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Linfomas

de Hodgkin
Biopatologia II Turma 08 Faculdade de Medicina Universidade do Porto ccfmup10.16@gmail.com

Vamos continuar a falar sobre linfomas e finalizar, falando de um linfoma que

tem caractersticas muito peculiares, de tal maneira particulares que justificam que os linfomas sejam normalmente divididos em dois grandes grupos que so os linfomas de Hodgkin, que vamos falar hoje, e os no Hodgkin que so os outros todos.
um linfoma que, de facto, tem caractersticas muito particulares e vamos abordar algumas delas, tambm com alguma perspectiva histrica porque o Hodgkin uma histria mais ou menos bem contada de sucesso no mundo da hematopatologia. E eu comearia pela perspectiva histrica. Este linfoma, que uma designao recente e que era conhecido como doena de Hodgkin, foi descrito em 1830 e qualquer coisa pelo Thomas Hodgkin que era um mdico, clnico no Guys Hospital em Londres, e que descreveu pela primeira vez uma doena que tinha uma apresentao muito particular, porque afectava essencialmente indivduos jovens que apareciam com adenomegalias volumosas, adenomegalias essas que tinham uma localizao normalmente cervical, muitas vezes tambm dentro do mediastino, e que acabavam por morrer ao fim de no sei quantos anos de evoluo com este quadro mal definido, mas que ele descreveu muito bem e que fez com que a doena tenha sido muito bem descrita do ponto de vista clinico no primeiro artigo que foi publicado. A primeira descrio histolgica desta doena foi feita pelo Carl Stenberg e por uma mdica oncologista americana (Dorothy Reed). Vocs podem ver aqui as caractersticas morfolgicas desta doena, clulas linfoides, eosinfilos, e depois temos aqui estas clulas grandes com ncleo muito bolboso, nuclolo evidente, dois ncleos virados um para o outro (aspecto em espelho) que foi descrito com pouco tempo de intervalo pelo Sternberg e pela Dorothy Reed e a estas clulas foi dado o nome de Reed-Sternberg, caracterizando este linfoma.

Esta doena, foi descrita mais expressiva e minuciosamente pela primeira vez por estes dois autores, Jackson e Parker, que a descreveram como sendo inflamatria e no homognea do ponto de vista morfolgico. Temos, ento, estes trs grandes grupos, sendo dois deles o paragranuloma e o granuloma, situaes inflamatrias, mas com origem infecciosa, e depois uma terceira variante, com caractersticas de malignidade, chamada sarcoma. Portanto, isto foi durante muitos anos assim, pensava-se que era uma doena inflamatria, infeciosa, um bocadinho estranha, as pessoas morriam ao fim de tantos anos, nem todos, mas na altura isto no era muito estranho morrer de doenas infecciosas. E foi s na dcada de 60 que finalmente se verificou que estvamos perante uma doena neoplsica maligna. Estes trs autores dividiram-na em 4 grandes grupos. A forma de predomnio linfoctico, a esclerose nodular, a de celularidade mista e a forma de depleo linfoctica. A classificao actual, sabendo-se j que era uma doena neoplsica do domnio dos linfomas, foi inicialmente modificada em 1994 e confirmada pela ltima vez em 2008 pela OMS. Esta divide o linfoma de Hodgkin em dois grandes grupos, por um lado, o chamado predomnio linfoctico nodular e por outro o linfoma de Hodgkin clssico, sendo que este ltimo tem depois vrias divises. Se repararmos, o que caracteriza esta doena a presena de clulas inflamatrias, muitos eosinfilos, um ou outro plasmcito, linfcitos pequenos, maduros, alguma fibrose e, depois, clulas neoplsicas, mas, de qualquer maneira, com um aspecto inflamatrio. Tambm se encontra com alguma frequncia necrose, com aspecto vagamente granulomatoso. este aspecto que justifica a tal classificao em granuloma e paragranuloma que era dada inicialmente pelo Jackson e Parker. Os linfomas de Hodgkin representam cerca de 30% dos linfomas em geral. uma neoplasia que nica em termos de processo neoplsico porque tem muito poucas clulas neoplsicas, na maioria dos casos, com aspecto bizarro, e, depois, a presena celular predominante de clulas inflamatrias. Do ponto de vista clnico, tambm tem particularidades, que as distinguem de outros linfomas. As idades de aparecimento desta doena so diferentes daquilo que acontece no linfoma de no Hodgkin. Tem dois picos de incidncia, um deles ainda em idade muito jovem, 15-35 anos (pode tambm aparecer em crianas de 5-10 anos, mas no tao comum), h um decrscimo grande e depois volta a aparecer um pico no tao elevado na sexta dcada. Isto muito diferente do que se passa nos no Hodgkin que tm o seu pico maior de incidncia aos 40-50 anos e depois baixa muito.

