B01B. ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS E l proceso de agregacin plaquetaria es una parte vital del complejo fenmeno de la coagulacin.

Lo que sigue es un resumen que hace nfasis en los aspectos relacionados con el mecanismo de accin de los frmacos antiagregantes. El proceso comienza con la adhesin de las plaquetas a la superficie subendotelial expuesta por la lesin vascular, y la posterior activacin plaquetaria. La activacin tiene como resultado final la formacin de un entramado de plaquetas unidas entre s por cadenas de fibringeno, que ser el ncleo y estructura del tapn hemosttico o del trombo. La activacin de las plaquetas comprende dos procesos principales: La formacin y liberacin de sustancias vasoactivas y participantes en el proceso de coagulacin. Entre ellas destacaremos las que van a amplificar el proceso de agregacin induciendo la activacin de otras plaquetas: prostaglandinas (tromboxano A2 y prostaciclina) adenosina difosfato (ADP) y trombina. La aparicin y activacin de receptores de protenas en la membrana plaquetaria. Los receptores son integrinas, una familia de molculas que intervienen muy frecuentemente en interacciones clulaprotena. Entre los receptores plaquetarios se encuentra el responsable de la fijacin de la plaqueta a la zona lesionada al reconocer y unirse a cadenas protenicas del subendotelio (notablemente el colgeno y el factor de von Willebrand), pero a nuestros efectos nos interesa ms el receptor de glucoprotena IIb/IIIa, que reconoce y fija las cadenas de fibringeno, formando la trama plaquetafibringenoplaqueta del tapn hemosttico. Al activarse la plaqueta aparecen en su superficie unos 50.000 receptores IIb/IIIa. El proceso de agregacin es inhibido por varias sustancias naturales (generalmente prostaglandinas) que se producen en el endotelio y cuyo propsito es precisamente evitar que ocurra coagulacin intravascular sin previa lesin. Puede influirse de muy diversas formas sobre este complejo mecanismo. De hecho el grupo est constituido por medicamentos usados inicialmente para otras indicaciones y que han sobrevivido como antiagregantes por haber demostrado utilidad clnica, y por una serie de frmacos nuevos que se han concebido haciendo uso de los modernos conocimientos sobre el mecanismo de la agregacin plaquetaria. Muchos de los mecanismos de accin de la clasificacin siguiente se han descubierto con posterioridad al uso teraputico. Actan sobre los mediadores de la activacin plaquetaria Inhiben la produccin: cido acetilsaliclico, triflusal Bloquean la accin: Dipiridamol Bloqueantes del receptor IIb/IIIa: Abciximab, ticlopidina Anlogos de inhibidores naturales de la agregacin: Epoprostenol, iloprost. Esta clasificacin farmacolgica no tiene gran utilidad para la seleccin de antiagregantes. La experiencia clnica es ms importante. Los medicamentos modernos epoprostenol, iloprost y abciximab son mucho ms potentes que los antiagregantes tradicionales, pero son productos inyectables cuya utilidad teraputica est limitada por la va de administracin y por su propia potencia farmacolgica. A medida que se profundiza en el mecanismo de la agregacin plaquetaria, tanto ms se borra la distincin tradicional ( y un poco artificial) entre medicamentos anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios. USOS DE LOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS 1

Los antiagregantes se usan como preventivos de la formacin de trombos en tres situaciones: Riesgo de episodios obstructivos coronarios y cerebrales. Ciruga vascular y dilisis Prevencin de trombosis venosas profundas. TABLA I. PRINCIPALES ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS MEDICAMENTO COMENTARIO MECANISMO DE ACCIN cido acetilsaliclico (ver grupo N02B1A) Inhibicin irreversible (acetilacin) del enzima ciclooxigenasa, que interviene en la sntesis de precursores comunes de tromboxanos (proagregantes) y prostaciclina, PGI2 (antiagregante). El El medicamento ms experimentado. Se ha convertido en el predominio de la accin antiagregante se antiagregante de eleccin y es el patrn de comparacin del debe a que la prostaciclina es sintetizada grupo. Las dosis como antiagregante estn entre 75 y 325 mg/da. por clulas endoletiales vasculares, capaces Dosis mayores no aumentan la eficacia pero s los efectos de producir nuevas molculas de adversos. ciclooxigenasa tras la inactivacin inicial por el cido acetilsaliclico. Por el contrario, las plaquetas (que son fracciones celulares y, que por tanto, carecen de ncleo), son incapaces de producir nuevas molculas de ciclooxigenasa, con lo que no se sintetizan precursores de los tromboxanos. No se emplea como monoterapia porque el efecto antiagregante se obtiene a dosis que originan efectos secundarios frecuentes por la accin vasodilatadora. Se suele usar asociado al AAS o Dipiridamol (Ver grupo C01D1A) anticoagulantes en prevencin de tromboembolismo en casos de contacto de la sangre con superficies distintas del endotelio Eleva de niveles intraplaquetarios de AMP vascular: prtesis vascular, "bypass" coronario o cclico, impidiendo la accin de los femoralpopliteal, prevencin de trombosis venosas, etc. mediadores de la activacin plaquetaria. En la mayora de las aplicaciones la asociacin AAS+dipiridamol no ha mostrado ser ms efectiva que el AAS solo. La impresin general de la ticlopidina es que es un antiagregante de eficacia similar o marginalmente superior al AAS pero con incidencia de efectos secundarios bastante mayor. Puede producir neutropenia como efecto secundario, con incidencia muy baja y usualmente en los primeros tres meses del tratamiento. Est clasificada como medicamento de diagnstico hospitalario. Puede ser una alternativa interesante en pacientes que no toleren el AAS. Se ha autorizado su uso en prevencin de oclusiones tras procedimientos coronarios quirrgicos. Hay datos positivos sobre la eficacia de la ticlopidina en el manteniento a largo plazo de la funcionalidad de los injertos de vena safena en ciruga de 2

