUIMTE

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RNR

Caracterís/cas:

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2012/2013

Tetrâmero (duas R1 e duas R2) Cada subunidade R2 possuí um núcleo diférrico Imagens do
Tetrâmero (duas R1 e duas R2)
Cada subunidade R2 possuí um núcleo diférrico
Imagens do centro metálico obSdas a parSr do ficheiro de coordenadas 1AV8 e por visualização em Chimera ®.

[2] J. Shao , B. Z ., Bernard Chu e Y . Yen (2006). " RibonucleoSde Reductase Inhibitors and Future Drug Design." Current Cancer Drug Targets 6: 409-431.

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Descrição da Geometria Fe (III)

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2012/2013

BIOINORGÂNICA Licenciatura em Bioquímica 2012/2013 Imagens do centro metálico obSdas a parSr do ficheiro de

Imagens do centro metálico obSdas a parSr do ficheiro de coordenadas 1AV8 e por visualização em Chimera ®.

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Descrição da Geometria Fe (III)

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2012/2013

BIOINORGÂNICA Licenciatura em Bioquímica 2012/2013 Imagens do centro metálico obSdas a parSr do ficheiro de

Imagens do centro metálico obSdas a parSr do ficheiro de coordenadas 1AV8 e por visualização em Chimera ®.

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Mecanismo Reacional

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R2 R1 Imagens do centro metálico obSdas a parSr do ficheiro de coordenadas 1AV8 e
R2
R1
Imagens do centro metálico obSdas a parSr do ficheiro de coordenadas 1AV8 e 1RLR e por visualização em Chimera ®.

[3] Jillian L. Dempsey , J. R. W., e Harry B. Gray (2010). " Proton-Coupled Electron Flow in Protein Redox Machines." American Chemical Society 110: 7024-7039.

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Mecanismo Reacional Formação do Radical

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2012/2013

Apoproteína

+ 2 Fe(II)
+ 2 Fe(II)
Y 122
Y 122

O

em Bioquímica 2012/2013 Apoproteína + 2 Fe(II) Y 122 O H H 118 Geometria: Tetraédrica com

H

H 118

Geometria: Tetraédrica com ligeira distorção Fe 2+ : d 6 de Spin Alto
Geometria: Tetraédrica com ligeira distorção
Fe 2+ : d 6 de Spin Alto
O D E 238 84 E 204 O O O O O H 241 Fe
O
D
E 238
84
E 204
O
O
O
O
O
H 241
Fe 2+
Fe 2+
N
N O
O
N
E 115
N

Mecanismo inspirado no arSgo [4] e desenhado em CS ChemBioDraw Ultra®. [4] Mamhias Kolberg, K. R. S., Pa ̊l Graff , K. Kristoffer Andersson (2004). "Structure, funcSon , and mechanism of ribonucleoSde reductases." 1-34.

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Mecanismo Reacional Formação do Radical

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O

E 238 D 84 E 204 O O O O O Fe 2+ Fe 2+
E 238
D 84
E 204
O
O
O
O
O
Fe 2+
Fe 2+
H 241
N
N
O O
N
E 115
N
O

Fe(IV)

O O Fe 2+ Fe 2+ H 241 N N O O N E 115 N

O

O Fe 2+ Fe 2+ H 241 N N O O N E 115 N O

Fe(IV)

Y 122
Y 122

O

2+ H 241 N N O O N E 115 N O Fe(IV) O Fe(IV) Y

H

+ O 2

H

118

Possível Mecanismo:

Fe(III)— O O —Fe(III) Peróxido

Fe(IV)— O —Fe(III) Estado de Transição U

Mecanismo inspirado no arSgo [4] e desenhado em CS ChemBioDraw Ultra®. [4] Mamhias Kolberg, K. R. S., Pa ̊l Graff , K. Kristoffer Andersson (2004). "Structure, funcSon , and mechanism of ribonucleoSde reductases." 1-34.

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Mecanismo Reacional Formação do Radical

Fe(IV)— O —Fe(III) Estado de Transição U

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2012/2013

O D 84 E 238 + e - (W48 . ) E 204 O O
O
D 84
E 238
+ e - (W48 . )
E 204
O
O
O H
O O
H
O
O
Fe 4+
Fe 3+
H 241
O
N
H 118
N O
O
Y 122
N
E 115
E 238
N
O
Forma ASva
Estado de Transição X
HO
D 84
O .
O O H 2
O O
E 204
H 2 O
H
241
O Fe 3+
O
Fe 3+
+ H 2 O
N
H 118
N
O O
Y 122
E
N
115
N

Mecanismo inspirado no arSgo [4] e desenhado em CS ChemBioDraw Ultra®. [4] Mamhias Kolberg, K. R. S., Pa ̊l Graff , K. Kristoffer Andersson (2004). "Structure, funcSon , and mechanism of ribonucleoSde reductases." 1-34.

