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TIVA-TCI
CLASE 1 de 2
Resea historica Bases Farmacocineticas y Farmacodinamicas Modelos compartimentales Concepto compartimento efector: histeresis, KeO, t KeO Cinetica de perfusion
DEFINICION TIVA
Tecnica de anestesia general en que se utiliza por via endovenosa exclusivamente, una combinacion de drogas en ausencia de cualquier agente inhalado
HISTORIA
En 1853 Alexander Wood inventa la jeringa con la cual le administra morfina a su mujer para apaciguar su dolor oncologico 1872 Pierre Cyprien Ore administra por primera vez hidrato de cloral e.v. Para procedimientos quirurgicos se considera la 1er anestesia e.v. 1934 aparece pentotal sodico lo que popularizo la anestesia endovenosa, en la 2da guerra mundial la combinacion de este con morfina mal utilizadas genera tragedias.
HISTORIA
1981 Schwilden fue el primero en usar infusiones controladas por computadora, sistemas TCI.
1989 potenciales evocados, 1990 BIS, generan la conciencia de administracion de medicamentos no solo por su farmacocinetica sino tambien por su farmacodinamia.
Relacion farmacocineticafarmacodinamica
La farmacocinetica(Fc) explica la relacion entre una dosis dada y las concentraciones plasmaticas alcanzadas, y la evolucion temporal de estas concentraciones.
La farmacodinamica(Fd) describe como un farmaco influencia al organismo, que efectos produce sobre el La titulacion de una droga donde el operador reajusta la infusion para lograr una nueva concentracion y asi lograr el efecto deseado UNE estos 2 conceptos.
Relacion farmacocineticafarmacodinamica
Cuando hablamos de modelos Fc-Fd nos referimos a aquellos que incluyen una CINETICA PLASMATICA Y UNA CTE A SITIO EFECTOR Keo, el cual representa el comportamiento del efecto
Estos modelos intentan resolver medianto modelos predictores problemas como despertares intraoperatorios, inadecuada profundidad anestesica, retrasos del despertar.
Modelo de compartimentos
En estos modelos Fc el cuerpo se representa matematicamente en uno o varios compartimentos Monocompartimental: el cuerpo se representa como un compartimento unico con un Volumen de distribucion(Vd) definido, supone una disminucion exponencial del farmaco como resultado de una unica eliminacion de la droga.
Multicompartimental: divide al cuerpo matematicamente en varios compartimentos
Modelo monocompartimental
-Administrada la droga esta se disuelve en un compartimento unico.
Modelo bicompartimental
-V1(central): Plasma y tejidos altamente irrigados
-V2(periferico): Tejidos poco irrigados
Modelo tricompartimental
La mayor parte de las drogas anestesicas presentan un modelo de 3 compartimentos, que tendran 3 Vd, 3 eliminaciones y 5 ctes de paso. V1(compartimento central): plasma y organos muy irrigados:corazon, cerebro, rion, pulmones, recibe el 75% del gasto cardiaco, representa el 10% de la masa corporal V2(Compartimento periferico rapido) aquel donde el farmaco se distribuye con rapidez desde V1, tejidos medianamente irrigados (musculo esqueletico)
V3(compartimento periferico lento): tejidos pobremente perfundidos (piel,grasa), la droga difunde a estos desde V1 con lentitud, captan drogas liposolubles en gran cuantia, actuan como reservorios y es la explicacion de los retrasos del despertar y las depresiones en la fase de recuperacion
MODELO TRICOMPARTIMENTAL
Constantes de velocidad
-k12 y k21: cte de velocidad de V1aV2 y visceversa -k13 y k31: cte de velovidad de V1aV3 y visceversa
-k10: cte de eliminacion renal -k1e y ke1: cte de velocidad de V1 a Ve y visceversa Ve es un volumen virtual muy pequeo por lo que estas ctes son insignificantes e inconmensurables y en su lugar se toma en cuenta solo lo que sale de Ve al exterior (Ke0)
*Sexo/Edad/Enfermedad/Composicion corporal
*Pka de la droga/union a proteinas/liposolubilidad
Ke0
-es una cte de eliminacion, la 0 es de OUT(salida) ya que lo eliminado no va hacia ningun compartimento -es un valor INFERIDO segn el comportamiento de la Cc plasmatica con el efecto farmacodinamico medido por EEG (como en hipnoticos y opioides) o neuroestimulacion muscular (en relajantes musculares) -cuanto mayor ke0 mas rapido la droga accedera y tambien abandonara el Ve -constante de proporcionalidad de transferencia de frmaco desde la biofase al plasma (Sepulveda) - el t1/2 ke0 (t1/2Ke0= log2 / ke0) es el tiempo en que la concentracion del sitio efecto alcanza el 50% de la Cc plasmatica cuando esta se mantiene constante
Ke0
Por lo que: - A mayor Ke0 menor t1/2 Ke0 - A menor t1/2 Ke0 menor histeresis (se equilibra mas rapido), efecto mas rapido
ej.:
- Morfina
Ke0(min)
0,03
t1/2Ke0(min)
17
-Midazolam
-Propofol -Remifentanilo
0,17
0,25 0,49
4
2,77 1,4
Ke0
-El Ve esta contenido en V1, por ende al achicarse V1, tambien lo hace el Ve y tambien se hace mas pequea la Ke0
-Este hecho explica el por que cuando el V1 se achica (ej. cuando envejecemos) se prolonga el inicio de accion de los medicamentos.