Ticlopidina Impide la fijacin del fibringeno a la plaqueta activada, por interaccin con el receptor IIb/IIIa.

derivacin (bypass) de miembros inferiores, adems de reducir la incidencia de episodios isqumicos no relacionados con el injerto. Esto resulta de especial inters dado que sin terapia coadyuvante, la tasa de funcionalidad llega a bajar a un 50% a los dos aos para injertos femoropoplteos o femorotibiales. Triflusal Inhibicin irreversible de la ciclooxigenasa, que interviene en la sntesis de tromboxanos y prostaciclina. Epoprostenol (Prostaciclina) Un derivado trifluorado del AAS, con el mismo mecanismo de accin. Medicamento de investigacin espaola. La documentacin clnica es ms limitada que con los anteriores, pero comienza a ser significativa.

Un antiagregante muy potente, pero muy poco manejable como medicamento. Slo se puede administrar por infusin IV y su Es una prostaglandina natural que impide potente accin vasodilatadora es fuente de efectos adversos. Se el proceso de agregacin espontnea de las usa para evitar la coagulacin en la circulacin extracorprea y plaquetas. en hipertensin pulmonar primaria Autorizada en Espaa en la tromboangetis obliterante avanzada (enfermedad de Buerger) con isquemia grave de las Iloprost extremidades, en los casos en que no est indicada la revascularizacin. Tambin ha demostrado eficacia en la Se trata de un anlogo qumicamente inhibicin de la gregacin plaquetaria inducida por heparina, estable del epoprostenol (prostaciclina). incluso en casos refractarios al cido acetilsaliclico. Como el anterior, es un antiagregante muy potente que slo Abciximab puede administrarse por infusin IV. La incidencia de episodios hemorrgicos es alta. La indicacin autorizada es la prevencin Es un anticuerpo monoclonal que se acopla de la obstruccin vascular tras angioplastia, en tratamiento a los receptores IIb/IIIa bloquendolos. aditivo al AAS y heparina. Prevencin de trombosis coronaria y cerebral El concepto cubre las situaciones siguientes: Alto riesgo. Infarto agudo de miocardio Post infarto de miocardio Antecedentes de trombosis cerebral o ataques isqumicos transitorios (TC/AIT) Prevencin en otros pacientes de alto riesgo (angina estable e inestable, diabetes, fibrilacin auricular, claudicacin intermitente, etc.). Bajo riesgo. Prevencin primaria en sujetos sin factores especiales de riesgo. El cido acetilsaliclico es el agente ms costeefectivo para la prevencin secundaria de la enfermedad isqumica cardaca. Administrado en pacientes que han sufrido un infato de miocardio, este frmaco reduce los ndices de mortalidad y de infarto recurrente en un 20%. En pacientes con angina inestable, el cido acetilsaliclico puede prevenir un 30% de los casos de infarto de miocardio. Tambin los pacientes con injertos coronarios o sometidos a angioplastia, as como aquellos con angina estable, pueden beneficiarse de los efectos preventivos del cido acetilsaliclico. El uso de este medicamento para la prevencin primaria de la enfermedad isqumica cardaca ha sido 3

sometido a debeta durante mucho tiempo. Actualmente hay datos que demuestran que el cido acetilsaliclico puede prevenir el infarto de miocardio en hombres. En este sentido, se ha comprobado una reduccin del 32% del riesgo de infarto de miocardio no mortal por ao en sujetos de alto riesgo con cido acetilsaliclico, frente a un 31% con hipolipemiantes de tipo estatina. Los correspondientes valores para pacientes de bajo riesgo son del 41% (cido acetilsaliclico) y 37% (estatinas), todo ello en relacin al placebo. Tras los correspondientes ajustes estadsticos, estos datos indican que el tratamiento puede prevenir un infarto de miocardio no mortal anual por cada: Frmaco Acido acetilsaliclico Estatinas Pacientes de bajo riesgo 643 311 Pacientes de alto riesgo 347 263