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Mecanismo Reacional Reação com ADP

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ADP

Mecanismo inspirado no arSgo [4] e modelado em Chimera ® a parSr dos ficheiros de coordenadas 1RLR e ADP (ligando) [4] Mamhias Kolberg, K. R. S., Pa ̊l Graff , K. Kristoffer Andersson (2004). "Structure, funcSon , and mechanism of ribonucleoSde reductases." 1-34.

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Mecanismo Reacional Reação com ADP

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Radical

Cisteinil

Licenciatura em Bioquímica 2012/2013 Radical Cisteinil Mecanismo inspirado no arSgo [4] e modelado em Chimera ®

Mecanismo inspirado no arSgo [4] e modelado em Chimera ® a parSr dos ficheiros de coordenadas 1RLR e ADP (ligando) [4] Mamhias Kolberg, K. R. S., Pa ̊l Graff , K. Kristoffer Andersson (2004). "Structure, funcSon , and mechanism of ribonucleoSde reductases." 1-34.

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Mecanismo Reacional Reação com ADP

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2012/2013

BIOINORGÂNICA Licenciatura em Bioquímica 2012/2013 Radical Carbonilo Mecanismo inspirado no arSgo [4] e

Radical

Carbonilo

Licenciatura em Bioquímica 2012/2013 Radical Carbonilo Mecanismo inspirado no arSgo [4] e modelado em Chimera ®

Mecanismo inspirado no arSgo [4] e modelado em Chimera ® a parSr dos ficheiros de coordenadas 1RLR e ADP (ligando) [4] Mamhias Kolberg, K. R. S., Pa ̊l Graff , K. Kristoffer Andersson (2004). "Structure, funcSon , and mechanism of ribonucleoSde reductases." 1-34.

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Mecanismo Reacional Reação com ADP

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+
+

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Mecanismo Reacional Reação com ADP

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+ —
+

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Mecanismo Reacional Reação com ADP

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BIOINORGÂNICA Licenciatura em Bioquímica 2012/2013 Mecanismo inspirado no arSgo [4] e modelado em Chimera ®

Mecanismo inspirado no arSgo [4] e modelado em Chimera ® a parSr dos ficheiros de coordenadas 1RLR e ADP (ligando) [4] Mamhias Kolberg, K. R. S., Pa ̊l Graff , K. Kristoffer Andersson (2004). "Structure, funcSon , and mechanism of ribonucleoSde reductases." 1-34.

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dADP

BIOINORGÂNICA Licenciatura em Bioquímica 2012/2013 dADP Mecanismo inspirado no arSgo [4] e modelado em Chimera ®

Mecanismo inspirado no arSgo [4] e modelado em Chimera ® a parSr dos ficheiros de coordenadas 1RLR e ADP (ligando) [4] Mamhias Kolberg, K. R. S., Pa ̊l Graff , K. Kristoffer Andersson (2004). "Structure, funcSon , and mechanism of ribonucleoSde reductases." 1-34.

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Mecanismo Reacional Reação com ADP

Por ação da Tiorredoxina a ponte dissulfureto é quebrada (Redução)

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Mecanismo inspirado no arSgo [4] e modelado em Chimera ® a parSr dos ficheiros de coordenadas 1RLR e ADP (ligando) [4] Mamhias Kolberg, K. R. S., Pa ̊l Graff , K. Kristoffer Andersson (2004). "Structure, funcSon , and mechanism of ribonucleoSde reductases." 1-34.

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SAXS

R edutase ibonucleótido SAXS QUÍMICA BIOINORGÂNICA Licenciatura em Bioquímica 2012/2013 •   Titulação da

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2012/2013

Titulação da subunidade R1 com subunidade R2

Aumento do volume das par culas com a Stulação

Tetrâmero com estequiometria 1:1

[8] Nozomi Andoa, E. J. B., ChrisSna M. Zimanyib , Michael A. Funkb , Kenichi Yokoyamab , Francisco J. Asturiasd , JoAnne Stubbeb , e Catherine L. Drennan "Structural interconversions modulate acSvity of E. coli ribonucleoSde reductase."

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SAXS

R edutase ibonucleótido SAXS QUÍMICA BIOINORGÂNICA Licenciatura em Bioquímica 2012/2013 •   Para concentrações

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2012/2013

Para concentrações superiores a 4 mg/ mL o tetrâmero forma agregados

[9] U. Uhlin, V. D., P.V. Konarev, D.I. Svergun e L. Thelander "A first SAXS test-run to establish the formaSon of the Class I ribonucleoSde reductase (RNR) complex of the T4 phage." 331-332.