A grande diferena entre linfomas Hodgkin e os no Hodgkin est relacionada com os territrios anatmicos que so afectados sob o ponto de vista clnico. E estes territrios afectados so muito prximos. H envolvimento ganglionar praticamente em todos os stios. Casos de linfoma de Hodgkin extraganglionar podem existir, mas so uma raridade. Os linfomas no Hodgkin podem ser ganglionares ou extraganglionares surgindo no parnquima, vsceras, etc. Uma caracterstica do linfoma de Hodgkin aparecer por zonas. Uma pessoa com um linfoma de Hodgkin tem, por exemplo, os gnglios cervicais afectados, uma massa no mediastino com alguma frequncia, mas j no tem os gnglios inguinais afectados. Com o tempo, a doena avana e a quantidade de gnglios atingidos aumenta, mas sempre do mesmo territrio. Nos linfomas no Hodgkin, so afectadas cadeias ganglionares que no tm nada a ver umas com as outras, no tm de estar em contiguidade. De tal maneira que os linfomas de Hodgkin so os nicos em que o estadio importante. No linfoma no Hodgkin no importa o estadio. Podemos ter linfomas clinicamente pouco agressivos e que esto em em estadio 4, com envolvimento de vrios territrios ganglionares e, nomeadamente, da medula ssea. Exemplo: Linfoma folicular um linfoma que caracteristicamente aparece em estadio 4 e clinicamente pouco agressivo. Ao contrrio do que acontece com o Linfoma B difuso de clulas grandes, que aparece sob a forma de adenomegalia isolada, que estadio 1, e tem uma clnica muito mais agressiva. Assim, para linfomas no Hodgkin, o estadio no importa, o que tem interesse o tipo particular de linfoma. Nos linfomas Hodgkin, o estadio que responsvel pelo prognstico. Uma outra caracterstica dos linfomas Hodgkin a presena de sintomas B (que so os sintomas constitucionais), que aparecem numa parte considervel dos doentes: febre vespertina (no muito elevada), hipersudorese, astenia, perda de peso, Foram estas caractersticas clnicas que fizeram com que estes linfomas fossem considerados um processo inflamatrio ou infeccioso.

O linfoma de Hodgkin divide-se em 2 grandes tipos e iremos ver porque so divididos nestas formas. Linfomas de Hodgkin Os linfomas de Hodgkin clssicos representam a grande maioria dos linfomas de Hodgkin, ocorrem em 95% dos casos. Os LHC podem ser divididos em 4 grupos:
esclerose nodular (o mais comum - aproximadamente 70%); celularidade mista (segundo mais frequente); predomnio linfoctico; depleco linfoctica.

Predomnio Linfcito Nodular Linfoma de Hodgkin Clssico

Do ponto de vista clnico, os linfomas de Hodgkin clssico tm uma apresentao que semelhante. O doente apresenta-se com adenomegalias, pode ter sintomas B ou no, e no raro que nas formas de esclerose nodular essas adenomegalias constituam uma massa no mediastino anterior. Na sequncia do estudo desta clnica, fazem uma radiografia do trax, onde demonstrada essa massa no mediastino, que chega muitas vezes a no dar sintomas, ao contrrio do que acontece, por exemplo, com o linfoma das clulas percursoras no timo, que comprime as estruturas vizinhas. Nos LH d uma sintomatologia muito vaga. Em relao esclerose nodular temos aqui um aspecto macroscpico muito tpico: gnglios linfticos com volume muito aumentado e apresenta ndulos envolvidos por septos fibrosos. (mas no se faz diagnsticos de linfomas pela sua macroscopia) Imagem Macroscpica: Aspecto muito tpico da esclerose nodular. Gnglios muito volumosos, aderentes aos gnglios vizinhos.

