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Aula 2 Antibiticos: Beta lactmicos: Cefalosporinas Monobactmicos Carbapenens Glicopeptdeos Lipoglicopeptdeos (daptomicina) Oxazolidinonas (linezolida) Polimixinas

Dra. Elisabeth Nicodemo

Antibioticoterapia

Glicilciclinas (tigeciclina)

Antibiticos Beta-lactmicos

Estrutura dos Beta-lactmicos

Penicilinas Cefalosporinas Monobactmicos Carbapenens

Classificao das penicilinas


Penicilinas naturais
(Penicilina G cristalina, benzatina, procaina, V)

Mecanismo de Ao
PBPs (penicillin-binding proteins) so protenas onde se ligam os antibiticos beta-lactmicos, impedindo a formao da camada de peptideoglicano Inibem, portanto, a sntese da parede celular

Penicilinas semisintticas 1. Penicilina com ao antiestafilocccica (Oxacilina) 2. Aminopenicilinas (Ampicilina ou Amoxacilina) Penicilinas com ao anti pseudomonas (Piperacilina)

Mecanismos de Resistncia aos Beta-Lactmicos


1. Alterao dos stios de ligao (PBPs)
Gram-positivas

2. Degradao da droga atravs da produo de betalactamases Gram-negativas 3. Alterao da permeabilidade da membrana externa, mudana nos canais de porinas Gram-negativas 4. Bombas de efluxo colocam o antibitico para fora da bactria Gram-negativas

Cefalosporinas

Cefalosporinas
... era necessrio se obter alternativa ao uso da oxacilina
(que tem atividade principalmente contra estafilococo e s administrada EV) Derivados semi-sintticos da cefalosporina C Ncleo cefmico: anel beta-lactmico + anel dihidrotiaznico

e ao uso da penicilina cristalina


(tambm EV e com atividade contra estreptococo mas no contra o estafilococo que havia passado a produzir penicilinase) E ainda, atividade contra Enterobacterias como E. coli Ncleo bsico das cefalosporinas

Efeitos adversos mais raros comparados aos das penicilinas naturais


Hipersensibilidade/alergia

Classificao

A reao cruzada entre penicilinas e cefalosporinas incomum: menor do que 10%


Reaes graves muito raras (doena do soro, anafilaxia, angioedema) Nefrite intersticial mais rara

Cefalosporinas Cefalosporinas Cefalosporinas Cefalosporinas

de de de de

primeira gerao segunda gerao terceira gerao quarta gerao

Cefalosporinas de Primeira Gerao Cefalotina Cefazolina Cefalexina

Cefalosporinas de Primeira Gerao


A cefalotina e a cefalexina tem a vantagem de serem compostos semi sintticos e com atividade contra estrepto e estafilococo MSSA Porm, sem atividade contra

EV EV VO

PNEUMOCOCO!!

Espectro

Estreptococo (S. pyogenes) Estafilococo MSSA


Enterobactrias (E.coli)

No penetram no SNC

Uso Clnico Cefalosporinas de Primeira Gerao endovenosas Infeco de pele e partes moles Infeces sseas e articulaes Profilaxia cirrgica Cefalotina Cefazolina

Cefalotina
Sempre EV
a cada 6 horas

Cefalosporinas de Primeira Gerao Orais Cefalexina

Dose antiestafiloccica de 150 mg/kg/dia, portanto, cerca de 8 a 10 g/dia

Cefadroxil
Boa biodisponibilidade oral Pouco ativas contra pneumococo, H. influenzae e M. catarrhalis No recomendadas para sinusite, otite mdia ou pneumonia Ainda alguma atividade contar G neg, pode ser usada em ITU no complicada, mas menos efetivas do que sulfametoxazol/trimetoprin ou quinolonas (gravidez categoria B)

Cefazolina
Sempre EV
a cada 8 horas Meia vida mais longa que a cefalotina

Profilaxia em cirurgia:
Usar imediatamente antes da cirurgia, repetir durante a cirurgia de 6/6 horas (cefalotina) ou 8/8 (cefazolina)

Cefalexina
VO No usar como droga anti-estafiloccica em infeco potencialmente grave: no vivel atingir a dose adequada (5 comprimidos de 6/6 horas)

Cefalosporinas de Segunda Gerao


Cefoxitina Cefuroxima

Cefamicinas (cefoxitina) o representante mais antigo dessa 2 G No so cefalosporinas verdadeiras Estrutura bsica cefamicina C Cefalosporinas verdadeiras Cefpodoxima Cefuroxima (Zinat, Zinacef)
Cefaclor (cefaclor) sem atividade contra pneumococo

Cefalosporinas de segunda gerao verdadeiras cefuroxima,


Atividade contra H. influenzae M. catarrhalis Pneumococo estreptococos (pyogenes, viridans) estafilo MSSA Cefamicinas cefoxitina

Uso clnico das cefalosporinas de segunda


gerao
Cefuroxima
cefalosporinas mais recentes

Infeces de pele e partes moles Infecces do trato respiratrio alto e baixo (amigdalite, epiglotite, sinusite, otite, bronquite e pneumonia comunitria) ** Cefaclor no tem atividade contra pneumococo

Cefoxitina ( uma Cefamicina)

o representante mais antigo dessa 2 G

Atividade inferior contra estafilococos e Gram + Maior atividade contra algumas enterobacterias Atividade contra anaerbios (B. fragilis)

Ativas contra gram-negativos aerbios (enterobactrias) e anaerbios (B. fragilis) Foi usada em monoterapia em infeces intraabdominais como apendicite ou colecistite Hoje em profilaxia de cirurgia e procedimentos colorretais

