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Caderno Tcnico Encefalopatia Espongiforme Transmissvel - EET

MISSO DA ANVISA "Proteger e promover a sade da populao garantindo a segurana sanitria de produtos e servios e participando da construo de seu acesso."

caderno tcnico
Encefalopatia Espongiforme Transmissvel

www.anvisa.gov.br

EET

Braslia, 2004

Diretor-Presidente Cludio Maierovitch P. Henriques

Diretores Franklin Rubinstein Luis Carlos Wanderley Lima Ricardo Oliva Victor Hugo Costa Travassos da Rosa

EET

Caderno Tcnico

Encefalopatia Espongiforme Transmissvel

Direitos reservados da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria SEPN 515, Edifcio mega, Bloco B, Braslia (DF), CEP 70770-502. Internet: www.anvisa.gov.br E-mail: infovisa@anvisa.gov.br vedada a reproduo total ou parcial desta obra. Copyright 2004. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) 1 edio - 2004 ISBN 85-88233-11-8 Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria Design Grfico e Ilustraes: Gerncia de Comunicao Multimdia Divulgao: Unidade de Divulgao E-mail:divulga@anvisa.gov.br Composio e Impresso: Coronrio Grfica e Editora Ltda Impresso no Brasil

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Brasil). Encefalopatia espongiforme transmissvel : caderno tcnico. -1a. ed.- Braslia : 2004

118p.

W1351

1. Encefalopatia espongiforme bovina. 2. Sade Pblica. I.Ttulo.

Sumrio
Introduo .......................................................................... 5

Captulo I -Informaes sobre a Doena 1.1 - Informaes sobre a Doena de Creutzfeldt-Jakob Nota Tcnica da Funasa de 21 de fevereiro de 2001 ...... 11 1.2 - Encefalopatias Espongiformes Transmissveis - Doena de Creutzfeldt-Jakob e Encefalopatia Espongiforme Bovina Noboru Yasuda & Milberto Scaff ................................. 17 1.3 - Encefalopatia Espongiforme Bovina - Doena da Vaca Louca Ligia Maria Cantarino da Costa & Jos Renato Junqueira .. Borges .......................................................................... 61

Captulo II - Legislao 2.1 - Portaria GM/MS n 216, de 15 de fevereiro de 2001 .................................................................................... 85 2.2 - Resoluo - RDC n 305, de 14 de novembro de 2002 .................................................................................... 89 2.3 - Resoluo - RDC n 68, de 28 de maro de 2003 .................................................................................. 105

Captulo III - Fluxogramas ............................................. 115

Introduo
A nova variante da Doena de Creutzfeldt-Jakob, cuja origem atribuda ingesto de produtos de origem animal especialmente bovinos - contendo a protena prinica, traz novos desafios a cientistas e profissionais de sade pblica. A Anvisa, encarregada pelo Ministrio da Sade de coordenar as atividades de preveno, teve a felicidade de contar com pessoas de alta competncia e grande compromisso pblico para a elaborao desse trabalho. So professores da Universidade de So Paulo, da Fundao Oswaldo Cruz, epidemiologistas da Secretaria de Vigilncia em Sade do Ministrio e profissionais de praticamente todas as reas tcnicas da prpria Agncia. O engajamento dos representantes da indstria na discusso no foi menos importante, trazendo a necessria viso crtica de quem opera o processo produtivo e importa produtos. Assim, o contedo tcnico desta publicao aguardou para sua edio as sucessivas mudanas por que passaram os textos normativos at que se chegasse s verses aqui apresentadas. As lacunas existentes no conhecimento sobre o tema obrigaram a um profcuo exerccio de humildade desde a formulao das resolues iniciais, que no podiam esperar por certezas, at as que esto em vigor, que passaram por discusses no ambiente brasileiro e no internacional de regulao de produtos. So as nossas verdades provisrias; esperamos que sejam suficientes para proteger a populao brasileira da encefalopatia espongiforme transmissvel. Certamente sero revisadas muitas outras vezes, buscando sempre manter nossas referncias tcnicas e legais baseadas no conhecimento, que compe com a transparncia e a cooperao, a trade de valores eleitos como fundamentais por nossa organizao. Claudio Maierovitch Pessanha Henriques
Diretor-Presidente da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

EET

Captulo I
Informaes sobre a Doena

EET

Captulo I 1.1 Informaes sobre a Doena de Creutzfeldt-Jakob


Nota Tcnica da Funasa de 21 de fevereiro de 2001

Captulo I - Informaes sobre a Doena

1.1 Informaes sobre a Doena de CreutzfeldtJakob


1.1.1 O que a Doena de Creutzfeldt-Jakob (DCJ)? A Doena de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) uma doena fatal do sistema nervoso central que se manifesta de vrias formas clnicas. Os sinais e sintomas mais frequentes so demncia rapidamente progressiva associada a tremores musculares de extremidades. A DCJ uma doena muito rara, com incidncia mundial de aproximadamente 1 caso para cada 1milho de pessoas. 1.1.2 O que causa a DCJ? Os cientistas reconhecem que existe um agente transmissvel que causa a DCJ. Todavia, a sua identificao tem sido muito debatida e gerado polmicas. Inicialmente acreditou-se que tratava-se de um vrus, entretanto, pesquisas mais recentes indicam que este agente muito diferente dos vrus e de outros agentes conhecidos. Uma teoria de grande aceitao na comunidade cientfica que o agente causador da DCJ no um vrus ou qualquer organismo conhecido, e sim um novo agente, recentemente descoberto, que foi chamado de pron, abreviao para proteinaceous infectious particle (partcula proteincea infecciosa). 1.1.3 Como se contrai a DCJ? A maneira de se contrair a DCJ pode ser classificada em trs categorias: 1) a DCJ pode ocorrer esporadicamente, 2) a DCJ pode ser herdada e, 3) a DCJ pode ser transmitida atravs de infeco. DCJ espordica O termo DCJ espordica se refere a todos os casos em que
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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel no existe uma fonte infecciosa conhecida e no existe evidncia da doena na histria familiar do paciente. A maioria dos casos de DCJ, aproximadamente 85%, ocorre de maneira espordica, o que refora a existncia de pontos ainda obscuros sobre a origem da doena. DCJ herdada geneticamente Aproximadamente 10 a 15% dos casos de DCJ so herdados. Estes casos familiares mostram uma mutao no gene que codifica a produo da protena pron. DCJ atravs de infeco Embora a DCJ seja causada por um agente infeccioso, esta doena no pode ser considerada contagiosa. Pessoas que mantiveram contato com pacientes portadores de DCJ no apresentam risco de adquirir a doena maior do que a populao em geral. At o presente momento, a nica maneira de se contrair DCJ de uma pessoa infectada por meio de transmisso iatrognica, ou seja, como conseqncia de um procedimento mdico em que foram usados tecidos humanos ou instrumentos neuro-cirrgicos contaminados. Transmisso iatrognica de DCJ j ocorreu em transplantes de crnea, implantao de eletrodos no crebro e em transplantes de dura-mter contaminados. Pesquisas exaustivas no indicam qualquer associao entre transfuso de sangue e transmisso de DCJ. Em 1996, o governo ingls declarou que existiria uma possvel conexo entre a Encefalopatia Espongiforme Bovina EEB, popularmente conhecida como doena da vaca louca, e o desenvolvimento de uma nova doena, assemelhada a DCJ. A ingesto de carne de gado com a doena da vaca louca poderia ser um fator de risco para o desenvolvimento dessa nova doena, que est sendo chamada de variante da DCJ (v-DCJ).
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Captulo I - Informaes sobre a Doena 1.1.4 Como se diagnostica a DCJ? Infelizmente, no existe um teste laboratorial especfico para detectar precocemente a infeco pelo pron causador da DCJ. O diagnstico s realizado quando a doena j exibe sintomas, como a demncia. Nesse momento, exames do lquido cfalo-raquidiano (LCR), de ressonncia magntica e de tomografia computadorizada detectam alteraes no sistema nervoso, mas que podem ser encontradas tambm em outras doenas neurolgicas. O eletroencefalograma pode mostrar alteraes observadas em estgios avanados da doena auxiliando na confirmao diagnstica. O diagnstico definitivo alcanado por meio da deteco de alteraes caractersticas da doena em tecido cerebral obtido por autpsia. Uma outra opo seria obter esse tecido por bipsia cerebral. No entanto, por se tratar de um procedimento invasivo (abertura do crnio) e muito arriscado, a bipsia cerebral para diagnstico de DCJ no indicada. 1.1.5 Existe tratamento para DCJ? No. Infelizmente at o momento no existe nenhum tratamento efetivo para DCJ. A doena ainda fatal em todos os casos diagnosticados. 1.1.6 Existem casos de DCJ no Brasil? Uma reviso dos dados consolidados pelo Sistema de Informao de Mortalidade (SIM) do Ministrio da Sade, indica que, no perodo de 1980 a 1999, ocorreram 105 bitos atribudos a DCJ. Por outro lado, no existem relatos sobre a ocorrncia de casos ou bitos da forma variante da DCJ no Brasil. A inexistncia de animais com manifestao da encefalopatia espongiforme bovina (doena da vaca louca) no pas, confirma as informaes sobre a no ocorrncia de casos ou bitos dessa forma variante na populao.

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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel 1.1.7 Quais as medidas adotadas pelo Ministrio da Sade (MS) para monitorar a DCJ no Brasil? a. Embora no existisse qualquer evidncia de transmisso de DCJ e vDCJ por meio de transfuso de sangue ou uso de hemoderivados, em 1998 o MS j havia suspendido a importao de todos os derivados sanguneos provenientes da Inglaterra. b. Alm das anlises das informaes disponveis nos registros oficiais para a DCJ no Brasil, a Fundao Nacional de Sade (Funasa) est implementando um sistema de vigilncia ativa em hospitais de referncia do pas para deteco de casos da forma variante da DCJ (vDCJ). c. Disseminao de informaes sobre DCJ e vDCJ para hospitais e profissionais de sade, visando o esclarecimento dos pacientes que tenham recebido transfuso sangunea ou hemoderivados, no sentido de que no existem evidncias de transmisso dessas doenas por este procedimento. d. Realizao de encontros cientficos com participao de profissionais de sade, incluindo neurologistas e neuro-cirurgies, com objetivo de aumentar o entendimento destes profissionais quanto a importncia das atividades de vigilncia para DCJ e vDCJ e alcanar maior colaborao por parte dos mesmos na notificao dos casos suspeitos.

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EET

Captulo I 1.2 Encefalopatias Espongiformes Transmissveis - Doena de Creutzfeldt-Jakob e Encefalopatia Espongiforme Bovina
Naboru Yasuda & Milberto Scaff

Captulo I - Informaes sobre a Doena

1.2 Doena de Creutzfeldt-Jakob e Encefalopatia Espongiforme Bovina


Noboru Yasuda
Neurologista Professor da Faculdade de Medicina Universidade de So Paulo - USP

Milberto Scaff
Neurologista Professor Titular da Faculdade de Medicina Universidade de So Paulo - USP

1.2.1 Introduo Em 1996, uma doena neurodegenerativa rara e fatal, denominada Doena de Creutzfeldt-Jakob (DCJ), alcanou notoriedade mundial no bojo da ameaa de epidemia de sua nova variante (vDCJ). Deve-se este fato ao relato de Will e colaboradores (1) que, no perodo de 1990 a 1996, detectaram 10 casos de DCJ na Gr-Bretanha, os quais apresentavam, alm de algumas caractersticas clnico-patolgicas incomuns quando comparadas com o padro clssico, uma evidente correlao epidemiolgica com a epizootia da encefalopatia espongiforme bovina (EEB), mais conhecida como sndrome da vaca louca, que vem afetando o rebanho bovino do Reino Unido desde os meados da dcada de 80. O vulto da repercusso deste fato teve origem na tese, ainda a ser definitivamente confirmada, de uma nova zoonose fatal a comprometer a sade pblica de modo epidmico, em cuja transmisso estariam implicados a carne e outros derivados bovinos largamente consumidos pela populao. O agente causal putativo, o vrus no-convencional de Gajducek (2), hoje conhecido por pron, designao introduzida por Prusiner em 1982 (3). Trata-se de isoforma patognica de um polipeptdio, a protena prinica (PrP), normalmente codificada no genoma e sintetizada pelas
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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel clulas do hospedeiro, capaz de determinar, tanto de modo infeccioso quanto geneticamente, as encefalopatias espongiformes transmissveis (EET), s quais pertencem a DCJ, a vDCJ e a EEB, entre outras. Credita-se ao pron do scrapie (PrPsc) uma endemia que vem sendo reconhecida entre ovinos e caprinos da Europa h mais de 250 anos o papel etiolgico comum a scrapie, a EEB e a vDCJ. Evidncias epidemiolgicas e moleculares acumuladas nos ltimos anos apontam para a inadvertida mudana, imposta pelo homem, no hbito alimentar do gado bovino como a razo nica da propagao interespecfica do PrPsc e conseqente ecloso da EEB e o surgimento dos casos de vDCJ: a introduo na rao do gado, para seu enriquecimento, de carcaas de ovinos afetados com scrapie (1). Hoje, o surgimento de casos de EEB e os de vDCJ uma realidade em outros pases da Europa e uma possibilidade em outros continentes atravs da importao de produtos, matrizes ou reprodutores animais contaminados. Portanto, o momento oportuno para uma reviso crtica sobre as EET, bem como das relaes etiopatognicas envolvidas luz dos ltimos conhecimentos adquiridos sobre o pron. propsito desta difundir, em nosso meio, mtodos diagnsticos e aprimorar a notificao compulsria dos casos de EET, bem como reiterar a eficiente aplicao das medidas de precauo contra transmisses iatrognicas e acidentais da doena e a eventual epidemia como a que vem assolando a Europa. 1.2.2. Classificao e Conceito das E ET DCJ, kuru, Sndrome de Gerstmann-Strussler-Scheinker (GSS), insnia familial fatal (IFF), a vDCJ, como doenas humanas, e scrapie, a EEB, a encefalopatia da marta, a encefalopatia felina, a doena consumptiva crnica do alce e da mula, a encefalopatia dos ruminantes silvestres, como as formas animais, formam o elenco das EET. Por admitirem o pron como agente
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Captulo I - Informaes sobre a Doena causal comum, so agrupadas sob a designao de doenas prinicas. Tanto as formas humanas quanto as animais podem ocorrer de modo espordico, gentico e adquirido ou infeccioso (Quadro I). A transmissibilidade de todas estas formas foi realizada e confirmada mediante inoculao experimental do agente causal aos primatas sub-humanos e outros animais de laboratrio (4,5,6,7,8). O substrato neuropatolgico patognomnico a alterao espongiforme que consiste na formao de vacolos intraneuronais que conferem aspecto esponjoso ao sistema nervoso central (SNC), microscopia ptica. Desta forma, a heterogeneidade sugerida pelos epnimos e nomes pouco conhecidos apenas aparente. Identidade e semelhana no aspecto etiolgico estendem-se tambm para os quadros epidemiolgicos e clnico-patolgicos, de tal ordem que nos permite uma considerao em conjunto dessas afeces para a melhor compreenso da histria natural das EET, onde a DCJ o prottipo das formas humanas e scrapie, o das animais. GSS e IFF so consideradas variantes da forma gentica da DCJ. Quadro I - Classificao das Doenas Prinicas
FORMA HUMANA ANIMAL scrapie

ESPORDICA Creutzfeldt-jakob (DCJ)

GENTICA

- DCJ - Insnia Familial Fatal scrapie (IFF) - Gerstmann-StrusslerScheinker(GSS) - scrapie - EEB - Encefalopatia da marta - Encefalopatia dos ruminantes silvestres - Encefalopatia felina - Doena consumptiva crnica dos alces e da mula

