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Las seales intercelulares se dan mediante los siguientes pasos: sntesis, liberacin de la molcula seal por la clula productora,

transporte de la molcula seal a la clula objetivo, deteccin de la seal por protena receptora especfica en la clula objetivo, cambio en el metabolismo, funcin o desarrollo de la clula inducidos por el complejo receptor-seal y por ltimo eliminacin de la seal. Las molculas seal de acuerdo a su naturaleza qumica son muy variables, pueden ser pptidos, polipptidos, glucopptidos, aminocidos, derivados de aminocidos, protenas o de estructura esteroidea, entre muchas otras, de acuerdo a esta naturaleza qumica y propiedades y caractersticas fsicoqumicas pueden o no atravesar la membrana celular, las molculas hidrosolubles por ejemplo no pueden atravesar la membrana por lo que las clulas deben expresar receptores en la superficie celular para poder recibir la seal de los cuales mencionaremos a profundidad los tipos y mecanismos de activacin e inactivacin; para las molculas liposolubles que pueden atravesar la membrana las clulas expresan receptores que se encuentran dentro de ella. Los receptores de la superficie celular o de membrana citoplasmtica se pueden clasificar en cuatro tipos bsicos: 1.- Receptores acoplados a protenas G 2.- Receptores asociados a canales inicos 3.- Receptores ligados a tirosin cinasa 4.- Receptores con actividad enzimtica intrnseca RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G Los receptores acoplados a protenas G (GPCRs) constituyen una gran familia de receptores sobre la superficie celular, con mas de mil miembros, aproximadamente el 2% (entre 800) de los genes presentes en el genoma de mamferos codifican para estos tipos de receptores. Estos receptores celulares median respuestas a su interaccin con diversas molculas de sealizacin como lo son los neurotransmisores, neuropptidos, hormonas, pptidos vasoactivos, aromatizantes, saborizantes, glucoprotenas y otros mediadores locales. En contraste a la diversidad qumica de sus ligandos la mayora de los receptores de esta clase tienen una estructura similar, esta consiste en una cadena polipeptdica simple con siete segmentos -hlice transmembranales que tienen una estructura tridimensional comn (TM IVII), estos dominios estn unidos entre si por asas polipeptdicas tres intracelulares (i1-i3), el asa larga compuesta bsicamente de aminocidos hidroflicos entre las hlices 5 y 6 (asa i3) que es el sitio de interaccin o acoplamiento a protena G, y tres asas extracelulares (e1-e3) una cuarta asa citoplasmtica puede formarse cuando el segmento C- terminal se une a la membrana por atraccin lipdica a la cadena de aminocidos (palmitoilacin) , un

segmento N-terminal glucosilado extracelular, el segmento C-terminal a nivel citoplasmtico (ver Figura 1)

Estructura de los Receptores Acoplados a Protenas G Los ligandos pequeos como lo es la epinefrina tienen un sitio de unin al receptor a nivel extracelular el cual suele ser el asa e3. En el caso de ligandos proteicos largos una porcin de la N-terminal extracelular participa en la unin del ligando, este dominio extracelular N-terminal es altamente variable entre los GPCRs, frecuentemente este segmento puede estar glucosilado, y puede estar conformado desde 4 hasta mas de 50 residuos de aminocidos. Las asas extracelulares son de distinto tamao entre los GPCRs, de las cuales e1 tiene un tamao mas estable que oscila entre 3 y 18 aminocidos, las otras dos asas (e2 y e3) tienen mayor variabilidad en su tamao, en contraste las asas citoplasmticas son similares entre los GPCRs, el asa i1 consta de 5-7 aminocidos, la i2 de 10-12 aminocidos, de forma especial i3 que es el sitio de acople a protena G y la cadena Cterminal cuya longitud mas frecuente es de aproximadamente 50 residuos de aminocidos, que contiene secuencias de aminocidos adecuadas para la fosforilacin o para la unin de esta C- terminal a la membrana por palmintoilacin las cuales son importantes para la regulacin y funcionalidad, como lo son la desensibilizacin e internalizacin de los receptores. El que se conserven relativamente los dominios intracelulares sugiere un mecanismo comn por el cual los GPCRs activan a las protenas G. El asa 5,6-citoplasmtica (i3) parece ser el sitio de mayor interaccin con la protena G, sin embargo el asa 3,4-citoplasmtica y la porcin Cterminal tambin citoplasmtica solo contribuyen en el acople de protena G en algunos casos.