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SAXS

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BIOINORGÂNICA Licenciatura em Bioquímica 2012/2013 Perfis de SAXS simulados pelo programa Chimera ®

Perfis de SAXS simulados pelo programa Chimera ®

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ibonucleótido

Dicroísmo Circular Magné/co

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BIOINORGÂNICA Licenciatura em Bioquímica 2012/2013 •   Curva a vermelho corresponde ao núcleo de ferro

Curva a vermelho corresponde ao núcleo de ferro da RNR (subunidade R2) da E. coli . Pico a 7500 cm -1 evidenciam que os dois Fe(II) (d 6 ) são de spin alto mas apresentam sinais opostos pelo que evidenciam um campo paramagnéSco fraco.

Ensaio de DCM; A – Dados recolhidos a 4°C; B – Dados recolhidos a 1,6K e 7T. [5]

[4] Mamhias Kolberg, K. R. S., Pa ̊l Graff , K. Kristoffer Andersson (2004). "Structure, funcSon , and mechanism of ribonucleoSde reductases." 1-34. [5] Ane B. Tomter, C. B. B. I., A ̊ smund K. Røhr, K. Kristoffer Andersson, e Edward I. Solomon (2008). "Circular Dichroism and MagneSc

Circular Dichroism Studies of the Biferrous Site of the Class Ib RibonucleoSde Reductase from Bacillus cereus: Comparison to the Class Ia

Enzymes ." Biochemistry 47: 11300-11309.

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ibonucleótido

Espectroscopia

Electrónica

Radical Tirosil Intermediário µ-1,2-peróxido diférrico (III) Fe 3+ —O—O—Fe 3+
Radical Tirosil
Intermediário
µ-1,2-peróxido
diférrico (III)
Fe 3+ —O—O—Fe 3+

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Legenda:

0,1s depois da mistura

- - - 1,1s depois da mistura

— 20s depois da mistura

R2-W48F/D84E aSvada por O 2 e medido em “ stopped-flow spectrofotometry”. Os espectros foram obSdos por mistura de iguais volumes de uma solução de O 2 saturada e uma solução de 0,14mM da proteína em tampão.

[8] Jeffrey Baldwin, W. C. V., Nelly Khidekel , Pierre Moenne-Loccoz, Carsten Krebs, Alice S. Pereira, Brenda A. Ley, Boi Hanh Huynh , Thomas M. Loehr, Pamela J. Riggs-Gelasco , Amy C. Rosenzweig, e J. MarSn Bollinger, Jr. (2001). " RaSonal Reprogramming of the R2 Subunit of Escherichia coli RibonucleoSde Reductase into a Self- HydroxylaSng Monooxygenase." American Chemical Society 123(29): 7017-7030.

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Espectroscopia de Mössbauer —> MMO

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BIOINORGÂNICA Licenciatura em Bioquímica 2012/2013 A — Após 0,025 segundos B — Após 0,08 segundos C

A — Após 0,025 segundos

B — Após 0,08 segundos

C — Após 0,3 segundos

D — Após 60 segundos

--- Espectro Experimental

— Espectro Teórico (não prevê a

existência de uma espécie intermediária)

“ Mössbauer spectra of freeze-quenched” de amostras obSdas por reação de 0,56 mM de apoproteína R2-W48F/ D84E, 1,7 mM Fe(II) e 1,9 mM O 2 at 5 °C em 50 mM Na- Hepes (pH 7.6).

[8] Jeffrey Baldwin, W. C. V., Nelly Khidekel , Pierre Moenne-Loccoz, Carsten Krebs, Alice S. Pereira, Brenda A. Ley, Boi Hanh Huynh , Thomas M. Loehr, Pamela J. Riggs-Gelasco , Amy C. Rosenzweig, e J. MarSn Bollinger, Jr. (2001). " RaSonal Reprogramming of the R2 Subunit of Escherichia coli RibonucleoSde Reductase into a Self- HydroxylaSng Monooxygenase ." American Chemical Society 123(29): 7017-7030.

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EXAFS — Intermediário X

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BIOINORGÂNICA Licenciatura em Bioquímica 2012/2013 Resultados de EXAFS; A corresponde à forma naSva antes de

Resultados de EXAFS; A corresponde à forma naSva antes de se aSngir o intermediário X ; B corresponde ao intermdiário X da R2; C corresponde a uma forma da Y122 marcada.