Imagem Histolgica: evidente a presena de muita fibrose e esclerose, que est a delimitar os ndulos. Vem tambm uma septao fibrosa pouco acentuada e, claramente, a formao de ndulos. Vem a capsula do gnglio espessa e uma vitrina de sangue, que significa que o gnglio estaria aderente ao gnglio vizinho na sua periferia. Outro aspecto histolgico: documenta o aspecto tpico do linfoma de Hodgkin. Presena de clulas neoplsicas como as clulas de Reed-Sternberg, binucleadas, vrias outras clulas neoplsicas do LH (clulas grandes que podem ser multinucleadas, mononucleadas, binucleadas, e, geralmente, com nuclolo evidente), em grande nmero esto presentes clulas inflamatrias: linfcitos pequenos, eosinfilos, s vezes histicitos, Aspecto muito particular a presena de poucas clulas neoplsicas e muitas acompanhantes. Este aspecto celular aparece na forma de esclerose nodular e celularidade mista, onde esto presentes as clulas neoplsicas e tambm muitos linfcitos, eosinfilos, histicitos, (clulas acompanhantes). Estas clulas tm uma caracterstica muito particular que o de parecer que esto no espao, numa cavidade, havendo uma retraco do citoplasma que d essa ideia. So chamadas clulas lacunares, que so uma variante de clulas de linfoma de Hodgkin que so tpicas da forma de esclerose nodular e que representam um artefacto de fixao, ou seja, aparece apenas em material fixado em formol. Noutro tipo de material, usando outro tipo de fixador, isto j no acontece. A celularidade mista muito passiva, apesar de ter mais clulas inflamatrias.

Agora aqui temos um aspecto bastante diferente: grande quantidade de clulas neoplsias, algumas binucleadas, com aspecto vagamente de clula de Reed- Sternberg. So clulas bizarras, muito atpicas. Vemos tambm alguns eosinfilos e muitos linfcitos pequenos. Este aspecto chamado de depleco linfoctica do linfoma de Hodgkin e bastante raro e a populao acompanhante de clulas inflamatrias bastante escassa. O problema de diagnstico com linfomas no Hodgkin, que podem ter algumas semelhanas, o que no acontece com a esclerose nodular e a celularidade mista. Esta era a forma como naquela classificao inicial de granuloma/paragranuloma era classificada como sarcoma, por causa do seu aspecto maligno cheio de mitoses e clulas muito bizarras. O que comum a todas estas variantes de linfoma que todas estas clulas neoplsicas so positivas para o CD30. Temos clulas multinucleadas, algumas so mononucleadas e todas apresentam marcao de CD30 e isto, actualmente, consiste num marcador de diagnstico de linfoma de Hodgkin clssico. O CD30 um membro da famlia do TNF e constitui um antignio de activao linfocitrio. Est expresso em clulas linfides em vrios estados de activao. Clulas positivas para CD30 no significam, necessariamente, linfoma de Hodgkin, se no houver as restantes caractersticas morfolgicas. 100% ou praticamente 100% dos linfomas de Hodgkin clssico so positivos para CD30 e grande parte deles tambm apresenta positividade para CD15. O CD15 varivel, mas 40/50% dos casos positivo. O CD15 um antignio de clulas mielides, expresso de forma aberrante no linfoma de Hodgkin. Por oposio ao linfoma de Hodgkin clssico, temos a forma de predomnio linfoctico nodular, que tem semelhanas na sua apresentao clnica e naquilo que a sua evoluo, mas tem algumas caractersticas particulares. Neste tipo de linfoma existe uma arquitectura nodular com grande quantidade de linfcitos pequenos. Quase no encontramos eosinfilos, plasmcitos, histicitos, apesar de poderem aparecer alguns. Encontramos muito poucas clulas neoplsicas. As clulas caractersticas deste tipo de linfoma so chamadas clulas em popcorn ou em pipoca com aspecto lobulado. Do ponto de vista 6

