Aula # 9 Quimioterapia antibacteriana

Objectivos
- Descrever os agentes quimioterpios antibacterianos e o seu modo de aco - Discutir os mecanismos de resistncia bacteriana - Compreender as bases do antibiograma - Rever o impacto actual da resistncia - Descrever as estratgias de controlo de resistncia

Agentes quimioterpios
- so agentes selectivamente txicos para as bactrias (matando ou inibindo o crescimento) sem danos para o paciente, podendo ser ingeridos. - so compostos qumicos que matam ou inibem os microrganismos em estado vegetativo mas no necessariamente as formas de resistncia. - tm uma toxicidade relativamente baixa pelo que se utilizam contra infeces internas. - estes compostos actuam em estruturas bacterianas e funcionam mais efectivamente em conjunto com o sistema imune

Caractersticas desejveis
Propriedades antimicrobianas
Selectividade para alvos microbianos e no para alvos humanos Capacidade microbicida Aparecimento lento de resistncia Espectro de actividade estreito, para evitar perturbaes na flora normal do aparelho digestivo e minimizar a contribuio para a resistncia a antibiticos. No entanto em situaes de terapia emprica e tratamento de infeces poli-microbianas pode ser prefervel a utilizao de antibiticos de espectro largo)

Propriedades farmacolgicas
Baixa toxicidade para o organismo humano Tempo longo de permanncia no organismo Boa distribuio nos tecidos Possibilidade de administrao oral / no oral Sem interferncia com outros frmacos No deve produzir efeitos secundrios no paciente (alergias, afeces do fgado, aparelho urinrio, gastrointestinal ou do sistema nervoso) No deve afectar a microbiota ou flora normal do aparelho digestivo. Alguns antibiticos produzem um desequilbrio na microbiota provocando a proliferao de patgenos oportunistas infeces secundrias

Conceitos
Dose teraputica - quantidade necessria de frmaco para tratar uma
determinada infeco (quanto menor melhor !)

Dose txica - quantidade em que o frmaco comea a ter efeitos

txicos no hospedeiro (quanto maior melhor !)

Toxicidade selectiva - ratio entre o grau de actividade lesiva /

inibidora para os microrganismos e o grau da mesma actividade para o hospedeiro Humano

ndice teraputico - dose txica / dose teraputica (quanto

maior melhor !)
ex: a penicilina apresenta um ndice teraputico elevado (dose txica alta) porque o seu alvo uma funo microbiana que no se encontra nos eucariotas (sntese do peptidoglicano / parede celular)

Caractersticas espectro antibacteriano

Espectro - gama de actividade de um antibitico
Um composto antibacteriano pode ter um espectro largo ou estreito

Antibitico de largo espectro - inibe uma grande variedade de bactrias (incluindo flora comensal)

Antibiticos (antibacterianos)
Tradicionalmente, produtos metablicos naturalmente produzidos por fungos e bactrias que matam ou inibem o crescimento de microrganismos Actualmente, a maioria dos antibiticos usados clinicamente so quimicamente modificados (semi-sintticos ou totalmente sintticos)

Fontes microbianas de antibiticos

Fonte microbiana Bactrias
Streptomyces spp. Rifampicina Tetraciclinas Nistatina Anfotericina B Eritromicina Canamicina Neomicina Estreptomicina Gentamicina Bacitracina Polimixina

Antibitico

Micromonospora spp. Bacillus spp.

Fungos
Penicillium spp. Cephalosporium spp. Penicilina Cefalosporinas

Termos relevantes
Actividade bacteriosttica - inibio do crescimento bacteriano Actividade bactericida - morte da clula bacteriana

Alvos dos antibiticos

1) Sntese / integridade da parede celular bacteriana:
peptidoglicano, que no existe nas clulas humanas

2) Sntese de cidos nucleicos: sntese ou replicao de DNA / RNA 3) Sntese proteica: sntese proteica nas subunidades 30S e 50S dos
ribossomas procariticos (70S)

4) Disrupo da membrana celular (citoplasmtica):

suficientemente diferente nas bactrias (procaritas) para permitir toxicidade diferencial embora com toxicidade para o homem

5) Inibio de vias metablicas: interferncia com a via de sntese do

cido flico (cido tetrahidroflico), precursor dos cidos nucleicos bacterianos

Alvos dos antibiticos

Alvos de aco e mecanismos de aco (e de resistncia bacteriana) das principais classes de antibiticos