Estos receptores de la superficie celular acoplados a protenas G activan en su parte interna a efectores. Los siete dominios TM son diferentes en sus fases extra e intracelulares, cada uno posee entre 20 y 27 aminocidos, primordialmente TM III el cual posee un aminocido inmediatamente despus de una cistina conservada, el cual indica el tipo de ligando para el receptor. Cuando son activados por los ligandos apropiados los GPCRs usualmente pueden reconocer y activar ms de una protena G pero solo interacta con un subtipo especfico de las muchas y estructuralmente similares protenas G expresadas en una clula; la informacin estructural codificada para reconocer el tipo de protena G que se va a acoplar reside en las secuencias de aminocidos. El acople a una protena G responsable de un efecto particular sobre una va de sealizacin intracelular requiere de una estructura especfica de las asas citoplasmticas y de la regin C-terminal de los GPCRs. Las protenas G son miembros de una superfamilia de protenas que se unen a GTP, esta superfamilia incluye las clsicas protenas heterotrimricas, la cual cuando se une a GTP se encuentra en un estado activo y cuando se une a GDP esta inactiva, estas protenas estn constituidas por tres subunidades, una , una y una . Se conocen 16 diferentes subunidades (entre 42 a 50 KDa), cinco subunidades (entre 33 a 35 KDa) y 11 subunidades (entre 8 a 10 KDa), que estn presentes en tejidos de mamferos. Este compuesto heterotrimrico se une a la parte interna de la membrana citoplasmtica principalmente por la subunidad la cual interacta con grupos miristil o palmintoil de esta y la subunidad lo hace por medio de un grupo f renilo1 Como ya se mencion la subunidad tiene ocupado su sitio de unin con el nucletido de guanina GDP en la forma inactiva de la protena G y la interaccin del receptor activado con el heterotrmero promueve un cambio conformacional que facilita la liberacin de la unin a GDP y estimula la unin o enlace de GTP, de este cambio GDP-GTP se estimula la disociacin del complejo del receptor as como el desensamblaje del trmero en una subunidad libre y un complejo , la libre y activa subunidad unida a GTP ahora puede interactuar en el plano membranal citoplasmtico con efectores como lo son la adenil ciclasa y fosfolipasas; de forma similar el complejo ahora puede activar canales inicos u otros efectores.

De forma histrica se han clasificado a las protenas G si es que estas estimulan la actividad de la adenil ciclasa en alguna o varias de sus isoformas en Gs y si inhiben la actividad de dicha enzima en Gi y todas las subunidades alfa que activan distintas isoformas de fosfolipasa C.

Ejemplos de los sitios donde se encuentran clulas que poseen estos receptores tenemos que los s(s) son de distribucin ubicua, los olf en el epitelio olfatorio, los i1 i2 y i3son de distribucin ubicua, los o1A y o1B se encuentran en el cerebro, los t1 y t2 se encuentran en la retina, gse encuentran en las clulas gustativas, los q y 11 son de distribucin ubicua, 14 se encuentra en los pulmones, el hgado y los riones, 15 y 16 se encuentran en clulas mieloides, 12 y 13 son de distribucin ubicua 1,2,4,5. Los efectores de las protenas G depende del receptor y del ligando que interactan con la protena G, adems de que existe una promiscuidad en cuanto a los receptores ya que pueden activar distintos tipos de protenas G lo cual ha sido observado en algunos casos. Cuando se une la epinefrina a su receptor beta 1 en la clula miocrdica el cual es un receptor que se acopla a protena G especficamente Gs(s) la unin promueve un cambio conformacional que favorecer el desacople de la protena G al receptor adems del desensamblaje de la subunidad alfa debido a que esta ya cambio el nucletido de guanina GDP por GTP quedando adems un complejo beta-gamma, en algunos casos la subunidad alfa unida al GTP (activada) directamente puede interactuar sobre canales inicos o indirectamente a travs del AMPc y otros efectos intracelulares dependen de la activacin de la proteincinasa A (PKA). De forma opuesta los receptores acoplados a protenas Gi como lo es el receptor para la Ach en las clulas miocrdicas los muscarnicos 2, posterior a la unin del ligando con el receptor ocurre este cambio conformacional, el cual tendr como principal efector al complejo beta-gamma el cual interacta con canales de potasio favoreciendo la salida de este haciendo a la clula ms negativa elevando su umbral de despolarizacin adems de que modula la actividad de la adenil ciclasa y la fosfolipasa C y estimula la fosfolipasa A2.