morfolgico, o fundo inflamatrio diferente, h apenas linfcitos. Do ponto de vista imunofenotpico, estas clulas so negativas para CD30 e tambm para CD15. No entanto, apresentam expresso para CD20 que um marcador de clulas B. Mas, o que predomina nesta variante de linfoma, so os linfcitos T, o que se comprova com uma marcao para CD3 que muitas vezes se dispem sob a forma de uma roseta volta da clula neoplsica. E como que as clulas do LH aparecem? Os primeiros estudos sobre o assunto datam desde 1994, quando se comprovou a monoclonalidade das clulas neoplsicas via PCR de clulas isoladas. Verificou-se que as clulas apresentam mutaes monoclonais no funcionais nos genes das imunoglobulinas. As clulas neoplsicas so portanto clulas linfoides B perifricas com origem no centro folicular. Devido ao mesmo local de origem, no raro um doente com linfoma de Hodgkin, anos aps ter alcanado a cura, desenvolver um linfoma do centro folicular. O contrrio pode ocorrer, mas mais raro.
Linfoma do predomnio linfocitico nodular: possuem rearranjos estruturais das cadeias Ig. A regio varivel das cadeias pesadas de Ig apresenta mutaes somticas e hipermutaes, levando a crer que so mais avanadas na diferenciao. Estas clulas tambm tm rearranjos clonais do BCL-6, gene presente no centro germinativo normal e em linfomas do centro germinativo (como o linfoma folicular). Possuem uma marcao imunocitoquimica particular, visto serem negativas para CD30 (marcador clssico de clulas de hodgkin) e para CD15, no entanto so positivas para CD45 (marcador linfocitico comum), CD20 (marcador de linfcitos B), cadeia J imunoglobulinas, BCL-6, possivelmente para IgD, fator de transcrio dos plasmcitos IRF. Portanto, concluindo, as clulas do tipo predomnio linfocitico nodular so clulas linfociticas B maduras do centro germinativo com estadio de diferenciao tipo centroblasto. Linfoma Hodgkin clssico: Em relao s clulas do linfoma de Hodgkin clssico, foi documentado que apresentam rearranjos estruturais nos genes das imunoglobulinas, no funcionantes. Tem mutaes somticas, contudo no tem hipermutaes. So clulas B, mas no to bem diferenciadas como no linfoma de predomnio linfocitico nodular. Do ponto de vista imunocitoquimico elas expressam CD30 (antignio de ativao linfocitica), e em muitos casos tambm CD15. So negativas para CD45 e

CD20 (mas pode ser positivo). No tem imunoglobulinas muito bem formadas. Cadeia J negativa na maioria dos casos, mas pode estar presente. Sem BCL-6, com factor de transcrio IRF. , portanto, uma clula B, porque tem rearranjos dos genes das imunoglobulinas, o que s os linfcitos B so capazes de fazer. No entanto, so clulas B aberrantes, so clulas B que no tm as caractersticas de maturao que suposto terem as clulas B em geral. E aqui o que se sabe que estas so clulas B maduras, do centro folicular e que representam aquela fase pr-apoptose, so clulas bastante maduras que deviam morrer por apoptose mas que no morrem. Se vocs se lembram, no centro germinativo, as clulas amadurecem, proliferam e morrem. Depois, as que so possveis ficar, digamos assim, e as que no se transformam em clulas de memria, morrem por apoptose. Estas clulas, no estou a dizer todas, mas so muitos casos em que o limiar de apoptose est aumentado e estas clulas no morrem por apoptose.