Mecanismos de resistncia aos antibiticos

Mecanismos de resistncia aos antibiticos

1) Alterao da permeabilidade da membrana

Mecanismos de resistncia aos antibiticos

2) Efluxo

Mecanismos de resistncia aos antibiticos

3) Destruio / alterao do antibitico

Mecanismos de resistncia aos antibiticos

4) Alterao do alvo do antibitico

Mecanismos de resistncia aos antibiticos

A) Alterao da concentrao de antibitico no alvo
Diminuir a entrada do antibitico na clula bacteriana (diminuio da permeabilidade) Bombear o antibitico para o exterior da clula (efluxo)

B) Destruio ou alterao do antibitico

Produo de enzimas que modificam (inactivam) ou destroem o antibitico

C) Alterao do alvo do antibitico

Diminuio da afinidade para o antibitico mas manuteno das funes no metabolismo normal (mutao)

Formas de aquisio de resistncia

Mutaes em gene(s) existente(s)
- geralmente raro - confere resistncia a apenas uma classe de antibiticos - na presena do antibitico os mutantes tm vantagem selectiva e acabam por superar em nmero as bactrias susceptveis

Aquisio de genes de outros organismos (transferncia horizontal)

- atravs de elementos genticos mveis - os elementos mveis adquiridos podem transportar genes de resistncia para vrias classes de antibiticos

Transferncia horizontal de genes

Principais classes de antibiticos

-lactmicos Glicopeptdeos Aminoglicosdeos Tetraciclinas Macrlidos Cloranfenicol Lincosamidas cido fusdico Quinolonas Rifampicina Sulfonamidas Trimetoprim

Sntese da parede celular

Sntese proteica

Sntese de cidos nucleicos Vias metablicas

Principais classes de antibiticos

Sntese da parede celular
-lactmicos Glicopeptdeos

G-N-acetilglucosamina M-c.N-acetilmurmico

Principais classes de antibiticos

PROCESSOS E ESTRUTURAS ALVO DA ACO DO FARMACO

Sntese da parede celular bacteriana: peptidoglicano

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Alanine (L or D) D-glutamate Penicillin binding protein L-lysine Pentaglicine chain

NAM NAG Penicillin

Aco das Penicillin-binding proteins (PBPs): a penicilina e

outros antibiticos beta-lactmicos actuam inibindo as PBPs, que normalmente catalisam as ligaes cruzadas (cross-linking) da parede celular bacteriana.

As Penicillin-binding proteins (PBPs) desempenham um papel crucial na fase final da sntese do peptidoglicano

-lactmicos
Penicilinas, oxacilina, cefalosporinas, carbapenos, etc.

Tm em comum um anel -lactmico

-lactmicos
Mecanismo de aco
Inibem transpeptidao e transglicosilao

Mecanismos de resistncia
- Alterao da permeabilidade da membrana externa (Gram negativas) - Alterao do alvo com diminuio da afinidade para os betalactmicos - Presena de beta-lactamases, enzimas que degradam o anel betalactmico. Pode ser evitado/minimizado atravs da utilizao conjunta de um inibidor das beta-lactamases ( ex: cido clavulmico) com o antibitico (amoxicilina) Ex. nome comercial Augmentin

Inibio das -lactamases

Inibidores de -lactamases: so substncias que se ligam irreversivelmente s -lactamases bacterianas e as inactivam ou inibem. Quando so adicionados a antibiticos -lactmicos permitem que o antibitico desenvolva a sua actividade bactericida. Amoxiciclina cido clavulmico

-lactmicos

(Ver slide anterior)

Glicopeptdeos
Vancomicina, teicoplanina Mecanismo de aco - Inibem
estericamente a elongao da cadeia de peptidoglicano (transpeptidao e transglicosilao)
Vancomicina (isolado de Streptomyces orientalis)

(sem vancomicina, a clula sobrevive)

(com vancomicina, ocorre lise celular)

Glicopeptdeos - Vancomicina
Espectro de actividade
- Activo contra bactrias Gram (+) em multiplicao. - Inactivo contra Gram (-) pois a molcula demasiado grande para passar pela membrana externa. - Usado para tratar infeces por Staphylococcus aureus meticilina resistentes (MRSA), Clostridium difficile, Enterococcus faecalis e outros Gram (+) resistentes aos antibiticos lactmicos.