Este complejo beta-gamma puede estar constituido en formas diversas por las distintas isoformas de las subunidades y las posibles combinaciones entre estas.

La actividad de las protenas G es modulada por una superfamilia de protenas reguladoras de la sealizacin de las protenas G (RGS) estas protenas se unen a las subunidades alfa activadas y rpidamente las desactivan, aproximadamente 30 de estas protenas han sidobien identificadas. Las protenas Gq tienen actividad biolgica debido a que al ser activadas su principal efector es mediante la activacin de la protena G, la subunidad alfa q activada acta sobre alguna de las fosfolipasas C (PLC1, PLC2 o PLC3) esta enzima la cual desdobla el fosfoinositolbifos - fato en dos mensajeros intracelulares que son el trifosfato de inositol y el diacilglicerol, este ltimo por su parte estimula de forma directa a la protencinasa C, por otra parte el trifosfato de inositol se une a un receptor en el retculo endoplasmtico y favorece la liberacin de calcio, conociendo pues las mltiples implicaciones de este catin en las funciones celulares como la contraccin, su papel en lisis, pinocitosis y exocitosis de vesculas como en la neurotransmisin. La Gt llamada protena de transduccin, juega un papel muy importante en la fototransduccin en las clulas de la retina los receptores conos y bastones lo cual activa la fosfodiesterasa de guanosin monofosfato cclico catalizando el desdoblamiento de GMPc a GMP. Sobre la actividad de las protenas G especficamente sobre la sealizacin mediada por la subunidad alfa activada adems de las RGS podemos mencionar que existen toxinas que pueden tener efecto directo sobre la actividad de esta subunidad como lo son la toxina pertisis y la toxina del clera.

CANALES INICOS ASOCIADOS A RECEPTORES Los receptores de varios neurotransmisores forman canales regulados por agonistas y con selectividad inica en la membrana plasmtica, que se han denominado canales inicos, para la entrada de ligandos que emiten sus seales al modificar el potencial de membrana celular o la composicin inica estos incluyen el receptor colinrgico nicotnico; el acido aminobutrico y los receptores de glutamato, aspartato y glicina. Este tipo de receptor cuenta con un canal cuya apertura o cierre se asocia con la interaccin de un ligando con un receptor situado en la membrana celular, producen despolarizaciones (gnesis de potenciales de respuesta excitatorios) o hiperpolarizaciones (gnesis de potenciales de respuesta inhibitorios) se distinguen dos tipos: a) Canales inicos en los que el receptor forma parte de una misma protena, en cual el dominio receptor se encuentra situado en la porcin extracelular de la molcula, en un lugar de fcil acceso para el ligando y; b) Canales inicos en los que el receptor y el canal forman parte de protenas diferentes. Los receptores que poseen un canal en su molcula cuya activacin abre o cierra el canal muestran algunas caractersticas comunes independientemente del ligando que lo activa y del ion por el cual esta especializado. Son protenas grandes compuestas por cuatro cinco subunidades que se ensamblan organizadamente dentro de una membrana, sin embargo son muy heterogneas aunque pueden presentar cierta homologa; estn presentes en forma nica (homomrica). Los canales activados por un mismo ligando y asociados a un ion forman combinaciones de subunidades distintas en diversos sitios del organismo lo que origina gran diversidad de miembros de las familias de los receptores. Cada una de las subunidades es una protena independiente de longitud diversa, pero tienen en comn sus dos extremos N y C son extracelulares entre ambos se dispone de una cadena de aminocidos que da lugar a cuatro segmentos transmembrana (M1 - M4), de los cuales el segmento M2 forma parte de la pared del canal. Algunas protenas subunidades puede ser fosforiladas y as se modificara la funcionalidad del canal. La relacin existente entre la activacin del receptor y la apertura del canal produce una Latencia muy corta entre ambas; del mismo modo la disociacin del ligando de su recetor provoca el cierre inmediato del canal, por lo que sirven para emitir seales que exigen una rpida respuesta sobre todo en sistema nervioso. Cabe destacar que como medio de proteccin en cuanto a intensidad de respuesta cuando permanecen expuestos de forma continua a su ligando se generara un proceso denominado desensibilizacin.