Menor V1 / menor Ve / menor Ke0 /mayor t Keo / Mayor histeresis
RESUMIENDO
Si analizamos la curva concentracion-tiempo en funcion del modelo tricompartimental, veremos que se forman 3 rectas logaritmicas que sumadas forman una curva
-Recta A: Decaimiento rapido en el compartimento central por distribucion rapida -Recta B: Decaimiento lento por redistribucion hacia los tejidos menos irrigados -Recta C: Fase de aclaramiento o eliminacion
-Bolo 53 mg propofol -Modelo Schnider -Pte 80kg 180cm 30aos -Ce 2.8 ug/ml (Anestfusor)
Cinetica de perfusion
Si se mantiene una infusion continua de una droga llegara un punto donde los 3 compartimentos se equilibran, esto se conoce como ESTADO ESTABLE(steady state) y tarda 6 vidas medias de eliminacion para lograr este estado Remifentanilo a los 10 min logra el 80% del equilibrio porque tiene menor Vd
Fentanilo (alto Vd) a los 10 min solo alcanza el 7%
-Se extrae de la descripcion matematica del curso de la Cc del modelo compartimental despues de un bolo y una mantencion a velocidad DECRECIENTE para evitar acumulacion plasmatica y por extension acumulacion en sitio efecto - El bolo debe rellenar el V1 con la Cc deseada y la mantencion debera mantener esa Cc compensando el efecto de transferencia a V2 y V3 y la eliminacion
- Este tiempo es solo posible de calcular mediante modelos farmacocineticos-farmacodinamicos incorporados a los TCI
FARMACODINAMICA
- Representa la manifestacion del efecto y su relacion con las concentraciones plasmaticas
- La diana u objetivo plasmatico que el anestesiologo decide alcanzar, es una referencia estadistica producto de estudios de modelos farmacodinamicos - Relacionando la Cc plasmatica con el efecto reflejados en el EEG, BIS, Monitoreo de relajacion muscular.
Modelo farmacodinamico
- Describe la relacion Cc-Efecto, llamado modelo sigmoideo de edecto maximo
E= Emax x C/C+EC50
-E: efecto
Caracteristicas
-Potencia: sensibilidad del organo blanco a la droga, se la describe con la EC50 (Cc a la que alcanza el 50% del ef. maximo) - Eficacia: es el maximo efecto que una droga produce, de aqu se diferencian los agonistas totales, parciales, antagonistas.
- Parametro : Se relaciona con la pendiente de la curva sigmoidea, describe el rango entre nada y el maximo efecto, a > >pendiente lo que hace a la droga acercarce mas a la respuesta del todo o nada.