Mecanismo de resistncia
- Alterao do alvo (bactrias alteram as cadeias pentapeptdicas:
passagem de D-alanina a L-alanina, cido D-lctico ou D-serina)

Vancomicina: modo de aco e de resistncia

Alanine (L or D) D-lactate D-glutamate L-lysine
Pentaglicine chain

NAM NAG

Vancomycin

Principais classes de antibiticos

Sntese proteica

Aminoglicosdeos Tetraciclinas Macrlidos Cloranfenicol Lincosamidas cido fusdico

Principais classes de antibiticos

PROCESSOS E ESTRUTURAS ALVO DA ACO DO FARMACO Sntese proteica: sub-unidades 30S e 50S dos ribosomas procariticos (70S)

Aminoglicosdeos
Estreptomicina

Estreptomicina, gentamicina, canamicina, neomicina, etc. Mecanismo de aco - ligam-se irreversivelmente subunidade 30S dos ribossomas 70S presentes no citoplasma (interferindo com o processo de iniciao da traduo), inibindo desta forma a sntese proteica Espectro de actividade - so bactericidas - so usados para tratar infeces graves por bacilos Gram (-) e alguns Gram (+) - as bactrias anaerbias so resistentes aos aminoglicosdeos (porque a aco

destes antibiticos requer a sua entrada nas clulas atravs de um mecanismo complexo, ainda no inteiramente conhecido, que s pode ser efectuado por bactrias em crescimento aerbio)
Mecanismo de resistncia - Inactivao do antibitico (por modificao enzimtica)

Os aminoglicsidos so uma valiosa arma teraputica apesar da sua potencial toxicidade

(So caracterizadas quimicamente por possurem quatro anis cclicos.) Exemplos: - Tetraciclina - Clortetraciclina - Oxitetraciclina - Dimetilclortetraciclina - Minociclina - Doxiciclina - Clomociclina - Tiaciclina

Tetraciclinas

Mecanismo de aco
Inibem a sntese proteica nas bactrias por bloquearem a ligao do aminoacil- RNAt subunidade 30S dos ribossomas, inibindo por isso a traduo. - so especficos para as bactrias porque as clulas de mamfero so incapazes de transportar as tetraciclinas para o seu interior. - so transportados de forma activa para dentro da clula bacteriana, onde se concentram cerca de 50 vezes.

Espectro de actividade
- so bacteriostticos porque a ligao das tetraciclinas aos ribossomas fraca e reversvel. - tm largo espectro de actividade mas as bactrias facilmente adquirem resistncia. - so eficazes no tratamento de infeces por Mycoplasma pneumoniae, clera, Rickettsias, Brucelose, uretrite por Chlamydias, gonorreias, infeco do tracto urinrio e acne.

Principal mecanismo de resistncia - Efluxo (observado em bactrias Gram + e Gram -)

- O gene que codifica para as bombas de efluxo codificado por um plasmdeo conjugativo ou por transposes

Macrlidos
Eritromicina, azitromicina, claritromicina, etc.

Mecanismo de aco
- Actuam a nvel da subunidade 50S dos ribossomas

Espectro de actividade
- bacteriosttico usado principalmente para tratar infeces primrias causadas por Mycoplasmas, Legionella, Chlamydia, Campylobacter e outros microrganismos Gram (+) em pacientes alrgicos penicilina

Mecanismos de resistncia
- Inactivao do antibitico - Alterao do alvo - Efluxo

Cloranfenicol
Mecanismo de aco
- Actua a nvel da subunidade 50S dos ribossomas

Espectro de actividade
Tem largo espectro de actividade, semelhante ao da tetraciclina, mas considerada o frmaco de escolha apenas para o tratamento da febre tifide. Isto deve-se sua elevada toxicidade medular.