Receptor nicotnico El receptor nicotnico es un protena pentamrica transmembranal (280kD). Contiene cuatro subunidades (, , y ) (9 tipos) (cuatro tipos) y (1 tipo) de las cuales la se encuentra duplicada, todas se organizan alrededor de la cavidad central que configura el canal inico. El extremo N de la subunidad contiene el sitio que fija la acetilcolina con gran afinidad, de modo que son dos molculas de acetilcolina las que tienen que unirse para que el canal se abra eficazmente. Los cuatro segmentos transmembrana de cada subunidad tienen disposicin hlice y el M2 junto con el bucle que conecta M3 y M4 forma la superficie interna del canal. La selectividad para cationes se basa en los tres anillos de carga negativa que flanquean la regin M2 y cada anillo esta conformado por tres o cuatro cargas negativas proporcionados por aminocidos principalmente glutamato. Los receptores nicotnicos se subdividen en tres clases principales: Musculares, ganglionares y de SNC, Los receptores musculares se localizan exclusivamente en la unin neuromuscular esqueltica, los ganglionares se encargan de la transmisin en los ganglios simpticos y parasimpticos, los del SNC se encuentran dispersos en el encfalo y tienen composicin molecular y una distribucin muy heterognea. El receptor nicotnico que se encuentra en la placa neuromotora, desactivado por la acetilcolina, El transmisor se difunde a travs del surco sinptico o de unin y se combina con los receptores especializados sobre la membrana postsinptica; esto suele dar por resulto un incremento local en la permeabilidad inica, o conductancia, de la membrana. Esta generara corrientes inicas las cuales provocan la apertura del canal causando as un potencial de accin limitado (EPSP), su intensidad depender proporcionalmente al numero de molculas de acetilcolina liberadas; si se logra alcanzar el valor umbral produce la despolarizacin del potencial de membrana en forma de espiga originada por la apertura de canales de Na+ dependientes de voltaje. Podemos encontrar el receptor nicotnico en tres estados conformacionales interconvertibles: Estado de Reposo cerrado: cuando se encuentra en ausencia del neurotransmisor. Presenta baja afinidad por el agonista. Estado Abierto: Cuando el neurotransmisor se encuentra unido al receptor, presentado alta afinidad por el agonista. Estado desensibilizado: Cuando es prolongada la presencia del agonista. Receptor GABAA y glicina Estos canales estabilizan el potencial de la clula durante la activacin de canales excitadores o al producir hiperpolarizacin, reducen la despolarizacin espontnea y descarga de la neurona. Muchos de los procesos de transmisin de seales de carcter inhibidor en el sistema nervioso

se deben a la induccin de corrientes en los que interviene el canal de Cl produciendo inhibicin presinptica o postsinptica. Los neurotransmisores responsables de la activacin del canal son los aminocidos cido gama-aminobutrico (GABA). Receptor GABA Los Receptores GABAA son los ms abundantes localizados en el cerebro. Son protenas transmembranales heteromricas, los cuales abren el canal para permitir el paso de cloruros, y de esta forma generar un efecto inhibitorio del potencial de la clula. Como ya se haba mencionado anteriormente, el receptor es una glucoprotena heteropentamrica de 275kD que le da forma al ionforo Cl y a una serie de sitios de fijacin para el GABA y para diversas molculas que regulan su activad se han identificado seis clases de subunidades polipeptdicas: , , , , y y estas a su vez presentan variantes cuentan con el 70% de identidad entre las isoformas de cada clase por lo cual se obtienen numerosas combinaciones de subunidades, las mas frecuentes utilizan las unidades , , y y de acuerdo a la combinacin varan las propiedades del receptor incluyendo su afinidad por las molculas reguladoras y la sensibilidad a frmacos. Entre M3 y M4 existe un dominio intracelular cuyo tamao y frecuencia son especficos para cada subunidad y sobre la cual se ejercen los mecanismos reguladores intracelulares, siendo susceptible de fosforilacin por diversas cinasas. La porcin C- terminal es tambin extracelular. El GABA se fija en la subunidad , aunque su accin solo se expresa si estn presentes las subunidades y , adems existen es sus subunidades sitios a los que se pueden fijar diversas molculas que, al provocar cambios alostricos de dichas subunidades, se convierten en elementos reguladores del estado del canal. Los receptores GABAA de localizacin postsinptica, intervienen en la inhibicin postsinptica rpida, un canal con permeabilidad selectiva para el Cl-, Los Receptores GABAA de localizacin presinptica son los responsables de los efectos inhibidores lentos que determinan la difusin de GABA desde el lugar en que se libera.