Resistncia
A cefoxitina indutor de beta-lactamases

Cefalosporinas de Terceira Gerao


Cefotaxima

seu uso tem sido evitado, especialmente como droga nica ou como antibitico profiltico

Ceftriaxona
Apresentam boa atividade contra pneumococo (inclusive as cepas resistentes penicilina) e boa difuso pela barreira hematoliqurica atingem bom nvel no SNC

Na microbiologia: Cefoxitina utilizado nos antibiogramas de disco difuso para detectar MRSA

Ceftriaxona

Ceftriaxona

Apresenta alta ligao proteica e grande peso molecular Meia vida longa (12/12h)

eliminada por via biliar Pode produzir barro biliar, ou cristais de ceftriaxona na bile Colestase ou colecistite acalculosa

Cefotaxima
Meia vida mais curta Cada 6 horas

Ceftriaxona - espectro
Streptococcus, incluindo pneumococo Haemophilus Moraxella Neisserias gonococo ou meningococo

Berrio Hepatopatas

Enterobacterias

Ceftriaxona - uso clnico


Pneumonias comunitrias Meningites por hemfilos, meningo e pneumococo Infeces gonocccicas ITU complicada Infeces intraabdominais (apendicite, peritonite, colecistite) com metronidazol Doena inflamatria plvica Infeco puerperal Gastroenterocolites Abscesso cerebral Infeces complicadas de pele e partes moles Endocardite bacteriana por Gram-negativo
doxiciclina/metronidazol

Cefalosporinas de Terceira Gerao


A pseudomonas passou a ser agente importante em infeco hospitalar e em neutropnicos

Sem ao antipseudomonas

Com ao antipseudomonas

Cefotaxima Ceftriaxona

Ceftazidima

Ceftazidima
Espectro Enterobactrias Pseudomonas

Ceftazidima
Uso Clnico: tratamento das infeces hospitalares causadas por pseudomonas
(hoje muitas cepas so resistentes ceftazidima)

Ou no tratamento de infeces onde a Pseudomonas esperada como agente etiolgico


Por exemplo:

Pneumonia hospitalar Febre em neutropnico Infeces pulmonares na fibrose cstica

Ceftazidima

Cefalosporinas de Quarta Gerao

ativa contra Pseudomonas aeruginosa

Cefepima no tem atividade contra pneumococo

Amplo Espectro da Cefepima


Estreptococos incluindo o pneumococo Estafilococos MSSA (no ativa contra MRSA)

Uso Clnico das cefalosporinas de 4 G cefepima

Uso clnico: no tratamento das infeces hospitalares, em qualquer stio (associada vancomicina, porque no tem atividade contra MRSA ou associada ao metronidazol pois no tem atividade contra anerbios) Como alternativa a piperacilina tazobactan
(ou em infeces comunitrias quando a pseudomonas for agente esperado)

Enterobacterias

Pseudomonas
Observao: Apresentam boa difuso pela barreira hematoliqurica, SNC

Febre em neutropnico Pneumonias hospitalares precoces ou tardias e relacionadas ventilao mecnica Infeces complicadas de pele e partes moles Infeces intra-abdominais Infeces de stio cirrgico P diabtico Queimados ITU complicada Meningites Bacteremia e infeco de corrente sangunea por BGN

Uso Clnico das cefalosporinas de 4 G cefepima

Cefalosporinas de 4 gerao
So mais resistentes inativao por beta-lactamases de bacilos Gram-negativos Indicadas para o tratamento de

infeces por

bacilos Gram-negativos do grupo CESP


(Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Proteus, Providencia) que so produtoras de beta-lactamases cromossmicas Amp C

Ativa contra P. aeruginosa

Ceftriaxona 3. G posologia

Ceftazidima 3. G com ao contra pseudomonas


Posologia

Sempre EV 1a2g Meningite

(IM possvel)

12/12 hs 2g 12/12 hs EV 2g 8/8 horas

Cefepima 4. G
Cefalosporina de amplo espectro

Novas cefalosporinas com ao contra MRSA

EV ou IM 2 g EV 12/12 hs ou 8/8 hs

Ceftobiprole e Ceftaroline
Nova cefalosporina que se liga na PBP 2a ATIVA CONTRA MRSA (estafilo resistente oxa)

SES-SC 2008
Com relao s cefalosporinas, assinale a alternativa correta a) A cefepima a nica cefalosporina com ao contra
Enterococcus spp. b) A cefazolina a cefalosporina de 2 gerao com melhor ao anti-estafiloccica c) A cefotaxima difere da ceftriaxona pelo seu maior potencial de causar colecistite acalculosa. d) O cefaclor possui ao mais limitada contra Streptococcus pneumoniae quando comparado cefuroxima e) A ceftazidima uma cefalosporina de 3 gerao com espectro ampliado para Pseudomonas spp e cocos gram positivos

Modelo molecular-ceftobiprole na PBP2a

2005 UNICAMP
Menina, 8 meses, com esquema de vacina inadequado e diagnstico de meningite. Glicemia = 50 mg/dI. Lquor: 540 cels/mm3 , 90% de neutrfilos, proteinorraquia = 250 mg/dl (VR < 40) e glicorraquia = 5 mg/dl (VR = 2/3 da glicemia). OS PRINCIPAIS AGENTES ETIOLGICOS E A ANTIBIOTICOTERAPIA DE ESCOLHA SO: a) meningococo e Haemophilus influenzae tipo B; ceftriaxona + cloranfenicol IV b) pneumococo e Haemophilus influenzae tipo B; penicilina cristalina IV c) meningococo, pneumococo e Haemophilus influenzae tipo B; oxacilina IV d) Haemophilus influenzae tipo B, pneumococo e Listeria monocytogenes; ampicilina + ceftriaxone e) meningococo, pneumococo e Haemophilus influenzae tipo B; ceftriaxona IV