Mecanismo de resistncia
- Inactivao do antibitico

Principais classes de antibiticos

Sntese cidos nucleicos (RNA e DNA)

Quinolonas
cido nalidxico e derivados Fluoroquinolonas (ex: ciprofloxacina, levofloxacina) Mecanismo de aco
- Interferem com a replicao do DNA - Actuam bloqueando selectivamente a aco da DNA girase bacteriana (que no se encontra nas clulas de mamfero) e das topoisomerases (IV)

Replicao DNA

Quinolonas

Quinolonas
Espectro de actividade
usadas para tratar infeces do tracto urinrio provocadas por bactrias Gram (-) o cido nalidxico (1 gerao) actua sobre Gram (-) mas no sobre Gram (+) as fluoroquinolonas so mais activas contra enterobactrias e P. aeruginosa e o seu espectro tambm inclui estafilococos tem maior actividade contra anaerbios e cocos Gram (+)

- a sparfloxacina (3 gerao) mantm actividade contras as bactrias Gram (-) mas

Mecanismos de resistncia
- Alterao do alvo - Efluxo

Rifampicina

Rifampicina

Transcrio RNA

Mecanismo de aco
- Liga-se subunidade da RNA polimerase, impedindo a sntese do mRNA, ou seja a transcrio

Espectro de actividade
um antibitico bactericida para o M. tuberculosis e muito activo contra cocos Gram (+) aerbios incluindo o Staphylococcus (incluindo estirpes resistentes meticilina) e Streptococcus. Como se podem desenvolver rapidamente resistncias devidas a alteraes na RNA polimerase, este antibitico normalmente utilizado em combinao com outros antibiticos.

Mecanismo de resistncia
- Alterao do alvo

Antimetabolitos
Sulfanomidas

Sulfonamidas Trimetoprim

Mecanismo de aco
Inibem vias metablicas das bactrias, incluindo a sntese de precursores dos cidos nucleicos (purinas e pirimidinas) - Como os mamferos no sintetizam o cido flico (adquirem-no na sua dieta) as sulfonamidas e o trimetropim no interferem no metabolismo das clulas dos mamferos

Sulfonamidas
Espectro de actividade
- as sulfamidas so activas contra uma grande variedade de organismos Gram (+) e Gram (-) tais como a Nocardia, Chlamydia e alguns protozorios - bactrias normalmente sensveis s sulfonamidas incluem Streptococcus pneumoniae, estreptococos -hemolticos, E. coli e Proteus mirabilis - bactrias quase sempre resistentes s sulfonamidas incluem Enterococcus faecalis, P. aeruginosa, Klebsiella e Proteus indol-positivo. o sulfisoxazole uma dos frmacos de escolha para o tratamento de infeces urinrias agudas por bactrias susceptveis como a E. coli

Mecanismo de resistncia
- Alterao do alvo

Trimetoprim
Espectro de actividade
- o trimetoprim muitas vezes dado em combinao com o sulfametoxazole para produzir uma combinao sinrgica que inibe dois passos da sntese do cido flico. - o trimetoprim-sulfametoxazole eficaz contra uma grande variedade de microrganismos Gram (+) e Gram (-) e um frmaco de escolha para infeces agudas e crnicas do tracto urinrio. Esta combinao tambm activa em infeces bacterianas do tracto respiratrio inferior, otites mdias e gonorreias.

Mecanismo de resistncia
- Alterao do alvo

Principais classes de antibiticos

Alterao da membrana celular (citoplasmtica)
- Efeito produzido por antibiticos da classe das polimixinas.

Mecanismo de aco
Estes antibiticos destroem as membranas citoplasmticas das bactrias susceptveis (actividade tipo detergente). Ex: polimixina B e polimixina E (colistina).

Espectro de actividade
So activos contra Gram (-) mas como so altamente nefrotxicos so somente utilizados em tratamentos externos de infeces localizadas (ex: otite externa, infeco ocular, infeco cutnea).

polimixina B

Testes de susceptibilidade aos antibiticos Difuso por disco

- Meios de cultura slidos (placa de Petri) - Inoculao com suspenso bacteriana - Aplicam-se discos de papel impregnados com antibitico - Incubao 18-24h a 35-37C - Medem-se os halos de inibio (mm)

Testes de susceptibilidade aos antibiticos Difuso por disco

- O antibitico impregnado em cada disco difunde para o exterior do disco. - A concentrao de antibitico diminui medida que a distncia em relao ao disco aumenta

- O tamanho do halo corresponde ao grau de susceptibilidade e traduzido em Susceptvel (S), Resistente (R) e Intermdia (I)

Testes de susceptibilidade aos antibiticos Difuso por disco

resistente

susceptvel

Testes de susceptibilidade aos antibiticos

Concentrao Mnima Inibitria - CMI (MIC)
- Concentrao mnima de antibitico que inibe o crescimento visvel de uma bactria in vitro - Experimentalmente determinada como a concentrao de antibitico mais baixa para a qual no se observa crescimento macroscpico