Receptor glicina Conformado por cinco subunidades y forman en su centro el canal compuesto por subunidades de tres tipos: las glucoprotenas (48kD) y (58kD) y la gefirina (93kD). Las dos primeras cuentan con una extensa porcin N terminal extracitoplasmtica, cuatro segmentos transmembrana y un gran bucle intracelular entre M3 y M4. La gefirina, de ubicacin enteramente citoplasmtica se une a la regin citoplasmtica de la subunidad por una parte y por la otra se une a la tubulina. Tanto los aminocidos agonistas de glicina y - alanina como el alcaloide antagonista estricnina se fijan a la subunidad . El canal puede ser desensibilizado por procesos de desfosforilacin provocados por cinasas de protenas y tirosin cinasas. Receptor glutamato/aspartato . Algunos aminocidos que contienen azufre actan como neurotransmisores excitadores de SNC entre ellos, el glutamato y el aspartato. Los estudios efectuados con agonistas y antagonistas selectivos permiten distinguir cuatro subtipos principales de receptores: Tres de estos son de carcter ionotropo, es decir, incorporan canales inicos dentro del complejo molecular del receptor: NMDA (N-metil-Daspartato), AMPA (cido -amino-3hidroxi-5metil-4-isoxiazolpropinico), Kainato (fija el cido kanico) y los receptores metabotropos su activacin se asocia a la activacin de una fosfolipasa C mediante una protena G. Aunque los tres receptores ionotropos se consideran de la misma familia, se deben mencionar ciertas particularidades que cada uno pose: El receptor AMPA, es un canal de cationes que no distingue entre Na+y K+, pero lo hace para el Ca++, se conoce hasta el momento que se conforma de 4 subunidades denominadas GluR1 a GluR4. Los receptores que carecen de la subunidad GluR2 son mucho ms permeables al Ca++que los dems. Es posible que el receptor cuente nicamente con 3 regiones transmembranales y la M2 se encuentre en la regin citoplasmtica forme una pequea asa que se introduzca parcialmente en la membrana, este receptor es mediado por fosforilacin provocado por diversas cinasas.Se encuentran en los astrocitos y en las neuronas, en estas clulas juegan un papel muy importante en la comunicacin dentro del cerebro Los receptores de Kainato son formados por las subunidades GluR5 - GluR7 y KA 1- 2, con frecuencia se agrupan con los receptores AMPA, slo se activan por glutamato se localizan enterminales presinpticas GABA - rgicas, mediando as una disminucin de la liberacin de este neurotransmisor inhibidor. intervienen en la transmisin sinptica excitadora rpida del SNC y en la funcin presinptica.