ADQUIRIDA OU INFECCIOSA

- DCJ iatrognica ou acidental - Kurunova variante da DCJ (vDCJ)

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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel 1.2.3 Etiologia: do Vrus No-Convencional ao Pron O estudo das EET, colocado numa perspectiva histrica, nos permite perceber sua importncia na formulao de conceitos etiopatognicos revolucionrios e na compreenso do elo existente entre a DCJ, mero objeto de curiosidade acadmica poca da sua descrio por Creutzfeldt (1920) e Jakob (1921), e scrapie, uma endemia reconhecida no gado ovino da Europa h mais de dois sculos. Nesta trajetria at a identificao da vDCJ em 1996, a evoluo do pensamento etiopatognico das EET beneficiou-se sobretudo de relevantes contribuies dadas pelas pesquisas na rea da Medicina Veterinria. A primeira destas ocorreu na emisso do conceito de infeco lenta por Sigurdsson (1954) (9), a partir de estudos sobre scrapie. Os limites deste conceito possibilitaram que Gajdusek e colaboradores, pouco tempo depois, classificassem a DCJ na categoria das neuroviroses lentas, dadas suas caractersticas, eliminando assim a situao nosolgica, at ento imprecisa, desta neurodegenerao. J se constatava nesta poca confronto entre a teoria infecciosa e a gentica com relao patogenia da scrapie, fato que viria a acontecer, logo a seguir, no cenrio da DCJ. O envolvimento de um agente transmissvel de natureza infecciosa na patognese do scrapie parecia inexorvel, na dcada de 40, quando a totalidade do rebanho de 1.500 ovinos contraiu a doena dois anos depois de ter sido vacinado contra uma virose. A vacina em questo havia sido preparada em extratos do tecido linfide de ovinos previamente tratados com formol, que de forma desconhecida tinham sido contaminados pelo agente do scrapie.(10) Os trabalhos subseqentes demonstrando a transmisso experimental em srie e a replicao do agente vieram a confirmar amplamente a teoria infecciosa.(11) Entretanto, permanecia enigmtica a propagao natural da doena dentro do mesmo rebanho, uma vez que dos estudos a respeito obtinham-se dados
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Captulo I - Informaes sobre a Doena que apontavam claramente fatores genticos na origem da endemia.(12) Para a corrente infecciosa, os fatores genticos nada mais seriam do que moduladores da suscetibilidade do hospedeiro ao agente infeccioso da endemia. O enigma da dualidade patognica arrastou-se por dcadas sem soluo, como resultado do estgio do conhecimento da poca que no conseguia admitir a coexistncia de dois mecanismos patognicos numa mesma doena uma doena infecciosa que possa ser gerada tambm geneticamente, sendo ambas as formas passveis de transmisso, via inoculao, a terceiros. Sabe-se hoje que ambas as teorias estavam corretas, fundem-se e se completam na Teoria Prinica. Outra notvel contribuio dos estudos sobre scrapie, que significou o primeiro ponto de encontro entre o prottipo humano DCJ e o animal scrapie, cujas patogenias pareciam, at ento, percorrer linhas independentes e paralelas, ocorreu quando, em 1959, Hadlow (13) e Klatzo (14) assinalaram a semelhana neuropatolgica entre scrapie e kuru, a DCJ e kuru, respectivamente. Os trs processos patolgicos apresentavam, como substrato neuropatolgico patognomnico, a encefalopatia espongiforme conceituada por Nevin e col. em 1954.(15 ) Esta semelhana e o sucesso que j havia sido alcanado na transmisso experimental do scrapie ensejaram Gajdusek e colaboradores a realizar com xito e em seqncia as transmisses experimentais do kuru (1966)(16) e da DCJ (1968)(17) a primatas sub-humanos. Estava, desta forma, estabelecida a firme correlao entre as trs condies, nos aspectos fundamentais da neuropatologia e da transmissibilidade que constituram a base do conceito das EET. digno de nota nesta relao o perfil do kuru, uma epidemia revelada e estudada por Gajdusek e Zigas em 1957 (18) na tribo Fore do planalto de Papua Nova Guin: se do ponto de vista neuropatolgico as placas de kuru so a sua marca mpar, do ponto de vista clnico apresenta a demncia e a ataxia cerebelar, sintomas polares da DCJ e do scrapie, respectivamente, os quais
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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel em conjunto conferem ao kuru uma posio intermediria entre a doena humana e a animal. Esta questo ser objeto de discusso no captulo da etiopatogenia. A partir dos estudos sobre kuru, uma vez conhecida a natureza da sua relao com a DCJ e scrapie, Gajdusek (1976) (2) emitiu o conceito de vrus no-convencionais para designar o agente etiolgico comum s EET e diferenci-lo dos demais agentes conhecidos na poca, dadas suas caractersticas inabituais, quando comparados com vrus causadores de outras neuroviroses lentas. Apesar do primitivo estgio de desenvolvimento da Biologia Molecular do perodo, notvel constatar que grande parte das propriedades biolgicas e fsico-qumicas do que se conhece hoje como pron tenha sido por Gajdusek determinada: um agente com dimetro da ordem de 100nm, dotado de infectividade com longo perodo de incubao, que no evoca nenhuma reao inflamatria ao nvel do SNC, nem resposta imunolgica humoral ou celular do hospedeiro, sendo extremamente resistente a desinfetantes comuns, proteases, nucleases, radiaes ultravioleta e ionizantes; perde a infectividade na presena de solventes orgnicos. Tais parmetros peculiares, embora longe de esclarecer a natureza essencial do agente, deram origem, na poca, especulao de que se tratava, o agente, de fragmentos de membrana auto-replicantes, desprovidos de cidos nuclicos.(2) Todavia, apesar da preciso com que foram determinadas tais propriedades, permaneciam insolveis dois enigmas: a replicao de um agente desprovido de cidos nuclicos e a coexistncia de formas espordica e gentica de uma doena causada por um agente infeccioso, tal qual a dualidade verificada com relao ao scrapie. - Teoria Prinica - A descoberta de que a infectividade do agente do scrapie se deve a uma protena desencadeou intensas pesquisas mediante aplicao de modernas tcnicas da Biologia Molecular, cujos resultados levaram formulao da Teoria Prinica por Stanley B. Prusiner. (3) Em sucessivos estudos verifi22

Captulo I - Informaes sobre a Doena cou-se a participao de semelhantes estruturas moleculares, as quais foram denominadas protenas prinicas (PrP), com base na infectividade do agente causal das demais EET. O carter revolucionrio da Teoria reside nos seguintes fatos: a) a protena prinica normalmente sintetizada no interior das clulas como uma frao desprovida de patogenicidade (PrPc); b) esta protena, portanto, codificada no genoma do hospe deiro, exatamente no brao curto do cromossoma 20 dos mamferos, onde a ocorrncia de uma mutao poder dar origem a sntese de uma isoforma patognica da protena designada pron (PrPsc) PROteinaceous INfectious particles, donde o nome PRON que resultar na gnese das formas genticas das EET; c) PrPc e PrPsc, sendo isoformas, portanto iguais na sua estrutura primria, diferem entre si na sua conformao espacial; d) PrPsc, quando em contato com PrPc, atua como gabarito na perverso da estrutura conformacional da PrPc que, as sim, exerce o papel de substrato na replicao da frao patognica mesmo na ausncia de cidos nuclicos prprios da PrPsc(19), o que significa que o pron em si no autoreplicante, apenas se aproveita da sntese de PrPc pelas clu las do hospedeiro para pervert-la em seguida; comprovam este fato os estudos experimentais com ratos transgnicos desprovidos de PRNP (verso 0/0 ou knock out), por tanto incapazes de sintetizar a prpria PrPc, os quais, quan do inoculados com PrPsc, no desenvolvem a doena.(20) Confrontando-se a teoria do vrus no-convencional com a prinica, nota-se que o enigma da coexistncia de formas espordicas e genticas, ambas envolvendo um agente infeccioso, permanece no sentido inverso na teoria prinica: a despeito da convincente justificativa para as formas genticas mediante localiza23

Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel o do gene da PrP e identificao de mutaes, o argumento para a ocorrncia de casos espordicos da DCJ conjectural. Em hiptese, a teoria prinica estabelece que uma mutao somtica, ou seja, converso espontnea da PrPc para PrPsc, cuja probabilidade de ocorrncia da mesma ordem que a incidncia de 1: 1.000.000 da DCJ espordica, poderia dar origem a formas espordicas.(19,21) Outro ponto nodal da teoria prinica a ausncia quase que virtual das informaes a respeito do papel biolgico da protena prinica. Em dois trabalhos recentes, realizados em ratos geneticamente modificados para verso 0/0 em loci da PrP, verificou-se a importncia desta protena na funo sinptica normal e no controle de sobrevida das clulas de Purkinje.(22,23) Em se tratando de uma glicoprotena intimamente ancorada superfcie celular, possvel que, a PrP dotada daquelas funes, na sua verso patognica PrPsc desagregasse a membrana plasmtica para provocar a formao de vacolos e sinccios neuronais que so a base da alterao espongiforme das EET. As propriedades fsico-qumicas do pron (PrPsc) j haviam sido, em grande parte, verificadas para o vrus no-convencionl. Dentre estas, destacam-se a propriedade hidrofbica e a resistncia do pron digesto pela proteinase K. Atravs da primeira, o pron precipita-se na formao de placas amilides (do kuru, da GSS, da vDCJ), e da segunda, diferencia-se da isoforma normal. Seu peso molecular, quando purificado, da ordem de 27 30 kD. Atualmente, a anlise molecular permitiu a identificao de vrias linhagens de pron espcies-especficas passveis de adaptao inter-especfica e dotadas de neurotropismo. Deve-se ressaltar que, das propriedades apresentadas, a digesto mediante proteinase K o nico mtodo disponvel, at o momento, capaz de diferenciar a PrPc da PrPsc.(24) Conhecem-se at hoje pouco mais de 15 mutaes pontuais e insercionais no gene da PrP humano (PRNP). (Fig. I)
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Captulo I - Informaes sobre a Doena Mutaes em PRNP

Figura I Das mutaes, a do cdon 129 parece estar relacionada com a predisposio do hospedeiro aopron. O polimorfismo silencioso neste cdon ocorre na populao geral, mas os indivduos homozigotos naquele cdon seriam mais susceptveis infeco, tal como se verificou nos casos de vDCJ (1) e naqueles com a forma iatrognica da DCJ atravs do uso parenteral de extratos hormonais de hipfise cadavrica (21,22) . Outras mutaes em conjunto com o polimorfismo do cdon 129 atuariam influenciando tanto a variabilidade fenotpica das EET genticas, quanto acelerando o tempo de patognese.(21) Entretanto, permanece incgnita a ocorrncia de casos espordicos da DCJ que da ordem de 90%, pela absoluta ausncia de mutaes nestes casos. A patogenia segundo Teoria Prinica esquematizada na Figura II. Patognese - Teoria Prinica

Figura II
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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel Em sntese, a patognese segundo a Teoria Prinica estabelece que a protena prinica codificada no prprio genoma, sendo passvel de sofrer alterao conformacional mediante mutaes gentica ou somtica, transformando-se na verso patognica dotada de infectividade denominada pron; na sua verso infectante, intra ou interespecfica, o pron depende da sntese de PrPc pelo hospedeiro para sua multiplicao; sendo uma partcula protica intimamente relacionada com a superfcie celular, o pron desagregaria a membrana plasmtica neuronal, promovendo a alterao espongiforme patognomnica das EET. Sabe-se que nos animais, tanto na infeco natural (scrapie) quanto na experimental por inoculao ou acidental (EEB), o pron se acumula primariamente nas clulas foliculares dendrticas do bao, muito antes de invadir o SNC. A infectividade do tecido linftico, particularmente do bao, mantm-se elevada, embora um pouco menos que o SNC, durante toda doena, diferentemente dos pacientes com a DCJ nos quais a infectividade no foi detectada no tecido linftico. Esta constatao reflete as diferenas que h na distribuio segundo rgos ou tecidos do PrPsc entre as formas animais e humanas das EET. (25) Em contrapartida, os ratos severamente imunodeprimidos no desenvolvem a doena por inoculao intraperitonial, embora a doena seja neles transmissvel pela inoculao intracerebral (26), fato que demonstra a provvel importncia do acmulo primrio do pron no bao dos animais numa infeco, por via oral, como seria no caso da EEB. Em pacientes com a DCJ, a julgar pelos estudos de distribuio tecidual do pron, o mecanismo patognico parece depender de outro stio de acmulo que no sejam as clulas foliculares dendrticas do bao. Seja qual for o stio primrio de acmulo e a subseqente propagao do pron, as manifestaes clnicas e patolgicas, em seres humanos e nos animais, restringem-se exclusivamente ao SNC, de tal modo que o neurotropismo se constitui no nico aspecto patognico comum a
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Captulo I - Informaes sobre a Doena diversas linhagens de pron e a vrias espcies de hospedeiros. A importncia do conhecimento da distribuio tecidual de infectividade ser objeto de discusso ulterior, no captulo das Medidas de Precauo contra transmisses acidentais ou iatrognicas da DCJ. Outro aspecto inegvel revelado pelos estudos em modelos animais a existncia de barreira interespecfica, como tambm de adaptao de uma cepa do agente infeccioso PrPsc ao hospedeiro verificada em transmisses seriadas que resultam no progressivo encurtamento do perodo de incubao. A magnitude da barreira dependeria do grau de congruncia molecular entre a PrP da espcie doadora e a do novo hospedeiro.(19) Entretanto, considerando-se a tese do surgimento de vDCJ a partir da EEB, seria impossvel explicar atravs deste mecanismo a facilidade com que o pron da EEB se adaptou a seres humanos, uma vez que esta adaptao implicaria na ocorrncia da extrema congruncia entre PrP de espcies to distantes. Abordando este aspecto em estudos de transmisso do PrPsc da EEB aos ratos, Lasmzas e colaboradores(27) constataram que os animais desenvolveram o quadro clnico-neuropatolgico mesmo na ausncia de deteco do PrPsc inoculado em cerca de 55% dos animais, deteco esta que somente foi possvel aps passagens seriadas; este resultado, para os autores, poderia sugerir a existncia de um outro agente causal associado, do tipo de um cido nuclico ainda no identificado, cuja adaptao ao hospedeiro seria ditada pelo PrPsc. A sugesto do espiroplasma como agente causal das EET, por Frank O. Bastian (28), outra das dissonncias Teoria Prinica: trata-se de um microrganismo semelhante a microplasmas - seres desprovidos de parede celular e dotados de um dos menores genomas conhecidos entre todos os seres vivos, presentes naturalmente na hemolinfa de quase todos os insetos que ao infectar o hospedeiro induziria a sntese de protena prinica no hospedeiro com a qual se cobriria, evitando desta forma o seu
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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel reconhecimento e subseqente destruio pelo sistema imune e, assim, desencadear a encefalopatia espongiforme; ainda, de acordo com o mesmo autor, o espiroplasma, que existe em vrias linhagens, capaz de provocar fuso das protenas do hospedeiro com suas protenas de superfcie de pesos moleculares idnticos; coincidentemente, sua principal protena de superfcie, a espiralina, apresenta peso molecular da ordem de 27 30 kD, similar ao do pron; as semelhanas da espiralina com o pron estendem-se tambm sua conformao helicoidal; outra evidncia circunstancial observada refere-se ao dimetro de 50 nm do espiroplasma que aproximadamente da mesma grandeza que o do agente que transmite as EET. interessante notar que o postulado da existncia de cidos nuclicos ainda no identificados na composio do agente causal das EET emerge com vigor nos dados obtidos nestes trabalhos com premissas opostas: o de Lasmzas e colaboradores na linha da Teoria Prinica que exclui a co-participao de cidos nuclicos e o de Bastian com a premissa da participao de um agente convencional dotado de um genoma. A parte grandes avanos obtidos no conhecimento das propriedades patognicas do pron (ou do agente a ele associado) enquanto estrutura molecular especial, permanecem desconhecidos mecanismos pelos quais se produz a notvel heterogeneidade fenotpica que se verifica em casos naturais da DCJ, ao contrrio do que se verifica nos casos de transmisso experimental e acidental ou iatrognica (vDCJ, DCJ por GH, kuru, EEB) nos quais o quadro clnico-neuropatolgico demonstra uma extrema estereotipia relacionada, ao que parece, exclusivamente s propriedades inerentes ao pron envolvido. Brown e colaboradores (21), a partir do estudo sobre a expresso fenotpica das mutaes do PRNP, concluram que: tais mutaes predispondo seus portadores encefalopatia espongiforme determinam manifestaes clnicas na faixa etria mais precoce
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Captulo I - Informaes sobre a Doena que nos casos espordicos como resultado do encurtamento da fase pr-clnica custa da acelerao do tempo de patognese; a expresso fenotpica entre os indivduos afetados com a idntica mutao obedece a alguns caracteres distintivos, mas a variabilidade individual presente sugere fortemente a participao de outros genes reguladores ou cooperativos na expresso final da doena. Abordando a mesma questo da expresso fenotpica com relao a formas espordicas da DCJ nas quais nenhuma mutao foi identificada at o momento, Parchi e colaboradores (29) observaram a ocorrncia de seis fentipos variantes da DCJ espordica os quais seriam determinados pela interao do polimorfismo do cdon 129 do PRNP com as propriedades fsico-qumicas de duas cepas de PrPsc. Os estudos citados nos conduzem ao pensamento tradicional para o qual a expresso clnica de uma infeco ditada pela suscetibilidade do agente e ou do hospedeiro, reciprocamente, em que pese as inusitadas propriedades do pron. Em resumo, o pron, seja ele agente causal exclusivo ou epifenmeno, uma realidade presente na patogenia das EET, cuja identidade nosolgica foi possvel definir graas a expressiva contribuio dos estudos epidemiolgicos e de correlao antomo-clnica entre as formas humanas e animais, estudos que permitiram e continuam a traar rumos para a elaborao e o desenvolvimento da Teoria Prinica. 1.2.4 Epidemiologia Comparativa das EET A reviso da Epidemiologia ser realizada comparando-se, em princpio, os prottipos DCJ e scrapie, a seguir os surtos epidmicos correlatos (kuru, scrapie, iatrogenias, EEB) e por ltimo discutindo-se o significado da epidemia de vDCJ.