X da R2; C corresponde a uma forma da Y122 marcada. Transformada de Fourier para os

Transformada de Fourier para os valores obSdos por EXAFS a parSr de 5 amostras contendo intermediário X

[6] Pamela J. Riggs-Gelasco , L. S., Shuxian Chen, Doug Burdi, Boi Hanh Huynh , Lawrence Que, Jr., e JoAnne Stubbe (1997). "EXAFS CharacterizaSon of the Intermediate X Generated During the Assembly of the Escherichia coli RibonucleoSde Reductase R2 Diferric

Tyrosyl Radical Cofactor." American Chemical Society 120.

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Intermediário X Coordenação

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BIOINORGÂNICA Licenciatura em Bioquímica 2012/2013 Intermediário R2-Y122F/Y356F-X; A – Resolução gaussiana

Intermediário R2-Y122F/Y356F-X; A – Resolução gaussiana dos dados de DCM a 10K; B — Resolução gaussiana dos dados de DCM a 1,7K 7T.

Correspondem a transferência d- d permiSdas por spin para o Fe (IV) (d 4 ) de spin alto. d- d permiSdas por spin para o Fe (IV) (d 4 ) de spin alto. O Fe(III) de spin alto não possuí nenhuma transição d-d permiSda por spin.

Bandas de transferência de carganão possuí nenhuma transição d-d permiSda por spin. [7] Natasˇa MiSc´, L. S., Gerhard Schenk ,

d-d permiSda por spin. Bandas de transferência de carga [7] Natasˇa MiSc´, L. S., Gerhard Schenk

[7] Natasˇa MiSc´, L. S., Gerhard Schenk, J. MarSn Bollinger, Jr., e Edward I. Solomon (2003). "Rapid-Freeze-Quench MagneSc Circular Dichroism of Intermediate X in RibonucleoSde Reductase: New Structural Insight." American Chemical Society 125(37): 11200-11201.

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Composto sinté/cos

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BIOINORGÂNICA Licenciatura em Bioquímica 2012/2013 Exemplo de dois compostos que mimeSzam o centro metálico da
BIOINORGÂNICA Licenciatura em Bioquímica 2012/2013 Exemplo de dois compostos que mimeSzam o centro metálico da

Exemplo de dois compostos que mimeSzam o centro metálico da RNR. (Rosa) Fe; (Vermelho) O; (Cinzento) C; (Roxo) N; (Azul) N do grupo amino

[10] Lawrence Que, J. (1997). " Oxygen acSvaSon at non-heme diiron acSve sites in biology : lessons from model complexes." Journal Chemistry Society: 3933-3940.

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Bibliografia

Complementar

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2012/2013

[11] Liv J. Rather, E. B., Wael Ismail e Georg Fuchs (2011). "The reducing component BoxA of benzoyl-coenzyme A epoxidase from Azoarcus evansii is a [4Fe–4S] protein ." Elsevier 1814: 1609-1615.

[12] Guro K. Sandvik1, A. B. T., Jonas Bergan , Giorgio Zoppellaro , Anne-Laure Barra, A ̊smund K. Røhr, Mamhias Kolberg, SSan Ellefsen , K. Kristoffer Andersson e Goran E. Nilsson (2012). "Studies of RibonucleoSde Reductase in Crucian Carp An Oxygen Dependent Enzyme in an Anoxia Tolerant Vertebrate." Plos One 7(8).

[13] Brad S. Pierce, T. E. E., e Michael P. Hendrich (2002). "MechanisSc ImplicaSons for the FormaSon of the Diiron Cluster in RibonucleoSde Reductase Provided by QuanStaSve EPR Spectroscopy." American Chemical Society 125:

8748-8759.

[14] Ane B. Tomter, G. Z ., Florian Schmitzberger, Niels H. Andersen, Anne- Laure Barra, Henrik Engman , Pa ̈r Nordlund , e K. Kristoffer Andersson (2011). "HF-EPR, Raman, UV/VIS Light Spectroscopic, and DFT Studies of the RibonucleoSde Reductase R2 Tyrosyl Radical from Epstein- Barr Virus ." Plos One 6(9).

[15] Wen-Ge Han , T. L., Timothy Lovell , e Louis Noodleman (2005). "AcSve Site Structure of Class I RibonucleoSde Reductase Intermediate X : A Density FuncSonal Theory Analysis of Structure, EnergeScs , and Spectroscopy." American Chemical Society 127: 15778-15790.

[16] Nuno M. F. S. A. Cerqueira, P. A. F., Leif A. Eriksson , e Maria João Ramos (2006). " DehydraSon of RibonucleoSdes Catalyzed by RibonucleoSde Reductase: The Role of the Enzyme." Biophysical Journal 90:

2109-2119.

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