Testes de susceptibilidade aos antibiticos

Concentrao Mnima Bactericida - CMB (MBC)
Concentrao mnima de ATB necessria para matar a bactria Experimentalmente plaqueiam-se as diluies utilizadas para determinar a CMI, incuba-se novamente e verifica-se o crescimento. A CMB corresponde concentrao de antibitico mais baixa para a qual no se observam colnias

Testes de susceptibilidade aos antibiticos

Determinao de CMI / CMB

Testes de susceptibilidade aos antibiticos

CMI

(CMI = 0.8 g/ml)

Testes de susceptibilidade aos antibiticos

CMI - E-test

Utilizao dos agentes antibacterianos - resistncia

essencial utilizar os antibiticos com prudncia
-"remdios milagrosos": uso excede amplamente o seu espectro de aco as bactrias - em muitos pases europeus, os antibiticos so a 2 classe de medicamentos mais utilizada a seguir aos simples analgsicos - s 40% dos Europeus sabe que os antibiticos so ineficazes contra os vrus (Eurobarometer 2001) consequncia mais grave: aparecimento multiresistentes (a vrios antibiticos) de novas estirpes bacterianas

- grande desafio actual - aumento de complicaes clnicas - aumento do risco de doenas graves que outrora podiam ser tratadas com sucesso - hospitalizaes mais longas - o pior cenrio que no improvvel: patognos perigosos acabem por ganhar resistncia a todos os antibiticos anteriormente eficazes, levando assim a um aumento incontrolado de epidemias causadas por doenas bacterianas que no podero ser tratadas

- pneumonia: doena infecciosa com milhes de mortes anuais. Cerca de 70% dos patogneos responsveis por infeces das vias respiratrias, incluindo a pneumonia, so resistentes a um dos principais antibiticos - calcula-se que 60% dos antibiticos so prescritos para infeces respiratrias superiores, sendo a maior parte provocadas por vrus - na dcada de 90, a tuberculose ressurgiu como uma das principais causas de mortalidade e agora responsvel por cerca de 1,5 milhes de mortes por ano. A situao particularmente grave nos pases pobres onde a propagao da doena est estreitamente ligada SIDA. Alm disso, a fraca adequao do tratamento est a dar lugar rpida emergncia de estirpes multiresistentes - pases desenvolvidos: 60% infeces hospitalares (nosocomiais) devem-se a micrbios resistentes a medicamentos. Estas infeces comeam igualmente a propagar-se comunidade em geral - uso de antibiticos na alimentao animal como promotores de crescimento, ou na industria para destruir os patogneos nos gneros alimentcios - dosagem contnua de baixo nvel favorece o desenvolvimento de resistncia bacteriana nos animais e pode produzir novas estirpes resistentes capazes de "migrar" dos animais para o homem

Resistncia aos agentes antibacterianos

Exemplos de bactrias multiresistentes a antibiticos

Evoluo da resistncia de S. aureus aos antibiticos

Geraes sucessivas de classes de antibiticos

Entre 1962 e 2000, no foram introduzidas novas classes de antibiticos

Resistncia aos quimioterpios

No h antibitico "universal" - activo contra todos os microrganismos
RESISTNCIA NATURAL Ausncia dos processos e estruturas alvo do antibitico ou impossibilidade de concentraes eficazes na bactria (impermeabilidade da membrana ao frmaco). RESISTNCIA ADQUIRIDA As bactrias susceptveis (forma "selvagem") podem tornar-se resistentes por: - mutao do genoma bacteriano (cromosoma) nos genes dos processos e estruturas alvo do frmaco (ex: ribossomas, enzimas) - aquisio de material gentico a partir de outra bactria

Mecanismos genticos de resistncia

TRANSFERNCIA DE GENES DE RESISTNCIA ENTRE BACTRIAS

VERTICAL: hereditria para genes cromossmicos ou plasmdeos estveis transmitidos (por diviso replicativa) descendncia

HORIZONTAL ou INFECCIOSA: propagao de bactrias resistentes para susceptveis - tpica da resistncia plasmdica ou dependente de transposes