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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel - DCJ e scrapie - A DCJ de ocorrncia mundial na escassa incidncia de 1: 1.000.000. Tratando-se de uma doena fatal em menos de um ano de evoluo na maioria dos casos, sua prevalncia da mesma grandeza que a incidncia. A forma espordica constitui a maioria, enquanto que a gentica, na qual a transmisso revela o padro autossmico dominante, ocorre em cerca de 10% do total. Afeta ambos os sexos na mesma proporo, alcanando o pico de incidncia entre 5 e 6 dcadas, sendo extremamente rara nas faixas etrias abaixo dos 40 anos (30). Os raros focos geogrficos (31,32) ou tnicos (33) descritos previamente revelaram-se conseqentes concentrao de casos genticos da DCJ (34). Seu tempo de incubao desconhecido. Clculos a respeito so indiretos e baseados em dedues a partir dos estudos realizados em inoculao experimental em animais, ou acidental em seres humanos, via eletrodos corticais ou GH, onde o perodo de incubao varia de 12 meses a vrios anos.Tanto a escassez dos casos de ocorrncia conjugal (31,35) quanto o aparente foco temporal verificado em um estudo epidemiolgico de larga escala (36) no permitem concluso definitiva sobre a transmisso horizontal ou modos alternativos e naturais de transmisso. Em um recente registro, a via transplacentria foi considerada como possvel via de transmisso vertical.(37) At o surgimento dos casos de vDCJ, no havia sido identificado nenhum fator de risco com relao a tipos ocupacionais, hbitos alimentares, procedimentos cirrgicos ou mdicos invasivos, exposio ao scrapie ou contato com ovinos e seus derivados.(31,36) A DCJ parecia comportar-se como uma endemia, ao mesmo tempo infecciosa e gentica, da mesma forma que o scrapie, seu equivalente animal a afetar o gado ovino da Europa, desde h mais de 250 anos, quando a partir de 1957 fatos de importncia crucial vieram a ser constatados na histria natural das EET: a descrio do kuru e o registro, dcadas aps, de nmero crescente de casos de transmisso iatrognica pelo uso de GH de hipfise cadavrica (38), seguido
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Captulo I - Informaes sobre a Doena de epizootia da EEB (39). - kuru e EEB - Descrita por Gajdusek e Zigas (18), em 1957, kuru uma variante da DCJ que afetou os membros da Tribo Fore do planalto de Papua Nova Guin. No seu auge a epidemia apresentava a espantosa prevalncia de 1:100, acometendo adultos e crianas, com preponderncia do sexo feminino adulto sobre o masculino na proporo de 3:1. Atribui-se ao consumo de um caso de DCJ espordica, via canibalismo ritual praticado na Tribo, a origem e a propagao do kuru, onde cabia a mulheres o preparo do cadver para o ritual. O desaparecimento virtual do kuru que se seguiu cessao do canibalismo reflete uma prova inequvoca desta tese. Seu tempo mdio de incubao de 3 anos, variando de menos de 2 anos at 30 anos.(40) Marcada estereotipia do seu quadro clnico-neuropatolgico, dominado pelas manifestaes cerebelares, tal como se ver adiante, parece ilustrar consistentemente a tese da suscetibilidade recproca entre uma cepa do agente e a uniformidade gentica de uma comunidade fechada. Com relao EEB, uma epizootia oriunda do scrapie que vem afetando o rebanho bovino da Gr-Bretanha e, depois, de outros pases da Comunidade Europia, notam-se semelhanas em muitos aspectos com a epidemia de kuru. Assim como no kuru, a EEB representa um surto epidmico de uma endemia scrapie que, na segunda metade da dcada de 80 alcanou o seu apogeu na incidncia de 3: 1000 (41); a via de transmisso teria sido tambm oral mediante introduo na rao de carcaas de ovinos afetados por scrapie; tanto a reproduo fenotpica de scrapie na EEB, quanto a extrema homologia molecular observada entre os prons envolvidos sugerem, seno a mesma linhagem, cepas muito prximas do agente causal.(42) - Formas Iatrognicas e Acidentais Surtos de propores epidmicas tambm foram verificados em formas iatrognicas da
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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel DCJ e do scrapie, as quais assinalam melhor o carter infeccioso das EET. O Quadro II enumera os fatores de transmisso iatrognica da DCJ e seu grau de risco respectivo at hoje conhecidos. DCJ - Transmisso Iatrognica e Acidental
Fatores de risco Eletrodos corticais (43) Transplante de crnea
(44)

Grau de risco comprovado comprovado

Transplante de dura-mter (45) comprovado GH (38) Transfuso


(46)

comprovado potencial potencial

Neurocirurgia (47)Quadro II

Entre estes fatores, destaca-se, pelo vulto da epidemia provocada, o emprego parenteral de hormnio de crescimento (GH) obtido de extrato cadavrico da hipfise humana. Cada lote de GH compe-se de extratos provenientes de 10.000 hipfises. Confrontando-se a incidncia de 1:1.000.000 para a DCJ com a taxa de mortalidade de 1:100 para populao geral, a presena de uma hipfise com DCJ no universo de 10.000 uma possibilidade real (19). Corroborando esta previso sombria de contaminao, Huillard dAignaux e colaboradores (38) verificaram a ocorrncia de 55 casos de DCJ dentre 1361 receptores de GH, na Frana, proporo esta digna de uma epidemia iatrognica, considerando-se a perspectiva de aumento crescente no nmero destes casos nos prximos anos. O perodo mdio de incubao observado nesta epidemia foi da ordem de 15 anos. H pouco mais de 50 anos, um fenmeno epidmico de propores similares j havia sido verificado em ovinos submetidos vacina32

Captulo I - Informaes sobre a Doena o contra uma virose; todos os 1500 animais que receberam a vacina preparada em tecido linftico ovino foram contaminados por scrapie, cujo pron ou agente associado infectava provavelmente o tecido linftico utilizado.(10) - vDCJ Deve-se a observaes epidemiolgicas clnicas e descritivas a identificao dos casos de vDCJ. O fato que primeiro chamou a ateno de Will e colaboradores (1) foi o aumento inesperado no nmero de casos de DCJ na Gr-Bretanha, em indivduos jovens, durante o perodo de 1990 a 1996, ao lado da ntida correlao temporal que este aumento mantinha com a ocorrncia de epizootia da EEB. A apresentao clnica estereotipada destes casos, bem como algumas das manifestaes clnicas e neuropatolgicas consistentes diferenciavam a vDCJ do padro clssico da DCJ espordica, ao mesmo tempo que a aproximavam do fentipo presente no kuru, na EEB e no scrapie: em todas estas condies, animais ou humanas, parestesias nos membros inferiores ou posteriores e a ataxia cerebelar dominam o quadro clnico e a presena de placas amilides no cerebelo similares s placas de kuru constitui a marca constante no quadro histopatolgico, aspectos os quais sero discutidos no captulo seguinte. O acrscimo progressivo de novos casos aos 10 iniciais de Will somava em torno de 80 casos no final de 2000(48), confirmando a previso inicial de uma epidemia. Embora no haja ainda uma prova definitiva, os dados epidemiolgicos disponveis, em conjunto com a grande homologia molecular verificada entre os prons envolvidos, sugerem a passagem de um idntico agente, do scrapie para EEB e desta para seres humanos, via consumo de carne ou derivados contaminados, como a razo mais provvel da ocorrncia de vDCJ. A recente identificao de foco geogrfico e temporal, de 5 casos de vDCJ, num vilarejo de Leicestershire, na Inglaterra (49), poder trazer novos subsdios para a elucidao da etiopatogenia. A confirmar-se a condio de uma
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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel nova zoonose, esta emerge como o maior significado etiopatognico da vDCJ: seria a nova variante o primeiro elo verificado entre os prottipos DCJ e scrapie. A posio intermediria que a vDCJ ocupa entre os prottipos, tanto pelas caractersticas clnicas quanto pelo padro neuropatolgico, bem como a identidade molecular entre os agentes causais parecem justificar solidamente seu significado postulado. A Figura III representa esquematicamente a etiopatogenia hipottica da DCJ. Etiopatogenia da DCJ