Como se parecia en la tabla anterior, en hombres sanos, el grado de proteccin que el cido acetilsaliclico confiere frente a los infartos de miocardio no mortales es similar al de las estatinas. Significa esto que debera prescribirse cido acetilsaliclico a todo el mundo para prevenir el infarto de miocardio? La pregunta debe ser contestada en negativo, ya que, para empezar los datos clnicos disponibles slo se refieren a hombres (no a mujeres). Por otro lado, en las personas de bajo riesgo, el riesgo absoluto de infarto de miocardio es inferior a un 0,5% anual, por lo que cualquier medida preventiva (incluyendo la administracin profilctica de cido acetilsaliclico) tendra un efecto muy marginal. Adems, aunque este frmaco es muy bien tolerado en general, es capaz de producir, incluso con dosis pequeas, molestias gstricas que, en casos raros, pueden convertirse en hemorragias digestivas o cerebrales. Aunque el riesgo de accidente cerebrovascular es muy bajo en trminos absolutos, existe un exceso de riesgo de un caso por cada tres infartos de miocardio prevenidos, algo que no ocurre ciertamente con las estatinas. Por todos estos motivos, slo los hombres con alto riesgo de infarto de miocardio (fumadores, hiperensos, obesos, hipercolesterolmicos, etc) son candidatos a la prevencin primaria con cido acetilsaliclico, aunque slo como una ms de las medidas preventivas que es preciso adoptar en este tipo de personas (dieta, tabaquismo, actividad fsica, hipertensin, etc). La utilizacin de anticoagulantes orales en la prevencin primaria del infarto tambin ha sido objeto de controversia. Tericamente, la inhibicin de la cascada de coagulacin y, por consiguiente, de la deposicin de fibrina, puede proteger de un infarto de miocardio a los pacientes de alto riesgo. Sin embargo, los efectos adversos de los anticoagulantes orales son ms importantes que los del cido acetilsaliclico y la monitorizacin del tratamiento es bastante ms compleja. Estos son motivos suficientes como para desaconsejar el uso de anticoagulantes orales en la prevencin del infarto de miocardio. No obstante, en pacientes que no toleren o en los que est contraindicado el cido acetilsaliclico, puede ser una alternativa interesante. Ciruga vascular y dilisis En la prevencin de oclusin tras ciruga vascular, el beneficio es del orden de 90 casos evitados por cada 1000 tratamientos (de siete meses en intervenciones coronarias y 19 meses en las perifricas). En pacientes bajo hemodilisis pueden evitarse 220 oclusiones del acceso por 1000 tratamientos de dos meses. Los riesgos son de un aumento de 13/1000 tratamientos de los episodios hemorrgicos importantes y de un posible aumento (no significativo estadsticamente) de 1 caso de hemorragia fatal por 1000 tratamientos. No hay diferencia significativa de eficacia si se comienza el tratamiento antes de la operacin o inmediatamente despus. Puede ser prudente comenzar la terapia antiagregante despus de la intervencin para minimizar el riesgo de hemorragia.

No hay diferencia de resultados entre los antiagregantes, aunque (dado el nmero de pacientes en los ensayos) es posible que haya pequeas diferencias de eficacia no detectadas. En cualquier caso no hay criterios de eficacia para preferir un tratamiento sobre otro. Sin embargo, estos datos son anteriores a la introduccin del abciximab. El abciximab es aditivo al tratamiento antiagregante oral en angioplastia coronaria y hay que esperar aumento tanto en la prevencin de episodios cardiovasculares como en la incidencia de episodios hemorrgicos. Prevencin de trombosis venosas profundas El tratamiento antiplaquetario resulta en la disminucin de unos 90 casos de trombosis y 17 casos de embolia pulmonar por 1000 tratamientos. Los resultados son parecidos para ciruga general y ortopdica y para pacientes no quirrgicos de alto riesgo. En el lado negativo hay un aumento de 22/1000 tratamientos en episodios hemorrgicos leves a moderados y de 3/1000 tratamientos en casos que necesitaron transfusin. No parece haber aumento de episodios hemorrgicos mortales. Hay indicios, pero no demostracin clara, de que la combinacin AAS+dipiridamol es ms efectiva que el AAS como preventivo de trombosis, pero la controversia real en estos momentos est en el papel de la prevencin de la agregacin plaquetaria respecto al tratamiento profilctico con dosis bajas de heparina, que es procedimiento aceptado de prevencin de trombosis venosas profundas. Los antiagregantes son ms fciles de usar, pero existe la impresin de que la accin protectora de la heparina es mayor y la experiencia con ella es ms fiable. Hay estudios en marcha para confirmar los resultados y para determinar el posible beneficio adicional de la combinacin de heparina y antiagregantes.