El receptor NMDA, media los potenciales postsinpticos excitadores (ESPS) lentos, es una canal activado por ligandos y adems dependiente de voltaje. Se forma por la unin de dos tipos de subunidades NR1 y NR2 ambas con distintas isoformas y variantes de unin. Este receptor se encuentra asociado a un canal que permite el flujo de Na+, K+ y Ca++, por lo que su accin desencadenar adems respuestas derivadas del incremento de Ca++ intracelular. Este tipo de receptor contiene varios sitios de regulacin, uno de estos es ocupado por la glicina, para que el receptor pueda ser estimulado por un agonista , comportndose as como un coagonista; la D serina muestra una actividad similar, el segundo sitio fija determinados compuestos (fenciclidina o PCP, Ketamina, dizocilpina o MK801) que antagonizan de forma selectiva pero no competitiva El tercer sitio est ocupado el Zn++ bloque el canal con independencia de su estado de actividad y las poliaminas facilitan la activacin del canal. El ion Mg++el cual inactiva el canal. Su afinidad por el Mg++disminuye cuando la membrana est despolarizada. Es responsable de que el canal sea dependiente de voltaje, ya que con potenciales de membrana bajos, la unin del Mg++bloquea el efecto del glutamato. Con potenciales ms elevados, el Mg++se disocia de su sitio de unin y permite que el glutamato active el canal. Como consecuencia de todas las peculiaridades de estos canales, su cintica es algo compleja. Se abren y se cierran ms lentamente en respuesta a la activacin por glutamato y de hecho contribuyen al potencial postsinptico excitador en fases tardas, aumentado su respuesta conforme la clula es ms despolarizada, ya que entonces suprime la accin bloqueadora del Mg++. Una vez activado el canal y dado que permite la entrada de Ca++, se activarn muchos mecanismos dependientes de Ca++que amplificarn y complicarn la respuesta a travs de segundos y terceros mensajeros.

Los receptores NMDA (que a menudo coexisten con los AMPA) contribuyen al componente lento del potencial sinptico excitador, cuya magnitud es variable de unas vas a otras, en general parece que intervienen en las modificaciones adaptativas y patolgicas a largo plazo del encfalo y ofrecen un inters especial como posibles dianas de frmacos.

Receptor 5-HT3 Entre los mltiples subtipos de receptores sensibles a la 5- Hidroxitriptamina (5-HT) el 5-HT3 es el nico cuya estimulacin produce la activacin directa de canales catinicos que originan despolarizacin. Su estructura se asemeja a la de los dems receptores asociados a canales inicos: ensamblado pentamrico, con las subunidades dispuestas simtricamente alrededor de una cavidad central. Tiene especificidad para Na+ y K+, se localiza en el rea postrema y en la zona quimiorreceptora reguladora del vmito. As mismo se encuentran en las terminaciones presinpticas del aparato gastrointestinal, ambos implicados en la respuesta emtica.

RECEPTORES LIGADOS A CINASAS Y RELACIONADOS Este tipo de receptores inciden principalmente sobre la transcripcin gnica, la mayor parte constituidos por una sola cadena de hasta 100 residuos, con un gran dominio extracelular y uno intracelular de variadas dimensiones y funciones, tales como el control de la divisin celular, crecimiento y diferenciacin, inflamacin, reparacin tisular, etc. Los tipos principales son los siguientes: (1) Receptores con actividad tirosin cinasa, (2) Serina/treonina cinasas, (3) Receptores ligados a guanilato ciclasa, (4) Receptores de citocinas. Receptores con actividad tirosin cinasa (RTK):este grupo incluye receptores de numerosos factores de crecimiento, receptores tipo Toll con un importante papel en la reaccin del organismo frente a las infecciones, y aunque un poco diferente en complejidad, tambin incluye al receptor de insulina.

Serina / treonina cinasas: estas en lugar de fosforilar tirosina lo hacen con residuos de serina y/o treonina, el receptor del factor transformador del crecimiento (TGF) es el ejemplo ms importante. Receptores de citocinas: carecen de actividad enzimtica intrnseca, se asocian a una tirosina cinasa citoslica cuando se encuentran en actividad, como el caso de la cinasa Janus (Jak), al hacer esto interactan con ligandos como los interferones y los factores estimuladores de colonias, responsables de la actividad del sistema inmune. Receptores ligados a guanilato ciclasa: la estructura es muy parecida a los RTKs, aunque utilizan guanilato ciclasa, llevan a cabo efectos al estimular la formacin de GMPc, participando en procesos como los realizados por el Pptido Natriurtico Auricular, y tambin los mediados por xido Ntrico (NO). Todos estos receptores, al ser activados, se autofosforilan; es decir que un receptor fosforila a otro igual, y esto ocurre en varios lugares. Al fosforilarse adquiere una enorme afinidad por una serie de protenas que se fijan al receptor formando un enorme complejo. Estos lugares han sido identificados y corresponden a dominios llamados SH2 (acrnimo de homologa Src, ya que se identific inicialmente como un producto del oncogn Src) que permiten que otras nuevas protenas se acoplen al complejo. El grado de complejidad que se presenta parece ser muy importante, de modo que la secuencia de acontecimientos desencadenados por cada factor de crecimiento muestra una notable especificidad. Una de las protenas que participa en este complejo de activacin es la fosfolipasa C gamma, que es fosforilada al estimular su actividad. Ello conduce a un aumento en el sistema de transduccin de los fosfoinostidos. Otra de las protenas que se activa por la formacin de estos complejos es la MAP cinasa (Mitogen Activated Protein Kinase) que viaja al ncleo para favorecer la expresin de algunos genes de respuesta rpida. Los receptores para los factores de crecimiento y transformacin beta (TGF B) son quiz de los mejor conocidos entre los receptores con actividad de serina/treonina cinasa. Estos factores, como su nombre lo indica, participan en la regulacin del ciclo celular de muchas de acontecimientos desencadenados por cada factor de crecimiento muestra una notable especificidad.