- Variabilidad interindividual: refleja varianza y el error standard del EC50, reflejando la precision del EC50 estimado
Interacciones farmacodinamicas
-La administracin simultnea de los medicamentos anestsicos produce diferentes interacciones que pueden sumarse, potenciarse o inhibirse
-Las interacciones aditivas se presentan cuando los efectos de una dosis del medicamento A son iguales a los de una dosis del medicamento B, y a su vez, son iguales a la suma de la mitad de la dosis de A ms B (la falta de respuesta a la incisin se puede
lograr con un blanco propuesto de propofol de 11 g/ml en el sitio de efecto o con un CAM de 1,8 de sevoflurano, o con un blanco propuesto de propofol de 5,5 en el sitio de efecto ms un CAM de 0,9 de )
- Las interacciones sinrgicas se presentan cuando los efectos de una dosis del medicamento A o del B son menores que los que se obtendran con la suma de la dosis de A y la de B (supraaditiva) - La interaccin antagnica se presenta cuando los efectos de una dosis del medicamento A o del B son mayores que los que se obtendran con la suma de las dosis de A y de B (Infraaditiva)
Sinergia supraaditiva
- La probabilidad de no obtener respuesta durante la intubacin se lograra con un blanco de propofol de 10 g/ml o con un blanco de remifentanilo de 10 ng/ml
- Cuando administramos ambos medicamentos simultneamente, podramos deducir que se necesitara un blanco de propofol de 5 g/ml ms un blanco de remifentanilo de 5 ng/ml (interaccin aditiva) -Lo que se observa en la practica es que se requiere un blanco de propofol de 2 g/ml ms un blanco de remifentanilo de 4 ng/ml para que no haya respuesta. Esto es lo que se conoce como interaccin sinrgica o supraaditiva
RESUMIENDO
-INTERACCION ADIVITA o no interaccion
2+3=5 -INTERACCION INFRAADITIVA o antagonica 2+3<5 -INTERACCION SUPRAADITIVA o sinergica 2+3>5
INTERACCIONES
MODELO DE SUPERICIE
-Grfica tridimensional, donde cada frmaco est representado en uno de los ejes del plano horizontal y el nivel de efecto es la tercera dimensin -Con este modelo podemos inferir las concentraciones de cada frmaco que necesitamos para obtener un efecto deseado y, adems, ver cmo, con diferentes concentraciones, obtenemos el mismo efecto
ISOBOLOGRAMAS
Representacion grafica de las combinaciones de 2 farmacos necesarias para alcanzar un determinado NIVEL DE EFECTO
-Combinacin de concentracin plasmtica asociada a 50 % de probabilidad de no respuesta al estmulo quirrgico relacionada con el tiempo de despertar(linea negra que atraviesa transversalmente) -A la izquierda infusion de 60 min de duracion, a la derecha infusion de 180 min
Propofol
-Activa el complejo GABA aumentando la conductancia al cloro -Metabolismo: hepatico(60%) con un clearence de 2 lt/mi mayor al flujo hepatico (1,4 lt/min) ya que posee metabolismo extrahepatico:pulmonar principalmente(30%), tambien renal e intestinal(10%), los metabolitos inactivos son excretados via renal -Dosis: influenciadas por edad,peso,comorbilidades, tipo de cirugia, medicacion habitual
*Para una TIVA es de 75-300 ug/kg/min (2-12ug/ml sitio efecto) asociado a remifentanilo disminuye requerimientos a 2,5-3 ug/ml sitio efecto
*Para una sedacion 25-100 ug/kg/min (0,5-2 ug/ml sitio efecto)
Propofol
-Induccion rapida y agradable
-Efecto antiemetico-anticonvulsivante
Propofol
-Gran volumen de distribucion (altamente lipofilico)
- t . : 2-4 minutos (vida media rapida de distribucion) t . : 30-60 minutos (vida media lenta de distribucion) t . : 4-7 horas (vida media de eliminacion o vida media terminal), esta ultima lenta pero CLINICAMENTE IRRELEVANTE
-Vida media contexto sensible: explica la recuperacion rapida de la droga por su gran volumen de distribucion y su alta depuracion, sera de al rededor de 20 min aun en perfusiones de mas de 8 hs
Propofol
- La combinacion con opoide acorta el tiempo de despertar, no por disminuir el tiempo de vida media contexto sensible sino por permitir concentraciones menores en sitio efecto - Esto genera que se requiera menos tiempo para llegar a la Cc sitio efecto de despertar que es lo que llamamos tiempo de decaimiento relevante o tiempo decremental util -Calidad de recuperacion tanto cognitivas como motoras son excelentes y rapidas -Baja incidencia de nauseas y vomitos 7-8% Vs inhalatorios 25-30%