Figura III Em sntese, os prottipos, DCJ e scrapie, por princpio so de natureza endmica. Os surtos epidmicos de kuru, scrapie, EEB ou vDCJ ocorreram somente quando intervenes artificiais, ou iatrognicas ou acidentais, promoveram ruptura no equilbrio das relaes ecologicamente estveis. O percurso epidemiolgico de ambos os prottipos caracteriza-se pela sucesso de eventos equivalentes de tal grau de identidade que o perfil de um a imagem especular do outro. Neste panorama, o reconhecimento da vDCJ com a condio de zoonose em vias de consolidao, emerge como elo de ligao das duas vertentes no mais significativo dos fatos etiopatognicos. 1.2.5 Quadro Clnico-Neuropatolgico Comparativo das EET - Scrapie e EEB Scrapie significa algo como prurido. Ovinos e caprinos comprometidos com a doena apresentam uma
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Captulo I - Informaes sobre a Doena agitao dos membros e esfregam os flancos contra objetos fixos como se sentissem prurido (50). A ataxia cerebelar instala-se de modo insidioso e piora progressivamente, incapacitando o animal de manter-se ereto. A evoluo invariavelmente fatal. Este quadro reproduzido integralmente na EEB. Seu substrato neuropatolgico, em ambas as condies, composto de: rarefao neuronal, gliose e alterao espongiforme; depsitos de substncia amilide ou de SAF (scrapie-associated fibril) ocorrem ao longo do SNC, principalmente no cerebelo onde as leses alcanam sua intensidade mxima.(3,39) No h registro de alteraes histopatolgicas em outros tecidos fora do sistema nervoso. A reproduo uniforme do quadro deve-se provavelmente interao dos rebanhos geneticamente estveis com a mesma cepa ou cepas de composies moleculares muito prximas do agente causal. Portanto, nas formas animais das EET, o quadro prototpico do scrapie no sofre as variaes intra ou interespecficas. - DCJ e suas variantes A despeito da estereotipia fenotpica observada nas formas animais das EET, o quadro clniconeuropatolgico da DCJ espordica caracteriza-se pela variabilidade em torno do que se considera tpico, exceto nas variantes genticas. Entretanto, mesmo nestas formas e nos indivduos da mesma famlia com a idntica mutao do PRNP, observam-se variaes por vezes at intensas em torno dos traos caractersticos da variante. Este fenmeno poderia ser resultante do grande polimorfismo gentico entre seres humanos que, assim, reagiriam de forma diferenciada e individual ao agente, contrariamente ao que se observa nos rebanhos. O mesmo argumento vlido para portadores de idntica mutao, dado que genes reguladores e cooperativos variveis de indivduo para indivduo atuariam na expresso fenotpica final. A variabilidade fenotpica nos seres humanos torna-se ainda mais compreensvel se for considerada a dos
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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel fatores ambientais, tambm variveis, sobre a suscetibilidade recproca, determinada na base molecular, entre o homem e o agente, ao contrrio do que sucede com rebanhos criados e submetidos ao ambiente relativamente fixo. Refora esta tese a epidemia de kuru, hoje virtualmente extinta, que acometeu a tribo Fore de Papua Nova Guin: variante tribal da EET humana com quadro estereotipado em que predomina a ataxia cerebelar incidindo numa comunidade fechada de habitat fixo. Neste contexto, nota-se que a DCJ espordica exerce seu poder de prottipo por abranger no polimorfismo do seu quadro todas as demais formas variantes, incluindo-se as genticas. - Quadro Clnico O modo gradual e progressivo caracteriza o incio da DCJ, na maioria dos casos. No entanto, deve-se chamar ateno para a ocorrncia de incio sbito em 20% dos casos (51), o que pode simular outros processos patolgicos. A progresso subaguda e fatal no ultrapassa seis meses de durao na maioria dos pacientes: cerca de 90% falece dentro de dois anos de evoluo e 50% sobrevive menos do que 9 meses, sendo excepcional uma durao acima de 6 anos (52,53). Reconhecem-se trs fases na evoluo clnica: a prodrmica, a de estado e a terminal (53). Na fase prodrmica, sucedem-se sintomas vagos que simulam uma afeco funcional tais como astenia, depresso, distrbios do sono, emagrecimento, desateno, episdios sincopais, os quais, ocasionalmente, se associam, em 1/3 dos casos, com alteraes visuais, da marcha e da fala, incoordenao motora e nistagmo, indicativos de um distrbio orgnico. A durao mdia desta fase de 3,5 meses(30), tendo sido constatada durao excepcionalmente longa de at 8 anos(52). Na fase de estado, como traduo de uma doena cerebral orgnica e difusa, aberraes mentais tornam-se mais evidentes, adquirindo o carter de demncia progressiva, ao lado de disfunes comportamentais, cognitivas, piramidais, extrapiramidais,
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Captulo I - Informaes sobre a Doena cerebelares, sinais de comprometimento do motoneurnio perifrico e distrbios sensitivo-sensoriais, em graus e formas variados de associao. A durao mdia da fase de estado de 4 a 5 meses(30). Na fase terminal, advm graves alteraes do estado de conscincia at coma, acompanhadas de mioclonias, posturas decorticada ou descerebrada, convulses, disautonomias, que em conjunto definem uma existncia meramente vegetativa. A morte ocorre, quase sempre, como conseqncia de infeces intercorrentes, quando no pela prpria doena. A durao desta fase depende exclusivamente dos cuidados de enfermagem (54). No quadro clnico dessas fases, alguns sintomas destacam-se por sua relevncia quanto freqncia relativa, como tambm alguns mitos devem ser desfeitos. No incio da fase de estado, demncia e distrbios comportamentais dominam o quadro (52,53,54), enquanto que, entre as manifestaes neurolgicas, a sndrome cerebelar e as alteraes visuais predominam sobre os sinais piramidais e extrapiramidais pouco freqentes neste estgio; na progresso da fase de estado para a terminal, observa-se a inverso da predominncia entre aqueles sinais neurolgicos, ao mesmo tempo em que a demncia notada em quase todos os pacientes juntamente com os movimentos involuntrios, entre os quais, as mioclonias representam a modalidade mais caracterstica e proeminente(52). Sabe-se, desde relato por Jones & Nevin(56), da ocorrncia de anormalidade eletrencefalogrfica na DCJ caracterizada pela recorrncia peridica de complexos trifsicos de alta voltagem que, embora no seja alterao exclusiva da DCJ, foi incorporada juntamente com demncia e mioclonia a uma trade e qual se atribuiu o valor patognomnico (57,58). Entretanto, a constatao da trade restringe-se s fases tardias da doena (59), onde ela comparece apenas na taxa de 50% quando analisada em casustica maior composta de sries retrospectivas e prospectivas, enquanto o complexo peridico isoladamente verificado em 80% dos casos (51).
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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel Outras combinaes verificadas so to freqentes quanto a trade, nesta fase, que se questiona o valor diagnstico atribudo(52). Outro aspecto que merece comentrio refere-se ao comprometimento do neurnio motor perifrico na DCJ. Dada a exuberncia das manifestaes enceflicas, pouca ateno tem sido dirigida aos sinais motores perifricos, tanto nos estudos clnicos quanto nos anatmicos. Em parte considervel dos casos, a necropsia no incluiu o estudo da medula. Em uma reviso recente, Worrall & col.(60), identificando 50 casos comprovados de doena prinica com amiotrofia, concluram que, apesar de em algumas instncias a amiotrofia se constituir no aspecto proeminente da DCJ, continuam a ser subestimados a importncia da documentao das funes do neurnio motor inferior e o papel crucial do exame post mortem da medula espinhal. Em nosso meio, a mesma constatao j havia sido feita anteriormente, chamando a ateno para a importncia da eletromiografia, nos pacientes com sintomas enceflicos, como meio de revelao precoce do carter difuso de comprometimento do SNC na DCJ (61) . O encontro destes sinais, particularmente nos casos de longa evoluo, poder significar um carter distintivo fundamental com relao doena de Alzheimer, principal diagnstico diferencial da DCJ. Outros sintomas, alguns dos quais so proeminentes em formas genticas, tais como disautonomias da IFF, disfunes sensitivas da GSS, da vDCJ e da tribal kuru, so constatados, em maior ou menor grau, em 7 a 11% dos casos de DCJ. Com relao s formas genticas, de modo geral, a apresentao do quadro, que gradual, ocorre em faixa etria mais precoce e a evoluo costuma ser mais longa que a mdia para a DCJ; tanto a demncia, quanto as mioclonias so menos pronunciadas e alteraes ao EEG, geralmente inespecficas; traos caractersticos de acordo com a mutao do PRNP despontam no quadro, tais como disautonomias na IFF, sndrome espino-cerebelar na GSS, embora seja constatado amplo espectro de variabilidade
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Captulo I - Informaes sobre a Doena entre pacientes com a idntica mutao ou pertencentes a mesma famlia, pelas razes anteriormente discutidas(21). - Neuropatologia O quadro neuropatolgico em traos bsicos demonstra uma identidade entre todas as EET humanas ou animais. Comporta desde alteraes inespecficas como a rarefao neuronal e a astrogliose, at as patognomnicas como a alterao espongiforme e placas de kuru, as quais se combinam em graus variveis de intensidade e distribuio topogrfica de acordo com o tipo de EET (5,50,62,63). A alterao espongiforme ocorre como pequenos vacolos intra-neuronais, sendo exclusiva das EET, ao contrrio do inespecfico status spongiosus caracterizado como cavitao irregular, extra-celular em meio a densa rede de gliose. As placas de kuru e suas variantes morfolgicas so resultantes da precipitao e depsito de PrPsc; possuem um centro eosinoflico denso circundado por depsitos menores em meio a alterao espongiforme; rara e esparsamente distribudas na DCJ, as placas demonstram uma predileo topogrfica de distribuio no cerebelo, sobretudo no kuru, donde a denominao, no scrapie, na GSS, na vDCJ e na EEB, formas nas quais coincidentemente h ntida preponderncia das manifestaes cerebelares(2,19). Deve-se salientar que as alteraes histopatolgicas no se distribuem uniformemente no SNC, fato que limita o alcance do diagnstico mediante bipsia cerebral no fragmento tecidual no representativo. - vDCJ Dada a importncia do seu reconhecimento na Europa e dos reflexos de sua eventual propagao para outros continentes, as principais caractersticas desta variante sero destacadas a seguir. Trata-se de uma zoonose de origem interespecfica (de EEB para o homem), similar quanto ocorrncia na escala epidmica com kuru, outro evento epidmico da EET humana, porm de origem intra-especfica (de DCJ para o homem). Aco39

Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel mete os indivduos na faixa etria jovem, com longo tempo de incubao, estimado em 5 a 10 anos, e durao maior, semelhantes aos do kuru e incomuns para a DCJ clssica. O quadro clnico ocupa uma posio intermediria entre a DCJ clssica e kuru: por parestesias nos membros inferiores, freqentemente presentes no incio, e pela intensa ataxia cerebelar que se desenvolve na evoluo, aproxima-se do kuru, scrapie e da EEB; pela demncia e pelas mioclonias, assemelha-se DCJ clssica. Do ponto de vista neuropatolgico, apresenta as alteraes caractersticas e comuns da DCJ (perda neuronal, gliose, espongiose) alm da intensa distribuio no cerebelo de placas semelhantes s de kuru(1). O Quadro III esquematiza, comparativamente, os aspectos clnico-patolgicos e epidemiolgicos entre as EET. EET - Sinopse - Quadro III
DCJ - EPIDEMIOLOGIA (transmisso) - CLNICA demncia mioclonia ataxia parestesias amiotrofia - DURAO (anos)NEUROPATOLOGIA espongiose placas de kuru - INCUBAO (anos) - EEG (paroxismos) esp./gentica +++ ++ + + ++ 1 +++ + ? + GSS familial ++ + +++ ++ ++ 2 - 10 ++ ++ + vDCJ oral +++ ++ +++ ++ + 0,6 - 1,9 + ++ 5 - 10 + kuru oral + +++ ++ 0,3 - 2 + +++ 3 + EEB oral ? +++ ++ + 1 ++ ++ >1,5 Scrapie esp./gentica ? +++ ++ + 1 ++ ++ >1,5 -

Dada a importncia da anlise cuidadosa do quadro clnico para o diagnstico da DCJ, como se verificou desde a definio nosolgica da DCJ por Creutzfeldt e Jakob at o reconhecimento da vDCJ, alguns comentrios finais sero feitos com relao ao quadro sinptico das EET.
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Captulo I - Informaes sobre a Doena Considerando-se as formas humanas, nota-se que, naquelas onde se verifica a predominncia das manifestaes cerebelares, h uma curiosa associao de parestesias (GSS, vDCJ, kuru), aproximando-as das formas animais, a evoluo mais lenta quando comparada com a mdia dos casos de DCJ, e a via comum de transmisso a oral, com a exceo da GSS. Por outro lado, percebe-se claramente a posio intermediria ocupada pela vDCJ, entre os prottipos, pela presena igualmente marcante da demncia e das mioclonias, sintomas que caracterizam a DCJ clssica. A predileo topogrfica e quantitativa de distribuio das placas de kuru ou de suas variantes morfolgicas no cerebelo constitui o substrato neuropatolgico destas formas, assim como se verifica nas formas animais. No Quadro III, a IFF no foi destacada em coluna prpria por se tratar de um consenso inclu-la entre as variantes genticas da DCJ. O recente registro na literatura da Insnia Fatal Espordica (64) vem reforar a validade deste consenso. O destaque que foi dado a GSS, outra forma gentica da DCJ, teve por finalidade realar suas semelhanas clnico-neuropatolgicas, j assinaladas, com a vDCJ, kuru, EEB e scrapie. Outro aspecto que se torna claro no Quadro III diz respeito pouca expressividade dos paroxismos do EEG no conjunto das EET em geral, e na DCJ em particular, fato que desmistifica o valor diagnstico que se costuma atribuir trade demnciamioclonia-EEG tpico pelas razes discutidas no decorrer do presente captulo. Todavia, a utilidade do Quadro III restringe-se compreenso da unidade nosolgica entre as EET, isto , da etiopatogenia. Para fins diagnsticos, ele incompleto e, de certo modo, at prejudicial, na medida em que, realando sinais e sintomas mais evidentes como um todo, no retrata nem a variabilidade fenotpica existente dentro de cada variante, nem a evoluo dinmica que ocorre no quadro clnico ao longo da fase prodrmica at a terminal, passando pela fase de estado. Alm disso, alguns sinais e sinto41

Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel mas, tais como disautonomias e sinais de comprometimento do neurnio motor perifrico, cuja constatao poderia revelar o carter difuso e precoce do comprometimento orgnico do Sistema Nervoso, foram e continuam sendo subestimados na sua expresso e importncia. Ressalva de mesma natureza deve ser feita com relao ao quadro neuropatolgico: as alteraes histopatolgicas tpicas variam na intensidade e na predominncia topogrfica de distribuio ao longo da evoluo, o que limita o valor diagnstico mediante bipsia cerebral em fragmento tecidual no representativo, parte consideraes de ordem tica quanto a sua indicao. 1.2.6. Diagnstico e Diagnstico Diferencial da DCJ O diagnstico da DCJ, sendo esta uma condio fatal para a qual no h nenhuma medida teraputica, tem por finalidade primordial preservar a Sade Pblica dos riscos de contaminao iatrognica ou acidental, eventualmente de propores epidmicas como na vDCJ e na DCJ por GH, diminuindo tais riscos atravs da adoo de medidas de precauo e de preveno. O alcance destas medidas ser tanto maior quanto mais precoce for o diagnstico. Todavia, no h at o momento nenhum teste laboratorial pre-mortem especfica e de revelao prtica. A deteco de mutao no PRNP, obviamente, s tem valor para as formas genticas. Com relao DCJ espordica, mtodos tradicionais ou convencionais, tais como os de neuro-imagem, exame do lquido cefalorraqueano, demonstram, quando muito, dados inespecficos, estando normais na maioria dos casos (65,66) e, portanto, se prestam apenas como meios de excluso de outros processos. Os complexos peridicos ao EEG, quando presentes, so de aparecimento tardio e seu valor diagnstico s considerado em conjunto com outros sintomas clnicos (demncia e
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Captulo I - Informaes sobre a Doena mioclonias). A bipsia cerebral constitui-se, praticamente, no nico meio diagnstico atravs da revelao do quadro histopatolgico tpico. Entretanto, devido s limitaes impostas pelos riscos de contaminao, pelas razes ticas ou intrnsecas ao quadro neuropatolgico, j discutidas no captulo anterior, a bipsia cerebral dever ser realizada somente quando alternativas diagnsticas tratveis estiverem sob sria considerao (67). Neste contexto, o emprego de tcnicas da imuno-histoqumica para revelao do PrPsc, sendo estas somente realizadas em fragmentos teciduais, tem aplicao limitada em vida. Deve-se lembrar que, devido ausncia virtual da resposta imune ao agente, no h aplicabilidade de outras tcnicas de imunoensaio relacionadas com fatores humorais. Recentemente, foram registrados na literatura dois novos mtodos de possvel aplicao prtica no diagnstico da DCJ: teste da protena cerebral 14-3-3 no LCR(68) e imunocitoqumica para PrPsc na bipsia de tonsila (69). Entretanto, o valor diagnstico destes testes deve ser avaliado com cautela. No caso da protena 14-3-3, verificou-se a produo de falsos positivos em afeces crebro-vasculares e encefalites virais, e tambm de falsos negativos em casos confirmados de DCJ (68). Com relao bipsia da tonsila, alm das limitaes impostas na sua indicao em pacientes suspeitos pelos riscos inerentes, um estudo retrospectivo, revelando-se negativo para acmulo de PrPsc realizado em 3000 espcimes de tonsilas e apndices dentro dos limites de sensibilidade do mtodo utilizado, no permitiu confirmar o valor diagnstico atribudo (70). Este resultado seria reflexo do fato patognico segundo o qual, embora a infectividade do tecido linfide permanea elevada durante toda a doena no scrapie, na DCJ ela praticamente inexistente (25). Por outro lado, o polimorfismo do quadro clnico da DCJ, que admite a ocorrncia inclusive de 20% de casos de incio agudo, implica no diagnstico diferencial com amplo espectro de
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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel outros processos neurodegenerativos, infecciosos, neoplsicos, vasculares, metablicos, onde a doena de Alzheimer figura como o principal diagnstico diferencial. Por esta razo e pela falta de testes laboratoriais especficos, a dificuldade no diagnstico clnico da DCJ superada em parte mediante aplicao de critrios diagnsticos, sobretudo na fase de estado, uma vez que na fase terminal o diagnstico no oferece maiores obstculos. Dentre estes critrios, reproduzido aqui o Quadro de Critrios elaborado por Brown & col.(51) (Quadro IV) Quadro IV - Critrios para o Diagnstico Clnico da DCJ emPacientes com Status Metablico e LCR Normais*
Anormalidades Neurolgicas Mltiplas que Incluem Grau de Deteriorao Mioclonias Complexos Certeza Mental EEG Diagnstica Peridicos 1-2 ciclos/seg. Qualquer Distrbio de Movimento ou Atividade EEG Peridica Durao da Doena (meses)

Definido Provvel Possvel

X X X

e e e

X e X ou

X X X

< 12 < 18 < 24

* Se a evoluo clnica incluir aparecimento precoce de sintomas cerebelares ou visuais ou eventual aparecimento de rigidez muscular, ou se ocorreu bito de familiar com DCJ histologicamente comprovada, o grau de certeza poder ser elevado para a categoria imediatamente superior. EEG = eletroencefalograma; X = condio presente.