INCA - Cancerologia peditrica - 2009


Marcos tem 11 anos, previamente hgido e est no 10 dia de internao com diagnstico de meningite bacteriana. Neste dia inicia dor abdominal intensa e a ultrassonografia abdominal evidencia colelitase. A equipe que o assiste correlacionou este achado com a antibioticoterapia em uso. O antibitico usado no tratamento da meningite de Marcos :

a) penicilina cristalina b) vancomicina c) ceftriaxone d) cefotaxime

FESP R3 Cl Mdica 2009


Feliz com a aprovao no vestibular, um rapaz saiu para a balada e terminou a noite em festim licencioso. Quatro dias depois, estava com ardncia mico e secreo uretral purulenta, cujo esfregao revelou diplococos gram-negativos no interior de leuccitos. Seu av, afamado infectologista, disse-lhe que a melhor conduta para incio de tratamento era o emprego de: a) oxitetraciclina 1g VO b) ceftriaxona 125 mg IM c) penicilina benzatina 2.400.000 u IM d) sulfametoxazol + trimetoprim 800/160mg VO

Resistncia s Cefalosporinas de Quarta Gerao

As enterobactrias passaram a produzir beta-lactamases que inativam

TODAS

as cefalosporinas, inclundo o cefpime

Beta-lactamases de Espectro Expandido


ESBL: extended spectrum beta-lactamase (Beta-lactamase de expectro extendido ou ampliado)

Beta-lactamases de espectro expandido ESBL


estendido ou ampliado

So enzimas derivadas de mutaes em gens plasmidiais que codificavam as betalactamases mais antigas que inativavam a ampicilina
TEM-2, SHV-1)

-Tpica de Klebsiella pneumoniae e E. coli


podem ser produzidas por qualquer bacilo Gram-negativo

(TEM-1,

e ampliaram o espectro delas que passaram a inativar todos os beta-lactmicos, exceto os carbapenens

- tratamento = carbapenmicos

Carbapenens

Carbapenens

Imipenem Meropenem Ertapenem


Doripenem

Imipenem/cilastatina
Imipenem metabolizado nos rins pela deidropeptidase-I A cilastatina um inibidor da enzima deidropeptidase A meia-vida plasmtica de 1 hora Excreo urinria (cerca de 70% recuperado na urina, sem metabolizao ) Ligao proteica 20%

Meropenem
No hidrolisado pela deidropeptidase renal Espectro/atividade antimicrobiana semelhante a imipenem ou doripenem Teria vantagem farmacocintica (a cada 8hs) Melhor no SNC

Pode desencadear convulses

Imipenem e Meropenem para ESBL


So drogas de primeira escolha para o tratamento de infeces graves causadas por Enterobacteriaceae produtoras de ESBL
Poderia usar ciprofloxacina s em ITU sem bacteremia

IMIPENEM e MEROPENEM
Enterobacterias ESBL e Amp C Pseudomonas Acinetobacter

Uso emprico em situaes que envolvem extrema gravidade e risco de vida como a sepse grave ou o choque sptico

Mayo Clin Proc 2011; 86 (3); 250-259

Imipenem e Meropenem
Uso Clnico Somente infeco hospitalar Amplo espectro Uso criterioso Indutor de beta-lactamases
Uso na gravidez categoria B de risco
Hidroxi-etil aumenta a estabilidade s beta lactamases

Ertapenem

OH H3C O N

CH3 S

1-beta-metil hidrlise renal lenta,

O H N N H2 O
Benzoato altera a carga, torna a droga mais lipoflica e aumenta a ligao proteca e a meia vida, permitindo uma dose ao dia

Na

O O

Adapted from Hammond ML J Antimicrob Chemother 2004;53(suppl S2):ii7ii9.

Ertapenem: IM, uma vez ao dia


meia vida ao redor de 4 hs a cada 24hs IM

Ertapenem: IM, uma vez ao dia


FDA/ANVISA, aprovado para as seguintes indicaes:

Infeces intraabdominais complicadas Infeces plvicas agudas Atividade contra anaerbios Atividade contra BGN ESBL Pouco ativo contra enterococo Infeces complicadas de pele e partes moles, incluindo p diabtico (sem osteomielite) Infeces complicadas do trato urinrio, incluindo pielonefrite e

Pouco ativo contra P.aeruginosa


outros BGN no fermentadores

Carbapenens: Amplo Espectro


NoEnterobacterias fermentado res

Carbapenens: infuso prolongada x resistncia


T>MIC

Droga

Strepto e MSSA

Anaerbios

Imipenem Meropenem Ertapenem Doripenem

+ + + +

+ + + +

+ +
Atividade limitada

+ + + +

Imipenem 500mg cada 6 horas Meropenem 1-2g EV de 8/8 horas Ertapenem 1g cada 24 horas Doripenem 500mg cada 8 horas