Remifentanilo
- Opioide agonista mu
-Metabolizado por estearasas tisulares (no producidas por el higado sino que se encuentran en los tejidos)
-Organo-independiente: no se acumula, al suspender su infusion el efecto termina rapido, tiempo de vida media contexto INSENSIBLE
-No es recomendado el bolo: puede generar apnea, rigidez, hipotension, bradicardia -Recomendable esperar el efecto A (mareo y analgesia) con una infusion continua entre 0,25-0,5 ug/kg/min -Gran variabilidad con la edad, la CE50 a los 20aos es 16ng/ml, a los 80 7,2ng/ml (por cambios en el Vd y el clearence) -Otro factor de correcion es obesidad, se recomienda dosificar segn masa magra o peso ideal
Remifentanilo
-Cc sitio efecto 4-10 ng/ml son adecuadas para mantenimiento
-Estos valores se logran con infusiones 0,2-1 ug/kg/min durante 4-10min -Por su tiempo de vida media contexto sensible corto (3-6min) INDEPENDIENTE del tiempo de infusion (insensible) hara que en 5-10 min no haya analgesia residual
Dexmedetomidina
-Agonista alfa 2 adrenergico
-Sedante,ansiolitico,analgesico, simpaticolitico
sin alteracion sobre la respiracion
-ACCION ANTINOCICEPTIVA
*Por accion alfa2 en medula espinal (disminuye necesidad de opioides) -ACCION HIPNOTICO-SEDATIVA *Por accion alfa2 sobre el locus ceruleus, donde produce inhibicion de liberacion de noradrenalina(NA), por ende disminuye la actividad de esta sobre la via ascendente hacia el cortex *La disminucion de NA y serotonina estan asociadas a la transicion de la vigilia al sueo
Dexmedetomidina
-ACCION CARDIOVASCULAR *A nivel periferico: 1ero: aumenta presion arterial(PA) por estimulo alfa1-2 postsinapticos produciendo vasocontriccion luego: por estimulo alfa2 presinaptico inhiben liberacion de norepinefrina por la terminacion nerviosa simpatica lo que genera caida leve de PA Tambien: perifericamente genera disminucion del tono simpatico cardiaco produciendo caida de la frecuencia cardiaca (Fc) *A nivel central -Sedacion e inhibicion del tono simpatico generan caida moderada de la Fc *Las repercusiones dependen del estado del SNS y SNPS previo del paciente siendo mas marcadas en hipovolemicos o septicos
Dexmedetomidina
ACCION CARDIOVASCULAR
*0.2 () ug/kg/min *0.6() g/kg/min
*placebo()
Dexmedetomidine: a novel sedative-analgesic agent Proc (Bayl Univ Med Cent). 2001 January; 14(1): 1321.
Dexmedetomidina
ACCIONES VENTILATORIAS
*Sin efectos sobre el control central de la respiracion a dosis efectivas ACCIONES RENALES *Inducen diuresis posiblemente por la atenuacion en la secrecion de la ADH
Dexmedetomidina
UTILIDADES
-Demostro efecto antinociceptivo y sedante con capacidad de disminuir catecolaminas circulantes un 90%
-Ejerce efecto anestesico, aumenta estabilidad hemodinamica, reduce respuesta a la intubacion -Clonidina demostro reducir CAM de halotano 50%, Dexmedetomidina diminuyo la CAM un 90% -Disminuye requerimientos anestesicos intraoperatorios y analgesicos postoperatorios -Mayor rapidez de recuperacion -Estadia mas corta en recuperacion postanestesica -Beneficioso por su simpaticolisis en aquellos pacientes que la activacion simpatica es altamente deleterea (coronarios)
Dexmedetomidina
UTILIDADES en CAM (cuidados anestesicos monitorizados)
-Procedimientos anestesicos con anestesia local o regional que requieren cooperacion y tranquilidad del paciente (cirugia oftalmica, otorrinolaringologica, plastica,neurocirugia con paciente despierto, endarterectomia carotidea)
-Sus propiedades la hacen droga de eleccion en estos procedimientos donde se requieren Ramsey 2-3
UTILIDADES EN POSTOPERATORIO
-Sedante y analgesico POP -Simpaticolitico, protector cardiovascular en coronarios
-Tratamiento y prevencion del delirio POP (cada vez mas frecuente por el aumento de la edad quirurgica)
Dosificacion recomendada
CARGA: 0,5ug/kg al peso real a pasar en 15 min
Mantenimiento: 0,2-0,7 ug/kg/hora (empezar con 0,2 y aumentar segn necesidad)
Recomendacin de preparacion