Na experincia dos autores, nenhuma doena que no a DCJ satisfez os critrios para a DCJ definida, enquanto que para a categoria provvel, a doena de Alzheimer aparece como a principal alternativa diagnstica.
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Captulo I - Informaes sobre a Doena Em uma casustica do nosso meio (61), verificou-se que a conduta diagnstica, baseada na realizao de testes laboratoriais com fins de excluso diagnstica e determinada constatao de menor indcio de comprometimento orgnico do Sistema Nervoso, tem contribudo para abreviar o tempo diagnstico. Nesta mesma casustica, entre as manifestaes precoces indicativas do carter difuso de acometimento do Sistema Nervoso, alm dos sintomas de deteriorao mental, j havia sido assinalada a importncia da leso do motoneurnio inferior na DCJ, carter distintivo de relevncia com relao doena de Alzheimer. A confirmao diagnstica obtida atravs do exame neuropatolgico ou por meio de transmisso experimental da doena (67). Confrontando-se o diagnstico clnico com os critrios de confirmao, obtm-se o valor preditivo positivo do critrio clnico de at 98%, na categoria de provvel(71). Em concluso, no h nenhum teste laboratorial disponvel de fcil aplicao prtica, com valor patognomnico; portanto, o diagnstico clnico da DCJ realizado mediante correta aplicao dos critrios clnicos de diagnstico; h necessidade absoluta do diagnstico da DCJ para preservar a Sade Pblica, de um lado, propiciando seleo rigorosa dos doadores de rgos ou tecidos e, de outro, diminuindo os riscos de propagao iatrognica ou acidental, por meio da adoo de medidas preventivas e de precauo. 1.2.7. Medidas Preventivas e de Precauo As medidas preventivas e de precauo especiais foram elaboradas e adotadas em conseqncia do reconhecimento da virulncia do agente das EET e de sua extrema resistncia a mtodos convencionais de inativao, inerente a suas propriedades fsicoqumicas inabituais a quaisquer microorganismos conhecidos. A no observncia de tais medidas, as quais j eram conhecidas antes
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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel da era pron, resultou em algumas catstrofes de transmisso iatrognica ou acidental, como no recente caso da cadeia scrapieEEB-vDCJ. Os fatores de risco at hoje conhecidos foram listados no Quadro II desta reviso, ao qual deve-se acrescentar o consumo de EEB como o mais recente fator de risco identificado. Com relao transmissibilidade via transplantes, transfuses ou pelo contato com ou manuseio de produtos de secreo ou excreo do paciente, os estudos da patogenia e de transmisso experimental em animais (25,26,72,73,74) tm contribudo na definio do grau de infectividade por rgo, tecido ou produtos de secreo e excreo (Quadro IV). Quadro IV - Transmissiblilidade
POSITIVA ALTA INFECTIVIDADE SNC E ENVOLTRIOS LCR TECIDO OCULAR BAIXA INFECTIVIDADE FGADO, PULMO, LINFONODO, RIM, SANGUE, URINA NEGATIVA

SALIVA SECREES EXTERNAS FEZES

A classificao refere-se a rgos, tecidos e produtos humanos. No h registro na literatura de casos de transmisso iatrognica, acidental ou natural da DCJ, envolvendo sangue, hemoderivados ou linfonodos, embora a infectividade destes tenha sido verificada nos estudos de inoculao experimental em animais de laboratrio, inclusive com a urina (46,74). Em pacientes com DCJ, desconhecido o stio primrio de acmulo da PrPsc, sendo que, autopsia, a infectividade recuperada do tecido linftico incluindo bao foi praticamente nula (25), ao contrrio do que se verifica no
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Captulo I - Informaes sobre a Doena scrapie ou na EEB, nas quais o pron se replica primariamente nestes tecidos onde a infectividade se mantm elevada durante toda a infeco (26). Este fato tem notria repercusso sobre o risco que representa o consumo de derivados bovinos na origem da vDCJ. Com base nestes dados, a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) editou as Medidas de Precauo na Resoluo RDC n 213 de 30/07/2002 e nos respectivos anexos. O Quadro V lista os principais tpicos da Resoluo. Quadro V - Medidas de Precauo
- Seleo de doadores de rgos e/ou tecidos - Identificao dos espcimes para exames laboratoriais - Manuseio adequado do material e do instrumental contaminados - Uso de materiais e instrumentos descartveis - Incinerao do material e do espcime, aps seu uso - Proibio do uso de sangue, hemoderivados e de materiais de origem animalpara fins mdicos, importados da regio de risco (EEB, scrapie) - Adoo obrigatria de mtodos de descontaminao eficazes do instrumentalcirrgico reutilizvel em hospitais

O Quadro VI apresenta os mtodos de inativao do agente das EET de acordo com o grau de desinfeco obtido, elaborados pela Associao Americana de Neurologia (73), visando especialmente a descontaminao de instrumentos reutilizveis.

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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel Quadro VI


MTODOS DE ESTERILIZAO EFICAZES Autoclave a 132C, durante 1 hora;imerso em Hidrxido de Sdio a 1N,por 1 hora,a temperatura ambiente. Autoclave a 121-132C, por 15 a 30 min.;imerso em Hidrxido de Sdio a 1N, por 15 min.ou em concentraes menores que 0,5 N por 1 hora. Fervura, radiao ultravioleta, etanol, xido de etileno, formol, detergentes, Lysol, lcool iodado,acetona, KMnO4.

PARCIALMENTE EFICAZES

INEFICAZES

Precaues especficas nas salas cirrgicas, de autpsia ou em laboratrios de neuropatologia so tratadas em detalhe nos anexos da Resoluo. A correta e rigorosa aplicao destas medidas tem prevenido o aparecimento de casos de transmisso acidental em um laboratrio, durante dcadas, dedicado ao estudo das EET (75,76). Entretanto, preciso frisar que tanto a aplicabilidade quanto a eficcia dessas medidas s podero ser alcanadas mediante um nico instrumento: o reconhecimento da DCJ e dos casos suspeitos desta doena atravs da cuidadosa aplicao dos critrios clnicos para o diagnstico. 1.2.8. Concluses Algumas das concluses relevantes j foram emitidas na forma de resumo ou sntese ao final de captulos respectivos. Dentre estas, tomadas em conjunto, vale destacar que, a despeito do
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Captulo I - Informaes sobre a Doena grande avano obtido atravs das sofisticadas tcnicas da Biologia Molecular na consolidao da Teoria Prinica, a etiopatogenia das EET ainda, em grande parte, dependente dos dados obtidos pela Epidemiologia, para sua formulao e esclarecimento. Alm deste fato, os estudos epidemiolgicos acerca desta matria nos permitiram compreender como intervenes artificiais, por vezes at sutis e latentes, possam resultar em catstrofes pela ruptura das relaes ecologicamente estveis. Trata-se de um alerta para nossa sociedade e pecuria sujeitas tambm a eventos inesperados como a epidemia de vDCJ e de EEB. Outro aspecto de importncia a ser destacado diz respeito ao valor diagnstico e necessidade da aplicao dos critrios clnicos como instrumento primordial e nico na identificao pre-mortem da DCJ. Em nosso meio, h clara necessidade de estabelecer o perfil epidemiolgico da DCJ, atravs da criao de Centros de Referncia, viabilizando a divulgao e atualizao do conhecimento sobre a matria e buscando grau de excelncia na notificao compulsria da doena mediante elaborao e execuo de projetos de pesquisa pertinentes.

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EET

1.3
Encefalopatia Espongiforme Bovina - Doena da Vaca Louca
Ligia Maria Cantarino da Costa & Jos Renato Junqueira Borges

Captulo I - Informaes sobre a Doena 1.3 Encefalopatia Espongiforme Bovina - Doena da Vaca Louca
Ligia Maria Cantarino da Costa
Mdica Veterinria Assessora da Gerncia-Geral de Tecnologia de Produtos para a Sade Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - Anvisa

Jos Renato Junqueira Borges Professor Titular de Sade e Clnica de Ruminantes


Faculdade de Agronomia e Medicina Veterinria Universidade de Braslia - UnB

A Encefalopatia Espongiforme Bovina (EEB) uma doena pertencente ao grupo das Encefalopatias Espongiformes Transmissveis (EET). Tambm conhecidas como doenas do prion provocam degeneraes fatais do crebro e ocorrem tanto no homem como em animais, as EET so caracterizadas pela presena de vacolos microscpicos e pela deposio de protena amilide (prion) na substncia cinzenta do crebro (WHO, 1999). As partculas proteinceas infectantes (Prion= proteinaceous infections particles) no possuem material gentico (DNA, RNA), multiplicam-se rapidamente e so capazes de converter molculas de protena em substncias perigosas, simplesmente alterando sua estrutura espacial. So responsveis por doenas transmissveis e hereditrias, podendo causar doena espordica, na qual nem a transmisso nem a hereditariedade so evidentes (Prusiner, 1995). O Prion (PrP) uma protena celular normal presente em vrios tipos de clulas, incluindo msculo e linfcitos, mas o agente infectante apresenta tropismo pelo tecido neural. Foi proposto denominar a forma celular de PrPc (no patognica), que predominantemente alfa-helicoidal, e a forma infectante beta-helicoidal, de PrPsc (originada da denominao scrapie). O PrPsc interage com o PrPc transformando-o em PrPsc. Desta maneira, ao ser inoculado ou ingerido, um PrPsc se replica no tecido linfide (placas de Peyers, clulas dendrticas foliculares), onde permanece por
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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel longo tempo. Quando ganha acesso ao sistema nervoso e se replica, ocorre a converso de PrPc em PrPsc, causando a doena. Essa teoria no aceita por todos os pesquisadores (Hephy, 1997). Existem outras teorias sobre a etiologia destas doenas. Uma seria de um vrus com caractersticas bioqumicas incomuns, e a outra, de um virino, que contm pequena partcula de cido nuclico (Detwiler & Rubenstein, 2001). Segundo Radostits et al. (2000) essas duas teorias no se sustentam quando se observa que o agente resistente irradiao ionizante e ultravioleta, que inativaria os cidos nuclicos do vrus e do virino. Vrias formas de EET so conhecidas, sendo as mais importantes na Veterinria a scrapie dos ovinos e a EEB (Quadro 1). Quadro 1 Encefalopatias espongiformes transmissveis dos animais
Doena1 Scrapie Hospedeiro1 Ovinos Trasmisso1 Infeco em ovinos geneticamente susceptveis Aparecimento 1730 3

EEB

Bovinos

Infeco por 1986 3 meio de farinha de carne e osso (FCO) contaminados pelo prion Infeco pelo pron de ovino ou bovino 1947 4

Encefalopatia transmissvel da marta

Marta

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Captulo I - Informaes sobre a Doena


continuao

Doena1 Doena debilitante crnica Encefalopatia espongiforme felina

Hospedeiro1 alce, cervo, mula Felinos

Trasmisso1 Desconhecido Infeco por meio de tecidos bovinos ou FCO contaminados Infeco por meio de farinha de carne e osso (FCO) contaminados pelo pron

Aparecimento 1967 4 1990 3

Encefalopatia de ungulados exticos

Kud grande, Niala, Orix

1986 3

1. 2. 3. 4.

Fonte: Prusiner, 1997. Fonte: WHO, 1999. Fonte: Barros e Lemos, 1998. Fonte: Godon & Honstead, 1998.

As caractersticas comuns das EET so (Detwiler & Rubenstein, 2001): 1. Tempo de incubao prolongado de meses a anos; 2. Uma doena do sistema nervoso, progressiva e debilitante, sempre fatal; 3. Alteraes patolgicas so associadas ao sistema nervoso central e incluem vacuolizao e astrocitose; 4. O agente etiolgico no induz a uma resposta imune detectvel.
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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel Resistncia do agente Sabe-se que o agente altamente estvel e resistente ao congelamento, ressecamento e calor do cozimento normal, da pasteurizao, e da esterilizao a temperatura e tempo usuais (WHO, 2000). Ele pode resistir a uma soluo formolizada a 20% durant eq u a t r omeses, durante uma hora a 90o C e em calor seco a 160o C durante 24 horas (Brugre-Picoux, 1994). Temperaturas de 105o C sob presso durante 30-60 minutos, dependendo do tamanho da partcula do produto, pode inativar o agente infeccioso (AABP, 1996). O agente tambm resistente irradiao ionizante e ultravioleta (Radostits et al., 2000). Surgimento da Doena Uma das teorias mais aceita para o aparecimento da EEB no Reino Unido foi a alterao introduzida na indstria para obteno de farinha de carne e osso (FCO) no final dos anos 1970 e incio de 1980, hoje padece de comprovao cientfica. As alteraes no processo de fabricao de farinha de carne e osso possivelmente permitiram que o agente infeccioso oriundo da scrapie dos ovinos sobrevivesse e contaminasse os bovinos. Para baratear os custos e obter uma farinha de melhor qualidade a partir do sangue, midos e ossos dos ovinos, parou-se de utilizar solvente hidrocarbonado que necessitava de altas temperaturas e umidade (tratamento com vapor e calor) para sua extrao , no processo de separao das gorduras, e com isso a temperatura caiu para menos de 75o C (AABP, 1996). Hoje se sabe que ambos os processos para inativao da protena prinica no so eficazes (Horn, 2001). A origem da EEB obscura. possvel que tenha, sido uma mutao; e que j existisse na Inglaterra em bovinos nos anos 1970-80, mas em nveis bem baixos; e que carcaas desses ani64

Captulo I - Informaes sobre a Doena mais tenham entrado na cadeia alimentar dos bovinos (Horn, 2001). O canibalismo e a intensificao da reciclagem de farinha de osso e carne na cadeia alimentar de bovinos no Reino Unido devem ter contribudo tambm para a disseminao da doena. Os nveis de utilizao de FCO no Reino Unido eram bem maiores do que nos outros pases. Espcies suscetveis A EEB foi transmitida para as seguintes espcies por inoculao intracerebral: bovinos, ovinos e caprinos (Foster et al., 1993), marta (Robinson et al., 1994), suna (Dawson et al., 1990), marmota (Baker et al., 1993), macacos (Lasmezas et al., 1996) e camundongos (Fraser et al., 1988). No hamster ela no transmitiu a doena (Detwiler & Rubenstein, 2001). Por via oral, a EEB foi transmitida com sucesso para bovinos, ovinos e caprinos (Foster et al., 1993), camundongo (Barlow & Middleton, 1990) e marta (Robinson et al., 1994). No foi observada em sunos, e at o momento, tambm no em frangos. H fortes evidncias da transmisso oral para felinos gato domstico; tigre, guepardo, ocelote e puma e tambm para ruminantes de zoolgico (Detwiler & Rubenstein, 2001). H evidncias de que martas possam ter sido contaminadas com carne oriunda de vacas com Sndrome da vaca cada em Wisconsin, EUA, com morte de 60% dos animais de uma propriedade. Devido a isso o Servio de Inspeo de Sade Animal e Vegetal (APHIS) dos EUA realizou o exame de 20141 vacas cadas, sem encontrar um nico caso sugestivo de EEB (APHIS, 2002). Transmisso da doena No h evidncias de que a EEB se transmita horizontalmen65

Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel te, isto , pelo contato direto entre bovinos ou entre bovinos e outras espcies (APHIS, 1998; Detwiler & Rubenstein, 2001). A transmisso da doena ocorre por meio da ingesto de alimento contaminado por tecidos de bovinos com EEB, em especial farinha de carne e osso (Radostits et al., 2000; Horn, 2001). A possibilidade de contaminao vertical (da vaca para o bezerro), contaminao ambiental e por meio de preparados veterinrios oriundos de tecido bovino muito baixa (Horn, 2001). Segundo Brugre-Picoux (1994), o prion sobrevive no solo por trs anos, devendo sempre ser considerada esta possibilidade, e por isso recomenda-se que os cadveres de animais com a doena sejam incinerados. Alta infectividade foi observada em tecido linfide do leo distal, medula ssea, gnglio trigmeo, gnglios e nervos espinhais, medula olho, amdalas e crebro (Wells et al., 1998). Distribuio Geogrfica Na Tabela 1 pode-se observar que aps a proibio do uso de farinha de carne e osso na alimentao animal, em 1989 (AABP, 1996), somente em 1993 comea a haver reduo do nmero de casos no Reino Unido, de acordo com o perodo mdio de incubao da doena (4-5 anos). Na Frana o uso de FCO foi permitido at 1996 (Ortolani, 2000), o que talvez explique o ndice observado em 2000-2002 (Tabela 2).