Carbapenens

AMP - 2009
As bactrias produtoras de beta-lactamases de espectro estendido (ESBL) esto sendo isoladas com freqncia nos hospitais brasileiros e na comunidade especialmente em infeces do trato urinrio e infeces intrabdominais. Frente aos conceitos sobre ESBL CORRETO: a) So enzimas cromossomais produzidas por GRAM negativos que hidrolisam todos os carbapenens b) So produzidas por GRAM positivos particularmente Staphylococcus epidermidis e Streptococcus spp. c) So inativadas com cido clavulnico sendo a associao de amoxicilina + cido clavulnico ou ampicilina + sulbactam escolhas teraputicas eficazes d) O cefepime ativo contra cepas produtoras de ESBL sendo a droga de escolha para tratamento em infeces graves e) possvel utilizar quinolonas para tratamento de infeces urinrias no bactermicas contra cepas sensveis mas em infeces graves os carbapenens so a droga de escolha.

inativos contra outros bacilos Gram-negativos no fermentadores Stenotrophomonas maltoplilia


sulfametoxasol/trimetoprin

Burkholderia cepacea
ceftazidima

Enterobacteriacea resistente a Carbapenem - CRE


Infeco por Enterobacteriaceae resistantes carbapenem (CRE) esto sendo cada vez mais diagnosticadas Klebsiella pneumoniae resistante ao carbapenem (produtora da carbapenemase) KPC foi responsvel por um surto nacional em Israel e nos EUA (NY e costa leste)

Enterobacteriacea resistente a Carbapenem - CRE

Klebsiella pneumoniae resistente ao carbapenem (produtora da carbapenemase ou KPC)


O genes que codificam essas enzimas so carregados por plasmdeos que geralmente carregam outros fatores de resistncia que conferem XDR

Resistncia da Pseudomonas aos Carbapenmicos


A. baumanii

Acinetobacter resistente a Carbapenem


Capacidade de sobreviver nas superfcies Reservatrios de gua, encanamentos, pias Profissional da rea da Sade

Bactrias mutantes passam a no produzir os canais da membrana externa bacteriana (porinas), por onde penetram os carbapenmico Carbapenemase (metalobetalactamase) efluxo

Bad bugs, no drugs

Monobactmicos

Monobactmicos

Espectro do Aztreonam SOMENTE GRAM-NEGATIVOS

Aztreonam

inclundo PSEUDOMONAS

NO ATIVO CONTRA GRAM- POSITIVOS E ANAERBIOS

Posologia 1 a 2 g a cada 6, 8 ou 12 horas

Polimixinas
TEM1, TEM2, SHV1 ESBL : TEM2 , SHV1 CTX-M AmpC

Carbapenemase s (KPC) efluxo+alt. porinas

1960s
Ampicilina

1980s Cefalospo rinas


1990

1990s Carbape nem

Bad Bugs

1968
Vigilncia em Londres: 17% das E. coli resistentes a Ampicilina

1999
Primeiro surto descrito NYC (CID,1999:29: 325)

-lactamase de Espectro Estendido ESBL AmpC

Velhos antimicrobianos
Polimixinas

Velhos antimicrobianos
Polimixinas

Drogas velhas ressuscitadas Mecanismo de ao obscuro - detergente de membrana celular bactericida Polimixina B Colistina (polimixina E) Muito txicas (rim, placa neuromuscular e neuro) - abandonadas em 1980-2

Drogas polipeptdicas 1947-8

Colistina (Polimixina E) e Polimixina B Espectro

Polimixinas
Vantagens Boa sensibilidade in vitro Mecanismo de ao no leva R cruzada

Bacilos Gram-negativos
No fermentadores: Pseudomonas aeruginosa e A. baumanni Enterobacterias: E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter

Desvantagens [ ] pulmonar [ ] SNC

Colistina inalatria
Pneumonia PAV Fibrose cstica Colistina intra ventricular Infeco em neurocirurgia

Glicilciclina

Glicilciclina

Tigeciclina (Glicilciclinas)
N ( CH
7 3 2

N (C H 3 ) 2 OH

Tigeciclina

C C C H3

N N

NH 2 OH

OH

OH

Derivada da minociclina (tetraciclina) Amplo espectro de atividade antibacteriana in vitro Evitando os mecanismos de resistncia s tetraciclinas (proteo ribossomal e bomba de efluxo)

Tigeciclina : amplo espectro in vitro


MRSA VRE (enterococo resistente a vancomicina) Gram-negativos ESBL e KPC Acinetobacter (j existe resistncia) Anaerbios

Tigeciclina
sem atividade contra Pseudomonas
Portanto, s deve ser indicada empiricamente em infeces nas quais P.aeruginosa no esperada ou no foi isolada Proteus, Providencia e Morganella

No tem atividade contra Pseudomonas aeruginosa

Tigeciclina farmacologia
concentraes plamticas muito baixas
10

Tigeciclina Metabolismo e Excreo


Eliminao biliar, metabolizao quase sem

Concentrao (g/mL)

Excreo
8% Outras Urinria 59% Bile/Fecal
(22% inalterada)

0.1

Sem interao com enzimas citocromo P450 Baixo potencial de interao com drogas
0 2 4 6 8 10 12

0.01

Tempo ps dose em horas

Tigeciclina
Insuficincia renal
Sem necessidade de ajuste de dose No dialisvel

Tigeciclina

Eventos adversos Nuseas Vmitos


Descolorao dos dentes se usados na fase de desenvolvimento da dentio Categoria D para gestantes