TRANSFERNCIA HORIZONTAL OU INFECCIOSA

PROCESSOS DE PROPAGAO Transduo:
o DNA plasmdico incorporado num bacterifago (no genoma ou em vez do genoma) e transferido para uma bactria da mesma espcie, incorporado no cromossoma ou plasmdeo (intra-espcies recombinao homologa)

Transformao: DNA em cadeia simples captado por uma bactria e

incorporado no genoma bacteriano (intra-espcies recombinao homologa)

Conjugao: o mais frequente (intra e inter espcies). Transferncia

unidireccional (pili em geral codificado pelo elemento conjugativo) entre bactrias (mesmo gnero ou no), frequente entre as bactrias Gram negativo, mas rara nos cocos Gram positivo. Elementos conjugativos: Plasmdeos - replico, mobilizvel Transposes - conjugativos

TRANSFERENCIA DOS GENES DE RESISTNCIA ENTRE GENOMAS / REPLICES

Devido sua mobilidade os transposes foram chamados jumping genes (genes saltitantes) ou shutle genes (genes de vai-vem). O DNA do transposo pode compreender genes de resistncia associados que conferem resistncia mltipla simultnea, "cassetes de resistncia (estas sem promotor para controlo de expresso). Os integres podem fornecer promotor e integrases. Os transposes no possuem mecanismos de replicao independentes tendo de estar integrado em replico (cromossoma ou plasmdeo) para se poderem transmitir descendncia

EXPRESSO DOS GENES DA RESISTNCIA ADQUIRIDA

Resistncia Constitutiva Expresso permanente do gene de resistncia pode manifestar-se de modo permanente Resistncia Indutiva - Expresso do gene de resistncia desencadeada pela presena do antibitico (problemas nas provas de determinao da susceptibilidade in vitro, Antibiograma) Sistema usual de controlo indutivo: protena repressora que se liga ao promotor e inibe a expresso do gene; o indutor, o antibitico, liga-se e bloqueia esse repressor, permite a expresso da substncia responsvel pela resistncia). Ex. penicilinase do Staphylococus e betalactamases de bacilos de gram negativo; resistencia por efluxo s tetraciclinas)

PERDA DE RESISTNCIA
- Por mutao espontnea (reverso) no gene, na resistncia cromosmica (baixa frequncia, em geral de 10-7 a 10-12; no caso da rifampicina ocorre com maior frequncia 10-5 a 10-7 ). - Por eliminao de plasmdeo com os genes de resistncia ou "deleco" desse gene. Num doente a tomar o antibitico ao qual a bactria adquiriu resistncia (por qualquer das formas) as formas resistentes sobrevivero e por seleco substituiro a forma susceptvel. Estas formas resistentes podem infectar/colonizar outros doentes ou serem foco de propagao dos genes de resistncia para outros microorganismos EPIDEMIOLOGIA DA RESISTNCIA

CONTROLO DA PROPAGAO DA RESISTNCIA

A resistncia bacteriana aos antibiticos um problema importante de Sade Pblica podendo ser diminudo ou controlado atravs de: 1. Uso racional de antibiticos e preferencialmente de estreito espectro (no causam resistncia lateral) 2. Rotao de antibiticos (no causa habituao) 3. Usar antibiticos distintos na medicina humana e veterinria 4. Manter higiene e condies de bem-estar nas exploraes animais 5. Desenvolver vacinas 6. Tratamento efluentes

PRESCRIO RACIONAL
1. adequado tratar com antibiticos? 2. Foram realizadas colheitas de amostras para exame cultural? 3. Quais so os microrganismos mais provavelmente envolvidos? 4. Qual o AB mais adequado? 5. Deveremos fazer terapia mltipla? 6. O hospedeiro tem algum factor que condicione a escolha do antibiticos? 7. Qual a melhor via de administrao? 8. Qual a dose correcta? 9. A terapia necessita ser ajustada aps o resultado dos exames culturais. 10. Qual a durao da teraputica e se provvel surgir resistncia?

FORMA CORRECTA DE UTILIZAO

- Tomar antibitico apenas sob indicao mdica. - No tomar nem ceder a terceiros o antibitico que possa ter em casa, visto que pode no ser o indicado para a infeco. - Tom-lo sempre mesma hora, todos os dias e at ao fim do tratamento. - Se aps 3 dias no se verificarem melhoras, contactar o mdico

Ultrapassar a resistncia com alteraes nos antibiticos

Ultrapassar a resistncia com novas classes de antibiticos