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Captulo I - Informaes sobre a Doena Tabela 1 Nmero de casos de EEB no Reino Unido de 1987 at 21 de novembro de 2002.Fonte OIE, 2003a)
Ano Gr Irlanda Ilha de Bretanha do Man Norte 442 0 0 Jersey Guernsey Total do Reino Unido 446

1987 e antes 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

2469 7137 14181 25032 36682 34370 23945 14302 8016 4312 3179 2274 1076 1113 695

4 29 113 374 374 459 345 173 74 23 18 7 14 2 0

6 6 22 109 109 111 55 33 11 9 5 3 0 0 0

1 4 8 23 23 35 22 10 12 5 8 6 0 0 0

4 52 83 92 92 115 69 44 36 44 25 11 11 2 0

2514 7228 14407 37280 37280 35090 24436 14562 8149 4393 3235 2301 1101 1202 755

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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel Tabela 2 Nmero de casos de EEB no mundo, com exceo do Reino Unido, de 1989 at 2002. Atualizado em 04/03/2003 (Fonte: OIE, 2003b)*

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Captulo I - Informaes sobre a Doena

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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel Foram descritos casos tambm de animais importados no Canad (um caso em 1993), Ilhas Malvinas (um caso em 1989), Itlia (dois casos em 1994), Oman (dois casos em 1989) e Kuwait (um caso em dezembro de 2000) (OIE, 2000c). Vrios pases importaram FCO do Reino Unido no incio dos anos 1990, sendo, portanto passveis de apresentarem casos de EEB: frica do Sul, Tchecoslovquia, Hungria, Nigria, Tailndia, Malsia, Tawain, Turquia, Qunia e Coria do Sul (New Scientist, 2000). Histria e Sinais Clnicos No h predisposio relacionada ao sexo ou raa, nem susceptibilidade genotpica como ocorre com a scrapie em ovinos. A idade mdia do aparecimento da doena de cinco anos, podendo ocorrer a partir de dois anos. A incidncia de casos clnicos nas propriedades geralmente baixa, ficando em torno de 2% (The Merck Veterinary Manual, 1998). O perodo de incubao tem sido considerado como de quatro a cinco anos (Godon & Honstead, 1999). A evoluo da doena para a morte varia em torno de uma a 14 semanas (Braun et al., 1998) ou at um ano (Wilesmith et al., 1992). Braun et al. (1998) afirmam que a EEB com uma semana de evoluo poderia ser considerada um caso agudo, mas essas afirmaes devem levar em considerao que a habilidade para observar e interpretar os sinais clnicos varia muito entre os proprietrios dos animais. Os autores observaram seis vacas cujos proprietrios alegavam evoluo de menos de duas semanas, mas os animais j estavam na fase final da doena. Muitas vezes no so observados os sinais iniciais de alteraes de comportamento e de sensibilidade. O incio dos sinais clnicos insidioso, com perda gradual do peso e diminuio na produo de leite. O exame neurolgico
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Captulo I - Informaes sobre a Doena deve observar comportamento, postura, atitude geral, sensibilidade superficial e profunda, funo dos nervos cranianos e lquido crebro-espinhal. Os sinais mais importantes esto sintetizados na Tabela 3 (Braun et al., 1998). Tabela 3. Sinais clnicos da EEB
Parmetro Comportamento Reao Anormal Pnico, ansiedade, nervosismo, medo, agressividade, escoiceamento, salivao, bruxismo, flehman ou franze os lbios, lambe o focinho, tremores

Locomoo Passando sobre o canal (ralo) de escoamento do esterco Conduzindo pela entrada do estbulo Conduzindo do lado de fora (no ptio) Hesitao ou refuga a passar, salta sobre o ralo aps hesitao ou no (Figura 3) Hesitao, recusa-se a passar, salta atravs do portal aps hesitao ou no Cambaleio, ataxia (Figura 4), hipermetria, passada mais alta com os posteriores, perda geral, caudal ou cranial da deambulao (propiocepo) com colapso Idem acima

Deixando solta no pasto Sensibilidade Manipulao da cabea e pescoo com as mos ou com uma caneta Reao ao som (bater palmas) Reao luz (luz de cmara ou lanterna em local escuro) Passar uma vassoura nos boletos posteriores

Lana a cabea lateralmente, flehmen ou franze os lbios, salivao, bruxismo, lambe o focinho Saltar, assusta-se facilmente, se amarrado, luta para se soltar, colapso Idem acima

Coice

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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel O uso de exames laboratoriais auxilia no diagnstico diferencial. O exame de sangue til no diagnstico diferencial da hipomagnesemia, hipocalcemia, hepatopatia e uremia (Braun et al., 1998). A hipomagnesemia considerada uma doena com quadro clnico muito similar EEB (Stber, 1995, Braun et al., 1998), mas no tem importncia no Brasil. As outras doenas ocorrem esporadicamente, mas segundo Braun et al. (1998) reduzem a excitabilidade sensomotora. A urinlise importante para excluir a possibilidade de acetonemia nervosa (Braun et al., 1998), pela presena de corpos cetnicos na urina, mas deve-se levar em considerao que vacas com EEB sem se alimentar podem tambm apresentar corpos cetnicos na urina. O exame do lquido crebro-espinhal tambm importante para diferenciar de encefalites, pois a EEB no causa alteraes (Braun et al., 1998). importante lembrar que as doenas neurolgicas mais importantes no Brasil o botulismo e a raiva tambm no causam alteraes, mas no botulismo os sinais so mais de depresso sensomotora e vrios animais so acometidos ao mesmo tempo; na raiva a evoluo para a morte rpida e o diagnstico laboratorial apresenta resultado imediato. Outras doenas neurolgicas que provavelmente no causam alteraes do lquido crebro-espinhal, mas que tm importncia no Brasil, so as intoxicaes pela Erva de Rato (Palicourea marcgravii), que causa morte sbita aps movimento, e a Coerana (Cestrum laevigatum), que causa sinais neurolgicos e digestivos com leses hepticas bem evidentes. Outras doenas do sistema nervoso central (SNC), como herpesvrus bovino 5 (bhv 5), polioencefalomalcia, listeriose, babesiose, abscesso cerebral, intoxicao por chumbo e por outras plantas txicas tambm devem ser consideradas no diagnstico diferencial. O bhv 5 e a polioencefalomalcia tm alta ocorrncia no Brasil Central e ambas, alm de apresentarem curso agudo, tm sinais bem caractersticos, como cegueira, ataxia,
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Captulo I - Informaes sobre a Doena decbito e paralisia de lngua, e na necropsia geralmente apresentam leses macroscpicas. Leses no Sistema Nervoso Central As leses do SNC so caractersticas e consideradas patognomnicas para EEB. So bilaterais e simtricas no tronco cerebral (Godon & Honstead, 1998). Distribuem-se principalmente no ncleo do trato solitrio, no trato espinhal do nervo trigmeo, no ncleo vestibular, na formao reticular do bulbo, na substncia cinzenta periaquedutal do mesencfalo, na rea paraventricular do tlamo e hipotlamo e no septo talmico. A densidade vacuolar maior no bulbo, mesencfalo e tlamo. Alteraes no cerebelo, hipocampo, ncleos basais e crtex cerebral so mnimas (Barros, 1992 citado por Barros e Lemos, 1998). As leses consistem na presena de vacolos na substncia cinzenta da neurpila e leve gliose. Processos neuronais exibem vacolos intracelulares e massas de neurofilamentos. No h reao inflamatria (Godon & Honstead, 1998). Profilaxia A retirada de protena de mamferos da alimentao animal, em especial as farinhas de carne e osso, o mtodo indicado para profilaxia da EEB. Isso est bem demonstrado na Tabela 1, pela queda da ocorrncia da doena no Reino Unido a partir de 1993, regio onde o uso de FCO foi proibido em 1989. O Cdigo Zoosanitrio Internacional, captulo 2.3.13 (OIE, 2000d), sugere uma srie de medidas profilticas para os pases que apresentam EEB, os pases com risco e os com pouco risco. Para a preparao de produtos destinados ao consumo humano e alimentao animal; de fertilizantes; de produtos cosmticos e farmacuticos; ou de material mdico, as seguintes partes dos ru73

Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel minantes apresentam perigo de transmisso: encfalo, olhos, medula espinhal, amdalas, timo, bao, intestino, gnglios espinhais, gnglio trigmeo, crnio, colunas vertebrais e seus derivados proticos. A farinha de osso e o sebo apresentam normas tcnicas de tratamento para serem aproveitados na alimentao animal. O monitoramento da EEB nos matadouros e, principalmente, dos crebros de ruminantes suspeitos de raiva que apresentaram exames com resultado negativos (os servios de diagnstico de raiva so eficientes e o custo dos exames histopatolgicos no alto); o acompanhamento dos rebanhos que tiveram animais importados da Europa nos ltimos anos e dos rebanhos positivos para scrapie; e o acompanhamento da qualidade e teor dos componentes da rao animal constituem importante instrumento de vigilncia da doena. Essas medidas tm sido tomadas pelo Ministrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento do Brasil e podem ser observadas em: http://www.agricultura.gov.br/sda/dda/ cps_pncrh.htm Relao da EEB com a vCJD A hiptese de associao entre a EEB e a vCJD (Nova Variante de Creutzfeldt-Jakob) ocorreu devido ao aparecimento destas duas EET no mesmo local e ao mesmo tempo. Mais recentemente, as evidncias aumentaram em razo de caractersticas patolgicas semelhantes vCJD em macacos inoculados com EEB. Essa suposio reforada pelo fato que a vCJD est associada a um marcador molecular que a difere da CJD e que se assemelha EEB. Estudos do comportamento do prion de ratos infectados artificialmente com tecidos humanos com vCJD e de vacas com EEB apresentaram padres quase idnticos. Possivelmente as pessoas adoeceram pela ingesto de alimentos contaminados com o agente da EEB (WHO, 2000b). O primeiro caso de vCJD foi observado em novembro de
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Captulo I - Informaes sobre a Doena 1994 no Reino Unido e j existem 127 casos confirmados em abril de 2003, com mais sete suspeitos (The UK CreutzfeldtJakob Disease Surveillance Unit, 2003). Na Frana foram observados trs casos e na Irlanda, um (WHO, 2000b). Comparando a vCJD com a CJD tradicional, a primeira afeta pacientes mais jovens, com mdia de idade de 29 anos, enquanto a outra apresenta mdia de idade de 65 anos. A vCJD apresenta, ainda, durao mais longa da doena, com mdia de 14 meses contra os 4,5 meses da CJD (WHO, 2000b). Will et al. (1996) descrevem nove casos de vCJD e afirmam que nenhum apresentava possibilidade de transmisso iatrognica ou transfuso de sangue. Quatro no apresentavam histria de cirurgia, quatro tinham histria de cirurgias pequenas. Um era aougueiro, outro tinha visitado um matadouro por dois dias e nenhum tinha trabalhado em propriedades rurais. Todos comeram carne de boi nos ltimos 10 anos e um era vegetariano estrito desde 1991. Esses pacientes adoeceram em 1994-5. Algumas pessoas com vCJD foram doadoras de sangue, mas at hoje no houve casos de receptores desenvolvendo a doena. O Reino Unido no utiliza mais plasma de seus habitantes e instituiu a reduo de leuccitos das transfuses de sangue. Alguns pases proibiram ou restringiram doaes de sangue de pessoas que moraram mais de seis meses no Reino Unido (WHO, 2000b). Importncia Econmica Alm das perdas diretas pelo sacrifcio de mais de 172 mil cabeas no Reino Unido, os custos associados s medidas para controlar a doena e suportar os prejuzos do mercado de carne ficaram na ordem de 2,408 bilhes de dlares no perodo de 19961997 e foi estimado, em 1998, um prejuzo de 3,083 bilhes de dlares para o perodo 1997-2000 (Blancou, 2000). O custo estimado acima no previu as despesas com adminis75

Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel trao e desvalorizao de 30% no valor dos animais. Devem-se levar em conta, ainda, as perdas pela proibio de certos produtos. Somente o fechamento do mercado na Unio Europia levou perda de 800 milhes de dlares (Blancou, 2000). O medo da EEB reduziu drasticamente o consumo de carne na Europa, fazendo com que as exportaes brasileiras de soja para rao animal subissem 45% no ms de dezembro de 2000 quando comparado com dezembro de 1999, passando, portanto de 117 milhes de dlares para 170 milhes de dlares. Comparando os mesmos meses, a exportao de frango passou de 61 milhes de dlares para 79 milhes de dlares (SANINET, 2000). Houve tambm aumento na exportao de carne suna, mas o mesmo no ocorreu com a carne bovina oriunda da Amrica do Sul, devido desconfiana do consumidor europeu com a origem da carne. Concluso A Encefalite Espongiforme Bovina, por ser uma doena no convencional e pouco se conhecer sobre a sua patogenia e mecanismos de transmisso, necessita de esforos para o desenvolvimento e aprimoramento de mtodos confiveis de diagnstico, com o animal vivo, para facilitar as medidas profilticas. O Brasil apresenta baixo risco de aparecimento da EEB, mas as medidas sanitrias adotadas so imprescindveis para evitar a sua introduo no pas, pois alm dos srios prejuzos para a pecuria nacional, o risco para a sade humana atinge elevadas repercusses sociais (geradas pela gravidade da doena e pelo medo) e econmicas. Os Mdicos-Veterinrios devem dedicar maior ateno investigao da etiologia das patologias do sistema nervoso central, desempenhando importante papel, como profissionais de sade pblica, no monitoramento dessa grave doena emergente.