Insuficincia heptica leve ou moderada sem ajuste Dose


Idose inicial 100 mg EV seguida de 50 mg EV 12h

Indicaes clnicas

TIGECICLINA: alerta do FDA


Alterao da bula janeiro de 2010 por aumento de risco de mortalidade
is not approved for the treatment of hospital-acquired pneumonia (including ventilator-associated pneumonia) or diabetic foot infection FDA reminded healthcare professionals of an increased mortality risk associated with the use of the intravenous antibacterial Tygacil (tigecycline) compared to that of other drugs used to treat a variety of serious infections. The increased risk was seen most clearly in patients treated for hospital-acquired pneumonia, especially ventilator-associated pneumonia, but was also seen in patients with complicated skin and skin structure infections, complicated intra-abdominal infections and diabetic foot infections

Aprovao pelo FDA 2005 Infeces de pele e tecido subcutneo Infeces intra-abdominais 2009 pneumonia comunitria

Sem aprovao para outros stios

Angelina Caron R1 2012


Entre as assertivas abaixo marque V [verdadeira] ou F [falsa] e assinale a a lternativa quecontem a sequncia correta

a) 1-V, 2-F, 3-V, 4-F


O espectro de infeces hospitalares causadas pela Stenotrophomonas maltophilia amplo e foram atribudas contaminao de solues desinfetantes, equipamentos de tratamentos respiratrios e mquinas de fabricao de gelo. 2. [ ] A Burkholderia cepacia pode colonizar uma variedade de superficies midas no ambiente hospitalar e est comumente associada infeces hospitalares. 3. [ ] Espcies de Acinetobacter podem ser isoladas na natureza e nos hospitais, demonstram boa sobrevivncia tanto em superfcies midas como em superfcies secas, fazem parte da flora orofarngea normal de pequeno nmero de pessoas sadias e so capazes de proliferar durante a hospitalizao. 4. [ ] A ampla distribuio ambiental das Pseudomonas assegurada pelas suas exigncias simples para crescimento sendo que algumas espcies podem at mesmo crescer em gua destilada.

1.[

b) 1-F, 2-V, 3-F, 4-V c) 1-F, 2-F, 3-F, 4-F d) 1-V, 2-V, 3-F, 4-F e) 1-V, 2-V, 3-V, 4-V.

Glicopeptdeos
Vancomicina

Glicopeptdeos

Teicoplanina

Staphylococcus aureus

MRSA

Estrutura da Vancomicina

Nos anos 80, devido a disseminao de cepas MRSA, o tratamento das infeces hospitalares por MRSA passou a ser feito com vancomicina

Mecanismo de Ao
Inibem a sntese do peptidoglicano de parede Portanto, inibem a sntese da parede da bactria So bactericidas Estafilocos MRSA
Os beta-lactmicos tambm inibem a sntese da parede, mas agem em stios diferentes (PBP)

Espectro
Cocos gram-positivos
Estreptococos
Incluindo pneumococo R

Enterococos Anaerbios Gram-positivos

E. faecium e faecalis

Clostridium difficile

Atividade anti-estafiloccica dos glicopeptdeos

Antimicrobiano vs. Mortalidade em PNM bacterimica

Ativo contra MSSA, mas inferior oxacilina

Ativo contra MRSA, droga de escolha


Mortality rates among patients with bacteremic pneumonia caused by methicillin-susceptible Staphylococcus aureus. Surce: Gonzales C, et al. Clin Infect Dis. 1999;29:1171-1177.

Curva morte/tempo para naficilina e vancomicina em concentraes 4x a MIC*


10.5 9.5 Controle

Uso Clnico
Infeco hospitalar estafiloccica (MRSA) Infeces enteroccicas
(Em

Ttulo de Bactrias (log10 cfu/ml)

associao com aminoglicosdeo)

8.5 7.5 6.5 5.5 4.5 3.5 0 5 10 15 20 25 Vancomicina

Infeces por estafilococo coagulase negativo Em qualquer stio: Pneumonia relacionada ventilao mecnica Infeco de corrente sangunea relacionada a cateter Endocardite Infeco de partes moles Infeco de ferida cirrgica Osteomielites Infeco de SNC ps neurocirurgia Prtese ortopdica Endoprtese

Nafcillina

Tempo (horas)
*10 isolados de S. aureus
Small PM et al. Antimicrob Agents Chemother 1984; 34: 1227-31

Uso Clnico
Colite pseudomembranosa: Causada pelas toxinas (A e B) do Clostridium difficile O tratamento preferencial difficile o metronidazol para o Clostridium

Vancomicina
Reaes Adversas
Infuso endovenosa rpida: pode liberar histamina: sndrome do homem vermelho
Solues diludas em 100ml e infuses lentas em 1 hora

Quando se indica a VANCO, deve ser via oral: ao local, sem absoro pelo TGI

Nefrotoxicidade: Mais comum com vancomicina

os

preparados

antigos

de

Monitorar Vancocinemia
Dose da Vancomicina: 15 a 20mg/kg/ dose; 8/8h a 12/12h. No ultrapassar 2g/ dose. Risco de ocorrer Sd. do Homem Vermelho, com doses maiores Infundir em 2h Nvel basal o que tem maior preciso para se monitorar a vancocinemia - colher antes da prxima dose Dosar vancocinemia depois da quarta ou quinta dose (concentraes plasmticas estveis ou steady-state)

Monitorar Vancocinemia
Para infeces graves como bacteremia, endocardite bacteriana, osteomielite, meningite, pneumonia e infeco grave de pele e partes moles (fascete necrotizante), manter nvel basal (no vale) de 15 a 20 g/ml . Para pacientes com infeco no grave (pele e partes moles), com funo renal normal, no obesos recomendada a dose habitual de 1g 12/12h EV. No h necessidade de monitorar o nvel srico da vancomicina.