Una de las protenas que participa en este complejo de activacin es la fosfolipasa C gamma, que es fosforilada al estimular su actividad. Ello conduce a un aumento en el sistema de transduccin de los fosfoinostidos. Otra de las protenas que se activa por la formacin de estos complejos es la MAP cinasa (Mitogen Activated Protein Kinase) que viaja al ncleo para favorecer la expresin de algunos genes de respuesta rpida. Los receptores para los factores de crecimiento y transformacin beta (TGF B) son quiz de los mejor conocidos entre los receptores con actividad de serina/treonina cinasa. Estos factores, como su nombre lo indica, participan en la regulacin del ciclo celular de muchas denuestras clulas, controlando su proliferacin y su diferenciacin. Son protenas enormemente especializadas y de las cuales no se saba prcticamente nada hace unos aos. De hecho el mecanismo propuesto para su accin, fue publicado en 1995

Existen tres tipos de receptores para los factores de crecimiento y transformacin B, cada uno de ellos con acciones diferentes. El receptor tipo III o betaglucano no tiene actividad, se ha propuesto que sirve como "antena" que captura a los factores y los pasa a los otros receptores. Tanto los receptores tipo I como los tipo II son protenas que atraviesan la membrana en una

ocasin; tienen por lo tanto un dominio extracelular, uno transmembranal y un dominio citoplsmico. El receptor II que tiene actividad de serina/treonina cinasa, fija al mensajero (TGF B). Esta fijacin aparentemente no activa al receptor, pero permite que se forme un puente receptor tipo II-TGF B-receptor tipo I, en la superficie de la clula, lo cual hace que exista la distancia adecuada para que el receptor II fosforile al I y as se inicie el procesamiento de la seal en el interior. A raz del descubrimiento del AMP cclico se investig si otras molculas similares podan funcionar como segundos mensajeros. As, fue descubierto el GMP cclico y la capacidad de este nucletido de activar a una protena cinasa, la protena cinasa G. Tomemos el caso del Pptido Natriurtico Auricular, cuya funcin es favorecer la eliminacin urinaria de sodio. Adems de esta funcin, son poderosos vasodilatadores ya que inducen relajacin de la capa muscular de los vasos. Las evidencias obtenidas mostraban que al activar a las clulas musculares con estos factores natriurticos auriculares se induca un claro aumento en los niveles intracelulares de GMP cclico y que si se meta GMP cclico exgeno a las clulas, se producan los mismos efectos que los que causaba el factor natriurtico auricular. El factor natriurtico activa a su receptor y esto conduce a la activacin de la guanilil ciclasa y que es el GMP cclico el segundo mensajero mediador de las acciones del pptido. La estructura de este receptor es interesante, poseen una larga porcin extracelular con la que interactan con factores, na breve zona transmembranal y el segmento intracelular donde se encuentra la guanilil ciclasa. Otro ejemplo es el caso del xido Ntrico (NO), cuya accin es favorecer la vasodilatacin, el endotelio fabrica NO que viaja a las clulas musculares para activar a la guanilil ciclasa, producindose GMP cclico que, al activar la protena cinasa G, conduce al efecto mencionado. Siendo este un mecanismo muy utilizado por los mdicos en la farmacologa de la angina de pecho, con el uso de la nitroglicerina y otros derivados.