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Legislao

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Portaria GM/MS n0 216
15 de fevereiro de 2001 - DO de 16/02/01

Captulo II - Legislao Portaria GM/MS n 216, de 15 de fevereiro de 2001 D.O. de 16/02/01 O Ministro de Estado da Sade, no uso de suas atribuies, e considerando a identificao de bovinos afetados pela encefalite espongiforme (EEB) em diversos pases do continente europeu; considerando a ocorrncia da nova variante da doena de Creutzfeldt-Jakob (nvDCJ), possivelmente relacionada EEB, em pessoas residentes na Inglaterra, na Irlanda e na Frana; considerando o risco potencial de alastramento da doena ao restante do mundo atravs de produtos importados dos pases onde ela j foi diagnosticada; considerando a escassez de conhecimentos cientficos precisos acerca das formas de transmisso do mal, de procedimentos para o diagnstico e sua preveno; considerando a falta de familiaridade dos mdicos com as manifestaes da nvDCJ; considerando a premncia por medidas que reduzam a possibilidade de ingresso da doena e o risco de transmisso no Brasil, resolve: Art. 1 Constituir Comisso Especial que ter as seguintes atribuies: a) produzir relatrio sobre a DCJ, padronizar critrios de suspeita diagnstica, notificao e monitoramento; b) sugerir medidas para reduzir o risco de transmisso da do-ena por produtos ou procedimentos adotados na assistncia sade;
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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel c) recomendar outros cuidados que diminuam a possibilidade de transmisso da doena no pas; d) produzir informaes de utilidade para as instituies e a comunidade. Art. 2 A Comisso Especial ser composta pelos seguintes membros: Professor Dr. Milberto Scaff - Universidade de So Paulo Professor Dr. Noboro Yasuda - Universidade de So Paulo Professor Dr. Hermann Schtzmayer, - Fundao Oswaldo Cruz Eduardo Hage, da Fundao Nacional de Sade (Funasa) e Cludio Maierovitch Pessanha Henriques - Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) Art. 3 A Comisso Especial ser coordenada pelo Professor Dr. Milberto Scaff. Art. 4 A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria ser responsvel pelas providncias necessrias ao funcionamento da Comisso e pela documentao relativa s suas atividades. Art. 5 Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicao. JOS SERRA

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EET

2.2
Resoluo RDC n0 305
14 de novembro de 2002 - DO de 18/11/02

Captulo II - Legislao Resoluo - RDC n 305, de 14 de novembro de 2002 D.O.U de 18/11/2002 A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da Anvisa aprovado pelo Decreto n 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o 1 do art. 111, do Regimento Interno aprovado pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, em reunio realizada em 5 de novembro de 2002, considerando o disposto no Art. 7, Captulo II, da Lei n 9.782, de 26 de janeiro de 1999; considerando a ocorrncia da epizootia de encefalopatia espongiforme bovina (EEB) em pases europeus; considerando a ocorrncia de casos da variante da Doena de Creutzfeldt-Jakob - vDCJ em humanos, constatada em pases europeus, e a forte suspeita de sua relao com a encefalopatia espongiforme bovina; considerando os pases de risco definidos pelo Escritrio Internacional de Epizootias -OIE; considerando os critrios definidos pelo Cdigo Zoosani-trio Internacional para determinao do enquadramento de um pas ou zona a respeito de encefalopatia espongiforme bovina; considerando que diversos pases adotam legislaes restritivas acerca das encefalopatias espongiformes transmissveis (EETs); considerando a necessidade de adotar medidas para prevenir a
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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel populao brasileira contra as encefalopatias espongiformes transmissveis; considerando a existncia de evidncias epidemiolgicas que demonstram a relao dessas enfermidades em seres humanos com o consumo de produtos crneos e derivados, elaborados de ruminantes infectados; considerando a possibilidade de transmisso de substncias patognicas a humanos por produtos de origem animal utilizados em procedimentos de diagnstico e tratamento; considerando o risco potencial de transmisso da doena pela utilizao de tecidos e rgos humanos de pessoas de pases onde a vDCJ vem se manifestando; considerando as medidas brasileiras adotadas no sentido de proibir, por tempo indeterminado, a importao de ruminantes vivos, das espcies bovina, ovina, caprina, bubalina e ruminantes silvestres e seus produtos derivados para consumo humano e ou alimentao animal, e ouvida a Comisso Especial constituda na Portaria 216, de 16 de fevereiro de 2001, do Ministro de Estado da Sade; considerando a necessidade de estabelecer regras e procedimentos para a importao de produtos sujeitos ao controle sanitrio; considerando que a importao de matria-prima, produto semi-elaborado e a granel , utilizados na produo de alimentos para consumo humano, esto previstos em legislao especfica do Ministrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento - MAPA, Adotou a seguinte Resoluo da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente-Substituto, determino a sua publicao:
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Captulo II - Legislao Art.1 Ficam proibidos, em todo o territrio nacional, enquanto persistirem as condies que configurem risco sade, o ingresso e a comercializao de matria-prima e produtos acabados, semielaborados ou a granel para uso em seres humanos, cujo material de partida seja obtido a partir de tecidos/fluidos de animais ruminantes, relacionados s classes de medicamentos, cosmticos e produtos para a sade, conforme discriminado: 1 - tecidos/fluidos de categoria de infectividade I, conforme a classificao constante no anexo 4, de animais provenientes dos pases de risco geogrfico 2, 3 ou 4 conforme estabelecido pelo European Commission`s Scientific Steering Geographical BSE Risk Classification, equivalentes s categorias de risco geogrfico 2, 3, 4 e 5, tendo como referncia o enquadramento do pas ou zona definido pelo Cdigo Zoosanitrio Internacional relativo encefalopatia espongiforme bovina, conforme descrito no Anexo 5. 2 - tecidos/fluidos de categorias de infectividade II e III, conforme a classificao constante no anexo 4, de animais provenientes dos pases de risco geogrfico 3 ou 4 conforme estabelecido pelo European Commission`s Scientific Steering Geographical BSE Risk Classification, equivalentes s categorias de risco geogrfico 3, 4 e 5, tendo como referncia o enquadramento do pas ou zona definido pelo Cdigo Zoosanitrio Internacional relativo encefalopatia espongiforme bovina, conforme descrito no Anexo 5. 1 Os pases no classificados pelo European Commission`s Scientific Steering Geographical BSE risk classification e/ou Cdigo Zoosanitrio Internacional incluemse nesta proibio sendo considerados de risco mximo. 2 Ficam excludos do disposto neste artigo os surfactantes pulmonares, condicionados apresentao de documentao descrita em regulamento especfico.

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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel Art 2 O ingresso, a comercializao e a exposio ao consumo de matria-prima e produtos originrios de tecidos/fluidos de animais ruminantes, utilizados como componentes na produo de medicamentos, cosmticos e produtos para a sade, ficam condicionados apresentao e aprovao pela autoridade sanitria de documentao descrita em regulamento especfico, conforme discriminado: 1 - matria-prima obtida de tecidos/fluidos de categoria de infectividade IV, conforme a classificao constante no anexo 4, de animais provenientes dos pases de risco geogrfico 1, 2, 3 ou 4 conforme estabelecido pelo European Commission`s Scientific Steering Geographical BSE Risk Classification, equivalentes s categorias de risco geogrfico 1, 2, 3, 4 e 5, tendo como referncia o enquadramento do pas ou zona definido pelo Cdigo Zoosanitrio Internacional relativo encefalopatia espongiforme bovina, conforme descrito no Anexo 5. 2 - matria-prima obtida de tecidos/fluidos de categorias de infectividade II e III, conforme a classificao constante no anexo 4, de animais provenientes dos pases de risco geogrfico 1 ou 2 conforme estabelecido pelo European Commission`s Scientific Steering Geographical BSE Risk Classification, equivalentes s categorias de risco geogrfico 1 ou 2, tendo como referncia o enquadramento do pas ou zona definido pelo Cdigo Zoosanitrio Internacional relativo encefalopatia espongiforme bovina, conforme descrito no Anexo 5. 3 - matria-prima obtida de tecidos/fluidos de categorias de infectividade I, conforme a classificao constante no anexo 4, de animais provenientes dos pases de risco geogrfico 1 conforme estabelecido pelo European Commission`s Scientific Steering Geographical BSE Risk Classification, equivalentes s categorias de risco geogrfico 1 , tendo como referncia o enquadramento do pas ou zona definido pelo Cdigo Zoosanitrio Internacional relativo encefalopatia espongiforme bovina, conforme descrito no Anexo 5.
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Captulo II - Legislao Art 3 Ficam proibidos, em todo o territrio nacional, enquanto persistirem as condies que configuram risco sade, o ingresso, a comercializao e a exposio ao consumo de aditivos alimentares e dos alimentos embalados, prontos para consumo, destinados alimentao humana, originrios de tecidos/fluidos de ruminantes provenientes dos pases de risco geogrfico 3 e 4 conforme estabelecido pelo European Commission`s Scientific Steering Geographical BSE Risk Classification, equivalentes s categorias de risco geogrfico 3, 4 e 5, tendo como referncia o enquadramento do pas ou zona definido pelo Cdigo Zoosanitrio Internacional relativo encefalopatia espongiforme bovina, conforme descrito no Anexo 5 . Art 4 Esta Resoluo no se aplica aos produtos acabados para diagnstico in vitro, entretanto o fabricante dever descrever no material informativo dos produtos que contenham material de partida obtidos a partir de tecidos/fluidos de animais ruminantes, os riscos de uma contaminao potencial com EETs (encefalopatias espongiformes transmissveis) e os procedimentos de biosegurana, incluindo a expresso: Potencialmente infectante. Art 5 Ficam excludos das restries previstas nesta Resoluo os produtos derivados de leite e de l obtida de animais vivos. Art.6 Ficam proibidos, em todo o territrio nacional, enquanto persistirem as condies que configuram risco sade, o ingresso de rgos e tecidos de origem humana de pessoas residentes no Reino Unido e na Repblica da Irlanda. Pargrafo nico. Incluem-se na proibio de que trata este artigo os produtos derivados de tecidos e rgos humanos, tais como hormnios hipofisrios humanos e quaisquer outros materiais implantveis, injetveis, ingerveis ou aplicveis ao organis93

Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel mo humano por qualquer outra via. Art. 7 Fica proibida a utilizao de componentes de sangue e tecidos humanos obtidos de pessoas de qualquer nacionalidade que tenham residido no Reino Unido ou na Repblica da Irlanda por perodo igual ou superior a seis meses consecutivos ou intermitentes, a partir de 1980, bem como de pessoas que apresentem distrbios clnicos compatveis com a Doena de Creutzfeldt-Jakob (DCJ). Art. 8 A reutilizao de materiais e instrumental mdico-cirrgico utilizado em pessoas com quadro clnico indicativo de DCJ fica condicionado adoo de medidas de processamento constantes no Anexo 1 desta RDC. Art. 9 obrigatria a adoo de precaues para o manuseio de pacientes, tratamento de artigos e superfcies, manipulao e descarte de materiais e amostras de tecidos constantes nos Anexos 2 e 3 desta RDC. Art. 10 As exigncias sanitrias constantes desta resoluo sero extensivas aos procedimentos de importao j iniciados e produtos em trnsito em portos, aeroportos e fronteiras. Art. 11 A autoridade sanitria de portos, aeroportos e fronteiras poder, no momento da importao de outros produtos no referidos supra, exigir a comprovao de que so isentos de substncias obtidas das espcies animais citados no Art. 1. Art. 12 A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria adotar medidas especficas em relao a produtos no discriminados nesta Resoluo e que venham a ser considerados de risco potencial previstos.
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Captulo II - Legislao Art. 13 Ficam revogadas a Resoluo da Diretoria Colegiada RDC n 213, de 30 de julho de 2002 e a Resoluo da Diretoria Colegiada - RDC n 251 de 9 de setembro de 2002. Art. 14 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao. RICARDO OLIVA

ANEXOS ANEXO 1 Procedimentos para o processamento de materiais utilizados em pacientes com suspeita clnica de DCJ ou vDCJ: 1.Deve ser dada preferncia a materiais e instrumentos
d e s c a r t v e i s ,q u ed e v e m s e re n c a mi n h a d o sp a r ai n c i n e r a oa p sou s o ; 2 . O si n s t r u me n t o sc i r r g i c o seo u t r o sm a t e r i a i sr e u t i l i z v e i s devem s e rm a n t i d o s m olhados ou m i d o sa t op r o c e s s a m ento; 3 .A t q u es e j ar e a l i z a d ood e s c a r t eo uop r o c e s s a m ento, os ma t e r i a i sd e v e r os e ri d e n t i f i c a d o sd ef o r m av i s v e lc o mo de RISCO BI OLGI CO ; 4 .Al i mp e z ad e v eo c o r r e rt or a p i d a me n t eq u a n t op o s s v e lp a r ae v i t a rq u er e s d u o sd et e c i d o s ,l q u i d o so us e c r e e sf i quem a d e r i d o s ; 5 .M a t e r i a i sp o t e n c i a l me n t ec o n t a m inados no devem s e r c o l o c a d o se m contato com o u t r o sm a t e r i a i sq u ep o s s a m v i ras e r u t i l i z a d o s . 6 .A ss u p e r f c i e so n d eo sm a t e r i a i ss e r od i s p o s t o sd e v e m s e rc o b e r t a sc o m c a mp o si mp e r me v e i s ,e n v i a d o sp a r ai n c i n e r a o aps. C a s on os e j ap o s s v e l ,a ss u p e r f c i e sd e v e r os e r descontam inadas conform e descrito no Anexo 2; 7 . O sm a t e r i a i sr e s i s t e n t e saa u t o c l a v a g e m d e v e r op a s s a r
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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel por um dos seguintes processos PRECEDENDO A ESTERILIZAO DE ROTINA: 7.1 Imerso em hidrxido de sdio (NaOH) * 1N (um normal) por uma hora; 7.2. Esterilizao em autoclave gravitacional a 132 C por uma hora (tempo de exposio). 8. Materiais no resistentes a autoclavagem devero ser submetidos a imerso em NaOH 2N ou hipoclorito de sdio 5% ** por uma hora. 9. Eletrodos para eletromiografia inseridos por via percutnea, eletrodos corticais, de profundidade e outros materiais utilizados diretamente em tecido nervoso devero ser submetidos aos procedimentos descritos no item 7 ou, quando no for possvel, incinerados. 10. Instrumentos sensveis tais como fibroscpios, microscpios e dispositivos para monitorao intracardaca devero, na medida do possvel, ser encapados ou envolvidos em material impermevel e descartvel antes do uso. As partes que entrarem em contato com os tecidos internos dos pacientes devero passar pelo procedimento de descontaminao mais efetivo que possa ser aplicado ***, por limpeza mecnica para eliminao de resduos aderidos e, se possvel, ser submetidos a um dos processos descritos nos itens 7 e 8. O mesmo aplica-se a partes que possam ser desmontadas ou desconectadas. 11. No devero ser utilizados para a inativao da protena prinica por serem ineficazes: Formol, B-propiolactona, perxido de Hidrognio, xido de etileno, amnia , cido peractico, fenis, cido hidroclrico, calor seco<300C,radiao ionizante, ultravioleta e micro-ondas. 12. Processadores automatizados usados para a lavagem dos materiais no podero ser utilizados antes de adotados os procedimentos descritos acima e devero ser acionados para um ciclo vazio antes de receberem outros produtos.
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Captulo II - Legislao 13. Os cuidados aqui descritos aplicam-se tambm prtica odontolgica.Obs. Como regra, NaOH no corri ao inoxidvel, mas na prtica, algumas ligas de ao podem ser danificadas, sendo recomendvel testar uma amostra ou consultar o fabricante antes de submeter uma grande quantidade de instrumentos ao processo. NaOH pode ser utilizado como banho para autoclavagem de instrumentos, mas corrosivo para vidro e alumnio. Hipoclorito de sdio no corrosivo para vidro ou alumnio, mas corri ao inoxidvel, incluindo os componentes de autoclaves, no podendo ser utilizado como banho para autoclavagem. Se o hipoclorito for utilizado para limpar um instrumento, o mesmo deve ser completamente enxaguado antes de ser levado autoclave. * A manipulao das solues deve obedecer aos cuidados adequados para proteo dos trabalhadores. **A soluo de hipoclorito de sdio deve ser preparada no mesmo dia. ***Limpeza mecnica exaustiva, lavagem repetidas vezes com soluo detergente/proteinase, seguidas de desinfeco com glutaraldedo, tiocianato de guanidinium 4M (quatro molar) ou uria 6M (seis molar). ANEXO 2 Procedimentos de biossegurana para o manuseio de pacientes, amostras e outros materiais potencialmente contaminados por DCJ ou vDCJ. 1. As precaues pessoais adotadas na assistncia a pacientes com suspeita de DCJ ou vDCJ , no manuseio de materiais e nos procedimentos de limpeza so as mesmas preconizadas para a preveno das hepatites B e C. 2. Exposio acidental de profissionais de sade: 2.1. Em caso de exposio de pele ntegra a materiais possi97

Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel velmente infectados, lavar imediatamente com gua morna, sem esfregar, enxaguar e secar. Aplicar, por um minuto, hipoclorito de sdio 0,5%; 2.2. Exposio percutnea deve ser seguida por lavagem com gua morna e sabo, enxaguar e secar; 2.3. Contato com mucosas deve ser seguido por lavagem com gua morna (boca) ou soluo salina (olhos); 2.4. As ocorrncias devem ser comunicadas de maneira anloga a outras exposies acidentais e tais registros devero ser mantidos por pelo menos vinte anos caso o diagnstico do paciente relacionado exposio no seja descartado posteriormente. 3. Amostras de tecido de sistema nervoso retiradas para anlise histopatolgica devero ser encaminhados para laboratrios de referncia definidos pelo sistema de vigilncia epidemiolgica oficial. Obs.: Cuidados com o manuseio de amostras nos laboratrios de referncia sero tratados em documento especfico, no sendo objeto desta RDC. 4. Superfcies que tenham entrado em contato com instrumentos, materiais, tecidos ou fluidos corporais potencialmente contaminados devero, aps limpeza mecnica rigorosa, ser inundadas com NaOH 2N ou hipoclorito de sdio 5% por uma hora, e completamente enxaguadas com gua aps. 5. Materiais tais como recipientes e tubos de drenagem utilizados em pacientes com suspeita de DCJ ou vDCJ devero ser descartados como resduos slidos, conforme descrito adiante. 6. Indumentria e material (luvas, escovas, tecidos, aventais etc.) utilizado para limpeza das superfcies descritas no item 4 ou para manipulao de materiais potencialmente contaminados,inclusive resduos, devem ser incinerados aps o uso. 7. Os resduos slidos resultantes da ateno a pacientes com suspeita de DCJ ou vDCJ devero ser acondicionados em sacos brancos leitosos, impermeveis, resistentes, duplos, identificados
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Captulo II - Legislao como RESDUO BIOLGICO. Materiais prfuro-cortantes devero estar contidos em recipientes estanques, rgidos e com tampa. 8. Os resduos referidos nos itens 5, 6 e 7 devero ser incinerados. ANEXO 3 Procedimentos para o manuseio de cadveres. 1. Os cuidados habitualmente adotados para o controle de infeco no manuseio de cadveres aplicam-se na remoo de corpos de pacientes falecidos por DCJ ou vDCJ ou suspeitos das doenas. 2. O corpo dever ser colocado em uma bolsa selada antes de sua remoo. Caso haja extravasamento de fluidos, especialmente em caso de soluo de continuidade da caixa craniana ou perda de lquido cfalo-raquidiano, a bolsa dever ser forrada com material absorvente. 3. Alm da equipe necessria aos procedimentos de necrpsia, deve-se evitar a presena de outras pessoas no ambiente. Todos devem ser informados da possibilidade diagnstica, dos riscos e cuidados a serem observados. 4. A equipe de necrpsia dever estar devidamente paramentada, incluindo aventais, gorros cirrgicos, luvas duplas e visor facial que cubra completamente os olhos o nariz e a boca. 5. Dar-se- preferncia utilizao de instrumental descartvel. Caso no seja possvel, devero ser adotadas as precaues discriminadas no Anexo 1, itens 7 e 8. 6. Recomenda-se a utilizao de serras manuais para evitar a gerao de partculas e aerossis. S sero admitidas serras eltricas se operadas em bolsas especficas para conter os aerossis ou se os profissionais utilizarem capacetes de ar mandado contendo filtros adequados. 7. Salvo em instalaes com caractersticas de segurana especial, o exame post mortem dever restringir-se ao crebro, evitando-se a necrpsia completa. Antes da abertura do crnio, sero
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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel colocados forros plsticos sob a cabea, protegidos por material absorvente para garantir a conteno de lquidos e resduos. 8. Os cuidados referidos no Anexo 2, inclusive quanto destinao de resduos, aplicam-se tambm aos procedimentos de necrpsia. ANEXO 4 Infectividade relativa de tecidos e fluidos corporais de animais. Categoria I - Alta infectividade - Crebro , medula espinhal, olhos Categoria II - Mdia infectividade - leo, linfonodos, colo proximal, bao, amgdalas, duramter, glndula pineal, placenta, lquor, hipfise,adrenal. Categoria III - Baixa infectividade. - Colo distal, mucosa nasal, nervos perifricos, medula s sea, fgado, pulmo, pncreas, timo. Categoria IV - Infectividade no detectada - Sangue, fezes, corao, rins, glndula mamria, leite, ov rio, saliva, glndulas salivares, vescula seminal, msculo esqueltico, testculos, tireide, tero, tecido fetal, bile, cartilagem, osso (exceto crnio e coluna vertebral), tecido conjuntivo, pelo, pele, urina.

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Captulo II - Legislao ANEXO 5 ENQUADRAMENTO DE RISCO GEOGRFICO


Codigo Zoosanitrio Internacional "European Comission's Scientific Steering Geographical BSE Risk Classification" 1

Pas ou zona livre de encefalopatia espongiforme bovina. Pas ou zona provisoriamente livre de encefalopatia espongiforme bovina em que no se tenha declarado caso autctone. Pas ou zona provisoriamente livre de encefalopatia espongiforme bovina em que se tenha declarado caso autctone Pas ou zona em que a incidncia de encefalopatia espongiforme bovina baixa Pas ou zona em que a incidncia de BSE alta.

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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel Bibliografia consultada JARVIS, W.R. Precautions for Creutzfeldt-Jakob Disease. Infection Control, 3 (3): 238-9, 1982. Committee on Health Care Issues, American Neurological Association. Precautions in Handling Tissues, Fluids, and Other Contaminated Materials from Patients with Documented or Suspected Creutzfeldt-Jakob Disease. Ann. Neurol, 19 (1): 75-77, 1986. BROWN,P et al. A simple and effective method for inactivating virus infectivity in formalin-fixed tissue samples frompatients with Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology, 40: 887890, 1990. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Committee for Proprietary Medicinal Products. Note for Guidance on minimising the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via medicinal products, Revision September 2000 (CPMP/BWP/1230/98/Rev.1). Infection Control Guidelines for Transmissible Spongiform Encephalopathies. Geneva: World Health Organization, 1999. WHO/CDS/CSR/APH/2000.3. Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). Draft Guideline for Environmental Infection Control in Healthcare Facilities. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention, 2001. <http://www.oie.int/esp/normes/mcode/E_00066.htm> . Acesso em: 14 dez. 2001. <http://www.bsereview.org.uk/data/eumap/non-eurisks.htm> Acesso em: 14 dez. 2001. SCHATZMAYR, H.G. Prons e sua Importncia em Biossegurana in: Teixeira, P. (org.) e Valle, S. (org.), Biossegurana: uma abordagem multidsciplinar pp. 273-93. Rio de Janeiro: FIOCRUZ, 1996.
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EET

2.3
Resoluo RDC n0 68
28 de maro de 2003 - DO de 31/03/03

Captulo II - Legislao Resoluo da Diretoria Colegiada RDC n 68, de 28 de maro de 2003 Estabelece condies para importao, comercializao, exposio ao consumo dos produtos includos na Resoluo da Diretoria Colegiada - RDC n 305, de 14 de novembro de 2002. A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA, aprovado pelo Decreto n 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o 1 do art. 111, do Regimento Interno aprovado pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, em reunio realizada em 27 de maro de 2003, considerando as recomendaes da Organizao Mundial de Sade (OMS) sobre a preveno das encefalopatias espongiformes transmissveis (EETs); considerando a necessidade de padronizar dados sobre matriaprima definida no Decreto n 3.961, de 10 de outubro de 2001; considerando a necessidade de informao sobre componentes de produtos para uso em seres humanos; considerando tambm o disposto na Resoluo RDC n 305, de 14 de novembro de 2002; considerando a necessidade de promover a fiscalizao sanitria da importao de mercadorias de que trata a RDC n 305, de 2002; considerando a necessidade de garantir a introduo no territrio nacional de mercadorias importadas que atendam aos padres de identidade e qualidade exigidos
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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel pela legislao sanitria vigente; considerando a necessidade de estabelecer procedimentos a serem cumpridos pelos importadores no tocante importao de mercadorias de que trata RDC n 305, de 2002; considerando a necessidade de uniformizar procedimentos de fiscalizao sanitria relativos internalizao no territrio nacional , de mercadorias importadas, Adotou a seguinte Resoluo da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente Substituto, determino a sua publicao: Art. 1 Para o cumprimento do art. 2 da RDC n 305, de 2002, ser obrigatria a apresentao das informaes conforme disposto no anexo desta Resoluo,quanto ao ingresso, comercializao e exposio ao consumo, dos produtos (acabados, semi-elaborados ou a granel) para uso em seres humanos, contendo matriaprima cujo material de partida seja obtido a partir de tecidos/fluidos de animais ruminantes, alm dos documentos j previstos na legislao vigente. Pargrafo nico. As informaes a que se refere este artigo so pr-requisitos para o pleito de autorizao de embarque da mercadoria no exterior. Art. 2 A embalagem externa da mercadoria dever portar smile do quadro Q2 do anexo desta Resoluo em local visvel, com leitura e acesso fceis para a inspeo sanitria. Art. 3 Devero ser apresentadas a cada importao as informaes integrantes dos quadros Q1 e Q2 e a cpia da documentao comprobatria referente ao quadro Q3. Pargrafo nico. As informaes do quadro Q3, somente
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Captulo II - Legislao sero aceitas quando apresentadas em idiomas portugus, ingls ou espanhol. Art. 4 Para a importao de produtos cujo material de partida sejam tecidos/fluidos das categorias I, II, III, descritas no anexo 4 da RDC n 305, de 2002 , a documentao referente ao quadro Q3 dever ser submetida anlise e autorizao, previamente ao seu embarque no exterior, pela rea tcnica competente da ANVISA, em Braslia. Art. 5 Para a importao de produtos cujo material de partida sejam tecidos/fluidos apenas da categoria IV, descrita no anexo 4 da RDC n 305, de 2002 , a documentao referente ao quadro Q3 dever ser submetida anlise e autorizao, previamente ao seu embarque no exterior pela autoridade sanitria da ANVISA em exerccio no local de desembarao da mercadoria. Art. 6 A importao de produtos cujo material de partida sejam tecidos/fluidos no previstos no anexo 4 da RDC n 305, de 2002, dever ser submetida anlise e autorizao, previamente ao seu embarque no exterior, pela autoridade sanitria da ANVISA, em Braslia Art. 7 A introduo de novos tecidos/fluidos no anexo 4 da RDC n 305, de 2002, dar-se- por meio de RDC. Art. 8 As pessoas fsicas ou jurdicas que operem importao de mercadorias atravs do Sistema Integrado de Comrcio Exterior SISCOMEX recebero da rea tcnica competente da ANVISA o resultado da anlise do pleito de importao on line, atravs da autorizao ou no da anuncia prvia em Licena de Importao LI ou em Licena Simplificada de Importao - LSI. Pargrafo nico. O deferimento da importao no
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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel SISCOMEX dar-se- pela autoridade sanitria da ANVISA em exerccio no local de desembarao da mercadoria importada, mediante a apresentao dos documentos constantes do anexo desta Resoluo e de inspeo fsica satisfatria. Art. 9 As pessoas fsicas ou jurdicas que operem importaes de mercadorias atravs de remessas postais ou expressas, ficaro tambm sujeitas s exigncias constantes desta Resoluo. Art. 10 As mercadorias importadas de que trata esta Resoluo quando da chegada no territrio nacional devero apresentar-se embaladas, identificadas, com prazo de validade em vigncia e dentro da expectativa de consumo no territrio nacional e dentro dos padres de identidade e qualidade exigidos pela legislao sanitria vigente. Art. 11 chegada da mercadoria no territrio nacional, o importador dever apresentar ainda autoridade sanitria em exerccio no local de desembarao, os seguintes documentos: a) fatura comercial; b) conhecimento de carga; c) identificao de lote ou partida; d) laudo analtico de controle de qualidade expedido pelo fabricante. Art.12 Alm das exigncias previstas nesta Resoluo, devero ser apresentados, o laudo analtico de controle de qualidade da matria prima para a comprovao das informaes contidas no quadro Q1 e os documentos integrantes do quadro Q 3,quando da ocorrncia das seguintes situaes: 1. nos momentos da solicitao de registro, da revalidao de registro ou iseno de registro de produtos na ANVISA; 2. nas alteraes que impliquem em mudanas na composi108

Captulo II - Legislao o do produto, na origem geogrfica dos produtos e de seus componentes e de mudanas no processo de obteno dos componentes da formulao; 3. nas inspees de rotina, incluindo inspees para certificao de boas prticas de fabricao e controle (CBPFC), 4. A qualquer momento julgado pertinente pela autoridade sanitria federal. 1 Dever ser apresentada cpia consularizada dos documentos constantes do Quadro Q 3 e respectiva traduo juramentada para o idioma portugus. 2 Podero ser exigidos complementarmente as informaes referentes a ordem de produo e o mtodo de fabricao da matria-prima objeto desta Resoluo. Art 13 Podero ser solicitadas informaes adicionais pelo rgo regulatrio em qualquer momento. Art 14 As situaes no previstas nesta Resoluo devero ser analisadas pelas reas tcnicas da Anvisa, em Braslia. Art. 15 Fica revogada a Resoluo da Diretoria Colegiada RDC n 306, de 14 de novembro de 2002. Art. 16 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao. CLUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES

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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel ANEXO DOCUMENTOS OBRIGATRIOS PARA O CUMPRIMENTO DA RDC N 0 305 DE 14 DE NOVEMBRO DE 2002 QUADRO QI Preenchimento Dever ser encaminhado um quadro por forma fsica/ farmacutica

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Captulo II - Legislao * Informaes relativas s condies ambientais para manuteno de integridade e qualidade da mercadoria importada (temperatura, umidade, luminosidade e outras julgadas necessrias). a) Ingredientes tais como cpsulas gelatinosas, revestimentos e outras misturas tambm devero ter discriminadas as substncias presentes. QUADRO Q2
Lote: Identificao da mercadoria (Nome comercial): Identificao da mercadoria (Nome comum ou nome qumico): Identificao da empresa/ fabricante: Pas de origem (fabricao):

OBS: As informaes constantes deste quadro devero ser apresentadas em portugus, ingls ou espanhol. QUADRO Q3 A apresentao de Certificados conforme descrito no quadro Q3, respeitadas as proibies descritas no artigo 10 da RDC n0 305 de 14 de novembro de 2002.

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Caderno Tcnico - Encefalopatia Espongiforme Transmissvel

Risco Geogrfico 1 2 3 4 5

Categoria de Tecido / Fluido I BPF*+CVI ou CFE PROIBIDO II BPF*+CVI ou CFE BPF*+CVI ou CFE III BPF*+CVI ou CFE BPF*+CVI ou CFE PROIBIDO** PROIBIDO** PROIBIDO** IV B B D D D

PROIBIDO PROIBIDO PROIBIDO PROIBIDO PROIBIDO PROIBIDO

Legenda
BPF - Certificado de Boas Prticas de Fabricao do Fabricante ou Laudo Analtico de Controle de Qualidade do Produto acabado expedido pelo Fabricante CVI - Certificado Veterinrio Internacional CFE - Certificado de Conformidade - Farmacopia Europia B - CVI ou CFE ou Documento oficial da autoridade sanitria local atestando a origem da matria-prima D - Certificado de Conformidade - Farmacopia Europia + BPF * - Exigido para produtos acabados e a granel / Obs: no caso de produto no estgio de produo semi-elaborado ser exigida a apresentao do BPF ou o Laudo Analtico de Controle de Qualidade expedido pelo fabricante para cada componente. ** - Exceto surfactantes pulmonares, desde que apresentem CFE > - Indica grau crescente de infectividade (tecido/fluido) ou risco (pas)

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EET

Captulo III
Fluxogramas

Captulo III - Fluxogramas

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Captulo III - Fluxogramas

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