Teicoplanina

Vancomicina e Teicoplanina

Teicoplanina
Espectro igual VANCO No disponvel a teicocinemia Diferenas farmacocinticas:

Teicoplanina

EV ou IM
Para artrite sptica e endocardite

1 vez ao dia
400 mg EV de 12/12 horas no primeiro dia, e 200 ou 400 mg a cada 24 horas Mais rara a sndrome do homem vermelho Menor nefrotoxicidade (?)

Dose de ataque 12mg/kg 12/12h por 3 doses Dose 12mg/kg/dia de manuteno Endocardite no vale 20 g/ml

Resistncia
Resistncia vancomicina

Enterococcus SPP

Existem cepas de Enterococcus faecalis e E. faecium resistentes aos glicopeptdeos VRE vancomycin-resistant enterococci

Descrita em 1988 na Europa A seguir, descrita nos EUA Disseminou-se rapidamente: vrios pases e estados americanos Hospitalar e comunitria Comunitria relacionada a promotores de crescimento animal (avoparcina)

Resistncia
Van A 3 genes medeiam a resistncia e determinam trs fentipos: Van A, Van B, Van C Mais comum

Resistncia

MEDIADA POR GEN PLASMIDIAL (altera protena da parede, que no liga mais o glicopeptdeo)

Confere resistncia vanco e teico

Staphylococcus aureus

MRSA e VISA
Muito raro S.aureus resistente vancomicina 2002: EUA

VRSA

Nos anos 80, devido a disseminao de cepas MRSA, o tratamento das infeces hospitalares por MRSA passou a ser feito com vancomicina. Como conseqncia, houve o surgimento, nos anos 90, de cepas de Staphylococcus com sensibilidade diminuda vancomicina VISA
Falhas clnicas com vanco e MICs mais altos MIC atual Sensvel 2 g/ml

Mecanismo: Produo de peptideoglicano com baixa afinidade para glicopeptdeos (gene van A que veio do VRE)
Tenover FC. Clinical Microbiology Newsletter 2005

MRSA

opes teraputicas

VRE -

opes teraputicas

Vancomicina Teicoplanina Linezolida Daptomicina Tigeciclina

Linezolida Daptomicina

2009 FESP R3 C. Mdica


Prurido intenso e rubor facial, sem comprometimento cardiovascular associado, so achados prprios sndrome do homem vermelho. Reao pseudoalrgica cada vez menos freqente hoje em dia, em que mastcitos so ativados sem medicao da IgE, ela tipicamente se vincula infuso parenteral de:

UFF-RJ R3 CM 2012
Paciente, 18 anos, admitido na emergncia de hospital pblico com infarto agudo do miocrdio. No sexto dia de internao, apresenta febre (temperatura axilar: 38 C) e leucometria de 14500/mm3, com 8% de bastes. Ao exame fsico, detectada rea de hiperemia (halo: 3 cm) em stio de insero de cateter vascular profundo. As hemoculturas realizadas como parte da investigao do quadro infeccioso detectam crescimento de Staphylococcus aureus resistente a oxacilina. A principal opo teraputica para o microorganismo detectado :

a) domperidona b) esomeprazol c) vancomicina d) fenobabarbital

a) linezolida b) cefoxitina c) vancomicina d) teicoplanina e) sullfametoxazol/trimetoprim

Linezolida
Antibitico sinttico Inibidor da sntese proteca (se liga

Oxazolidinonas: linezolida

subunidade 23S da unidade 50S)

Espectro antibacteriano Gram +


Clinical update on linezolid in the treatment of Gram-positive bacterial infections. Infect Drug Resist 2012: 5 87-102 Sally Ager & Kate Gould

Linezolida
A linezolida bacteriosttica
O O O N N 5 F O C H N H CH3

Bacteriosttico

Importncia da atividade bactericida


Infeces graves como meningite/endocardite

Concentraes Plasmticas
16

Biodisponibilidade Absoluta da Linezolida

28

Linezolida VO 600 mg 2x/dia


Conc. Plasm. (g/mL)
12

Conc.Plasm. (g/mL)

24 20 16 12 8 MIC90 4 0 0 2 4 6 8 10
Staphylococcus Enterococcus Streptococcus

IV (AUC - 50 g h/mL) Oral (AUC - 52 g h/mL)

12

0 0 2 4 6 8 10 12

Tempo aps a dose, em horas

Tempo aps a dose, em horas

Espectro da linezolida
Ativo contra
Estafilococos resistentes oxaciclina MRSA e GISA Pneumococos resistentes penicilina Enterococos resistentes vancomicina

Aprovao FDA - 2000

Pneumonia hospitalar Pneumonia adquirida na comunidade Infeces complicadas da pele e tecidos moles Infeces no complicadas da pele e tecidos moles Infeces pelo Enterococcus faecium resistente Vancomicina Crianas P diabtico

LINEZOLIDA: uso em crianas

LINEZOLIDA: uso na gestao

Neonatos 10-15mg/kg
Em maiores que 3 anos: dosagem de 10 mg/Kg (similar Cmax, mas um clearance maior, com uma meia-vida mais curta que em pacientes adultos)
2004: Aprovao do FDA Pediatria/Neonatologia

Categoria C

Linezolida e metablitos so excretados no leite materno (C leite = C plasma)


Clinical Efficacy and Tolerability of Linezolid in Pediatric Patients: a systematic review Clinical Therapeutics 2010 32(1): 66-88