Porque que se divide estes linfomas em Hodgkin clssico e predominio linfcitico nodular? O predominio linfoctico nodular um linfoma B, enquanto que o Hodgkin clssico uma neoplasia que tem origem em clulas B, no entanto, so clulas B que no so totalmente bem constituidas. Eles podem ento perguntar: se um linfoma de predominio linfocitico nodular um linfoma B porque que no passou para os linfomas no Hodgkin? Porque clinicamente muito semelhante ao Hodgkin:
envolvimento de cadeias ganglionares isoladas; a presena de sintomas semelhantes; um prognstico bom; o prognstico do linfoma de Hodgkin um prognstico bom. Actualmente cerca de 90 % dos doentes com linfoma de Hodgkin so curados. necessrio fazer quimioterapia, s vezes tambm radioterapia, mas os doentes nestes casos ficam curados, mesmo os que no ficam e que fazem recidivas ou recaidas da doena, acabam por poder ser tratados e responder quimioterapia ou radioterapia. Portanto, o prognstico destes linfomas melhor do que o dos outros linfomas, a grande maioria dos doentes fica curado.

Duvida de colega: no estranho que, sendo uma clula B madura, no tenha hipermutaes? R: as clulas que tm hipermutaes tm que ter um programa de diferenciao que lhes permita chegar a esse passo. Esta clula uma clula que B mas que no tem esse programa de diferenciao, ao contrrio do que acontece naquelas do predomnio linfoctico que j quase se pode dizer que so clulas B praticamente diferenciadas. Uma das coisas que se sabe de um linfoma de Hodgkin, tem a ver com o que acabamos de falar da inibio da apoptose. Nas clulas deste linfoma, h, muito frequentemente, activao destes factores de transcrio NF-kB. Esta activao vai levar:
a um aumento do limiar da apoptose e, portanto, uma inibio da apoptose; a um aumento da proliferao. Esta via de activao do NF-kB uma via que tem sido muito estudada e que parece explicar porque que se formam as clulas de Hodgkin, porque que a clula B deixa de se diferenciar e porque que no entra em apoptose. Em grande parte tem a ver com esta activao do NF-kb. No aparece em todos os casos, obviamente, ainda h muito por esclarecer.

A activao do NF-kB pode ser feita de duas formas:


uma delas por activao do CD30, o tal antignio que est presente nalgumas fases de activao linfocitria, nomeadamente, no centro folicular e que, sob a aco do NF- kB pode levar alterao dessa via de diferenciao celular, com formao das ditas clulas de hodgkin; o outro receptor que pode tambm estar envolvido nesta activao do NF-kB o CD40. O CD40 , tambm, um antignio de activao linfocitria, tambm da famlia do TNF. No se utiliza a imunocitoqumica para marcar este antignio, mas tambm tem a mesma expresso que aparece no CD30.

Como vocs sabem, os linfomas Hodgkin tm sido associados infeco pelo vrus Epstein Bahr, cerca de 40% dos casos do linfoma de Hodgkin clssico. Esta infeco uma infeco real. As clulas proliferam e tm mesmo o virus l dentro.

Continua por se esclarecer porque que as clulas adquirem aquela forma bizarra. Uma outra via que tambm se sabe estar envolvida numa pequena percentagem do linfoma de Hodgkin clssico a via do JAK 1, JAK2. Finalmente, um aspecto que importante, o papel das clulas acompanhantes: eosinfilos, fibroblastos, macrfagos, linfcitos. So clulas que so muito importantes, no s na patognese, como tambm depois na evoluo do linfoma de Hodgkin. As clulas de Hodgkin produzem citocinas que vo ter uma aco quimiottica sobre vrios tipos de clulas, nomeadamente os linfcitos, os eosinfilos, os histicitos, os macrfagos e os fibroblastos. Os fibroblastos esto relacionados com a produo de TNF. So estas clulas acompanhantes que vo ser responsveis pela persistncia e proliferao destas clulas neoplsicas, permitido a manuteno do fentipo neoplsico das clulas de Hodgkin.

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