Concentraes teciduais de Linezolida comparada Vancomicina (% concentrao plasmtica)


Linezolida Vancomicina
Sem informao

Precaues

Saliva Msculo Fluido inflamatrio


Fluido epitelial pulmonar

120%

Plaquetopenia
94% 104%
450% (sadios) 120% (PAV)*

30%
Sem informao

(Risco com uso por mais de 2 semanas)

19% < 10%

LCR

70 %

LINEZOLIDA: interao medicamentosa


Linezolida: inibidor fraco, reversvel e no-seletivo da MAO risco de sndrome serotonina com antidepressivos inibidores da recaptao da serotonina (citalopran, sertralina e floxetina) reversvel J Antimicrob Chemother 2012 Feb;67(2):494-502 Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2012 Volume 66, Issue suppl 4 p. 3-6

Of label limitao do uso pelo tempo de tratamento


no foi aprovado ainda para o tratamento de endocardite bacteriana e osteomielite Excelente concentrao no SCN infeco em neurocirugia tem sido usada como alternativa, tratamento de nocardiose e micobacteriose Neurite perifrica e neurite ptica - meses no

Cautela com pacientes com alta ingesto de Tiramina (>100 mg) Queijos: 0-15 mg / 30g Vinho tinto: 0-6 mg / 240ml

Posologia
Zyvox Sem necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficincia renal
Tanto a linezolida com os metablitos so dialisveis A linezolida deve ser preferencialmente dada aps a dilise

VO ou EV 12/12 HORAS 600 mg

LINEZOLIDA: VAP

Estudo Zephir Wunderink RG, Niederman MS, Kollef MH, et al. Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a randomized, controlled study Clin Infect Dis. 2012;54(5):621629

Lipoglicopeptdeos:

Daptomicina

Daptomicina
rompe a membrana celular, atravs da ligao de clcio (despolariza a membrana citoplasmtica), bactericida. Concentrao dependente Aprovada pelo FDA (2003) para MRSA e VRSA para bacteremia por S. aureus e endocardite D e infeco de pele e partes moles No deve ser utilizada em pneumonias por ser inibida pelo surfactante e baixa concentrao no tecido pulmonar excreo renal 80%; ajuste em IR 500mg EV, uma vez ao dia ou 4 mg/kg/dia ou 6mg/kg na endocardite

Daptomicina
Cepas resistentes podem surgir na vigncia do tratamento, e exposio prvia vancomicina leva resistncia cruzada EA: elevao Creatinina Fosfoquinase (CPK); dor muscular e fraqueza Categoria B para gestantes Ao bactericida contra Enterococcus spp. porm, altas doses de daptomicina para tratar VRE

AMP - 2009
A necessidade de tratamento de infeces por Staphylococcus aureus meticilino resistentes (MRSA) uma conduta comum em hospitais. Neste contexto importante conhecer os antibiticos para o tratamento deste agente. Marque a alternativa onde todos os antibiticos possuem espectro para este agente. a) vancomicina, clindamicina, eritromicina, azitromicina b) vancomicina, teicoplanina, linezolida, daptomicina c) teicoplanina, amicacina, gentamicina, ampicilina d) ceftazidima, cefepime, vancomicina, piperacilina e) linezolida, polimixina, cloranfenicol, ciprofloxacino

2005
Dentre os quadros clnicos abaixo, todos esto relacionados infeco adquirida em ambiente hospitalar, EXCETO:
a) sepse por K. pneumoniae com padro de resistncia
estendida s cefalosporinas de 3 gerao b) pneumonia por S. aureus resistente oxacilina c) infeco de corrente sangnea por Enterococo Van-A d) fasciite necrosante por S. pyogenes

Mecanismo de Ao
Inibem a DNA-girase bacteriana O DNA da bactria muito grande e para caber dentro da clula, tem que ser super-espiralado.

Quinolonas

A DNA-girase deixa o DNA cromossmico hiperhelical, ou hiper-torcido


Desta configurao depende a funo adequada deste DNA para replicao e transcrio de RNA mensageiro

As quinolonas grudam-se ao complexo DNA/DNAgirase, impedindo sua funo

Mecanismo de Ao
Potencial Drogas bactericidas evitar de em a leso de

Efeitos Adversos
cartilagem e que o de

crescimento usar,

crianas menos

adolescentes: benefcio

compense o risco

Quinolonas

cido Nalidxico O

cido nalidxico Fluoroquinolonas

1962

COOH

1980

Quinolonas respiratrias

H3C

N C2H3

Fluoroquinolonas
Fluor - C6:
- Aumenta a inibio da DNA girase - Aumenta penetrao celular

Fluoroquinolonas

Norfloxacino
R2 F
6 7 5

O
4 3 2

ITU no complicada

COOH

No deve ser usada em infeco sistmica No atinge nvel srico

Substituies - C7:
- Importante determinante do espectro, caractersticas farmacocinticas e potncia

R1

X R3

N R

Grupo Ciclopropil - N1:


-Melhor atividade contra gram-negativos e grampositivos -Ciprofloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino

Ofloxacino Ciprofloxacino

Norfloxacino
ITU baixa (cistite) Prostatite
Uso controverso: profilaxia de infeces por Gram-negativos em cirrticos com ascite Diminuiria a flora aerbica BGN diminuindo a translocao bacteriana. Induz resistncia?

Espectro de ciprofloxacino
Enterobacterias Pseudomonas
Estafilococo
No droga de primeira linha para estafilococo

Posologia 400 mg, VO, de 12/12 horas.

Gonococo

resistncia USA

Micobacteria tuberculosa

Espectro de ciprofloxacino
Pouco ativas contra: Pneumococo Hemfilos Clamdea Micoplasma Legionela Ruins para infeces do trato respiratrio superior e pneumonias adquiridas na comunidade

Uso Clnico de ciprofloxacino

Infeces por bacilos Gram-negativos aerbios


(Apendicite, diverticulite, GECA, infeces intra-abdominais, abscessos e etc)

Febre Tifoide e outras salmoneloses ITU complicada ou no Prostatite Gonorreia

Uso Clnico Uso Clnico de ciprofloxacino


Infeco por pseudomonas
Otite externa maligna Fibrose cstica PAV

As quinolonas no passam a barreira hematoliqurica Penetram bem em osso

Infeco estafiloccica Tuberculose multirresistente Osteomielites P diabtico (associao com clindamicina)

Ciprofloxacino
Posologia Levofloxacino

Quinolonas Respiratrias

Forma levgira da ofloxacina tem espectro para patgemos

EV ou VO, mas ateno, em doses diferentes VO: 500 mg VO 12/12 horas EV: 200 a 400 mg EV 12/ 12 horas

respiratrios de comunidade

Moxifloxacino

avalox metabolizao heptica

Gonococo: 500 mg em dose nica

Propriedades Farmacocinticas de Levofloxacino


Concentrao plasmtica (mcg/ml)
Concentrao (mcg/ml, mcg/g)

Concentraes de Levofloxacino no Plasma e no Tecido Pulmonar


Concentrao mdia no pulmo corrigida* (mcg/g)

8 500 mg I.V.
500 mg P.O.

Dose nica

6 4 2 0 0

Biodisponibilidade 99% Eliminao Renal

12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

(Relao = 5,02)

Concentrao plasmtica mdia (mcg/ml)

(Relao = 5,13) (Relao pulmo/ plasma = 2,02)

(Relao = 4,13)

12

15

18

21 24

MIC90 = 1 (S. pneumoniae)

6 12 Tempo (horas)

18

24

Tempo aps a dose


*Amostragem em momentos fixos aps administrao oral de 500 mg

Espectro da quinolonas respiratrias


- Mesma atividade contra bacilos Gram-neg que as da gerao anterior
(exceo: cipro melhor para pseudomonas)

Uso Clnico de Fluoroquinolonas Respiratrias

- Atividade superior contra cocos Gram-positivos e especialmente contra o pneumococo

Infeces do trato respiratrio alto ou baixo adquiridas na comunidade (pneumonias, exacerbao de bronquite crnica e sinusite)

- Atividade superior contra atpicos (legionela, micoplasma e clamdea)

Levofloxacino
Posologia 500 mg 400mg Uma vez ao dia VO = EV VO = EV Uma vez ao dia Posologia

Moxifloxacino

Gemifloxacino (Factive)
VO 320 mg uma vez ao dia
Cromossmico

Mecanismo de Resistncia

Excreo renal e heptica


Alterao nos genes que codificam a DNA-girase bacteriana. A

In vitro mais potente que levofloxacino contra pneumococo. Como as demais fluoroquinolonas respiratrias, gemifloxacina ativa contra Haemophilus influenzae contra os organismos responsveis por pneumonia atpica: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae e Legionella pneumophila. Sinusite, exacerbao de bronquite e pneumonia

quinolona no consegue reconhecer a DNA-girase

Mecanismo de efluxo
Alterao de permeabilidade

No h enzimas descritas que lisem as quinolonas

SESC SC R3 2012
A melhor opo para tratamento de cistite aguda no complicada em mulheres : a) Quinolona oral b) Penicilina G cristalina c) Ceftriaxone d) Anfotericina e) Vibramicina

UNICAMP - 2002
Homem, 32 anos, previamente hgido, com tosse pouco produtiva, discreto desconforto respiratrio, dor torcica direita que piora com inspirao profunda, inapetncia e febre alta h 3 dias. Radiografia simples de trax: consolidao com broncogramas areos no lobo inferior direito. ASSINALE A ALTERNATIVA CORRETA: a) a radiografia simples de trax compatvel com pneumonia atpica b) a confirmao do diagnstico deve ser realizada com bacterioscopia de escarro e dosagem de crioglutininas c) o antibitico de escolha para o tratamento inicial deve incluir cobertura para bactrias Gram-negativas d) o tratamento inicial de escolha pode incluir macroldeos, amoxacilina ou quinolonas e) o paciente dever ser internado para antibioticoterapia IV

Srio Libans - 2007


Uma mulher na 12.a semana de gestao apresenta uma urocultura positiva. Dentre as opes abaixo, a melhor conduta : a) nitrofurantona ou amoxicilina b) ampicilina ou ciprofloxacina c) tratar somente se houver sintomas d) ciprofloxacina ou sulfametoxazol-trimetropim e) cloranfenicol ou norfloxacina

2006 - HSPE-SP
Assinale a alternativa que contm a sequncia CORRETA para o tratamento das seguintes infeces comunitrias: infeco do trato urinrio baixo, pneumonia, erisipela e meningite, respectivamente. a) amicacina, ceftriaxona, oxacilina, imipenem b) norfloxacino, ceftriaxona, penicilina, vancomicina c) ceftriaxona, ciprofloxacino, vancomicina, penicilina d) norfloxacino, gatifloxacino, penicilina, ceftriaxona e) gatifloxacino, sulfametoxazol/trimetoprima, cefalexina, vancomicina

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