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Inmunologa Clase 10

Citocinas
La definicin de las citoquinas deriva de un trmino muy simple. Cito: clula. Cina: movimiento. Son molculas capaces de facilitar el movimiento de una clula leucocitaria. Desde el punto de vista biolgico, son glicoprotenas de bajo peso molecular generalmente menores a 30 kDa que son secretadas por distintos tipos de leucocitos. Incluso las clulas epiteliales pueden secretar citosinas. Antiguamente se utilizaba el trmino linfocina porque se refera solamente a las citocinas que eran liberadas o secretadas por los linfocitos o en algunos casos tambin se denominaban Monocinas que eran secretadas por monocitos, pero el trmino correcto y actual, es el trmino de citocina. Aun cuando tienen ese nombre genrico de citocina tambin se pueden identificar un tipo particular de citocina que son las interleucinas, que son secretadas generalmente por los leucocitos sanguneos, particularmente los linfocitos y en ellos se distinguen, hasta la fecha, 29 tipos. Tambin se a podido identificar otras citocinas conocidas como quimioquinas que son molculas que permiten la movilizacin de otra clula a travs de una reaccin qumica. Entonces estas citoquinas que estn solubles en el medio, tanto en la sangre como en el medio extracelular, permite que la clula lo pueda reconocer y responder frente a esa liberacin de citocinas. Dentro de las propiedades de las citocinas, hay que nombrar algunas caractersticas bien particulares: En primer lugar, la citocina se pega a un receptor que se ubica a nivel de la superficie de una clula, principalmente un leucocito. Esa unin de la citocina con el receptor permite una activacin del receptor, una sealizacin interna y por ende, un efecto biolgico definido. Por otro lado, se generan efectos biolgicos a muy baja cantidad, a muy bajo nivel de citoquina, se necesitan muy bajos de citoquinas en el ambiente para que una clula pueda reconocerlo y pueda responder y en este sentido, esta clula que est secretando esta citoquina, liberra esa cantidad pequea de citoquinas, pero basta y sobra esa pequea cantidad para que el receptor la pueda reconocer. Esto porque la constante de afinidad (capacidad que tiene el receptor de unirse a su ligando) es extremadamente baja, al orden de -10 o -12 Molar, por lo tanto, aun cuando haya pequea cantidad de citoquinas, el receptor la puede reconocer. Otra propiedad en particular de la citocina, es que tiene una actividad que puede comportarse de tres modos diferentes: Puede comportarse de forma autocrina, es decir, una clula puede secretar sus propias citoquinas para estimular y sobre-estimularse. Puede secretar la citoquina en forma paracrina, es decir, secretarlas al medio para que una clula que est muy cerca, reaccione.

Puede comportarse de forma endocrina, es decir, secretar la citoquina, liberarla a circulacin y luego muy distante una clula va a reaccionar, por lo tanto, la citoquinas pueden actuar localmente o ms a distancia.

Otra propiedad es que puede regular la intensidad y duracin de la respuesta inmune debido a que las citoquinas se unen a su receptor y puede generar este efecto estimulando o inactivando una clula. Tambin puede controlar la activacin del linfocito B para que pueda producir anticuerpos. Otra cosa que presenta una propiedad bastante particular de las citoquinas es que presentan una capacidad de desarrollar pleitropa, antaginismo, sinergia y redundancia en su activacin. La pleitropa considera lo siguiente: una clula genera sus propias citoquinas y las libera hacia el exterior, esa citoquinas puede tener efectos diferentes en distintos tipos de clulas, es una misma citoquina, pero ejerce funciones distintas en diferentes clulas. La redundancia, significa que una clula genera distintas citoquinas que tiene el mismo efecto biolgico sobre una clula (ejemplo: IL-2. IL-4 e IL-5, que generan proliferacin de la clula). La sinergia consiste en que secretan distintos tipos de citoquinas y en su conjunto generan un efecto. Antagonismo es lo contrario a la sinergia, generan citoquinas con efectos contrarios, una puede activar y otra puede inactivar un proceso. Capacidad de induccin de cascada, la clula secreta una citoquina, ejemplo IFNy, este activa a un monocito y este a su vez genera su propia citoquina en respuesta al IFN, en este caso IL-12 y eso activa ahora a otra clula Th para que genere otra citoquina. Comparten propiedades similares, en algunos casos, con hormonas y factores de crecimiento. Comparten incluso algunos tipos de receptores. Una caracterstica propia de la citoquina, es que no se liberan todas al mismo tiempo. Despus de una infeccin, los porcentajes de secrecin de citoquinas varan en el tiempo. La citoquina que primero se secreta y se libera hacia el exterior, hacia el plasma principalmente o a la matriz extracelular, son: primero TNF, luego IL-1 y posteriormente IL-6. Estas tres se conocen como citoquinas pro-inflamatorias, porque estimulan a que las clulas se activen y lleguen hacia el sitio de la infeccin. Entonces una vez ocurrida la infeccin, las clulas se activan y empiezan a secretar

citoquinas. Despus las citoquinas van bajando, estas pro-inflamatorias, porque empiezan a subir otras que son anti-inflamatorias. Generalmente las que aumentan posteriormente son la IL-10 y la IL-12.

Clasificacin de las citoquinas


De todas las citoquinas que se producen, todas comparten la caracterstica de que aproximadamente todos tienen un peso molecular menor a 30kDa. Se agrupan en cuatro distintas familias: Eritropoyetina (IL-2) Interfern (IFN) Quimioquinas Factor de necrosis tumoral (TNF)

Las citoquinas pueden ser secretadas en distintos pasos de la inmunidad celular y en ese sentido hay algunas citoquinas que se liberan en la inmunidad innata y otras en la inmunidad adaptativa. La IL-1 es una de las primeras citoquinas que se libera y esta es muy importante porque se comporta como un pirgeno endgeno, es decir, que una vez ocurrida una infeccin, dentro de las principales citoquinas que se liberan, es sta. La IL-1 se dirige al sistema nervioso central y modifica en termostato del organismo (modifica la temperatura, no puede regularla bien), por eso que ndice a la fiebre. Tiene un efecto similar a lo que es la IL-6. La IL-1 es secretada por distintas clulas pero principalmente por los monocitos, macrfagos, en algunos casos clulas endoteliales y clulas epiteliales.

Por otra parte, en la inmunidad adaptativa se genera otra serie de citoquinas, principalmente IL-2, IL-4, IL-5, TGF, IFNy. Una vez que se ha establecido la respuesta inmune innata, se va a generar un cierto pool de citoquinas pero despus que se ha pasado a la respuesta inmune adaptativa es otro pool de citoquinas que se libera, porque tiene efectos diferentes.

IL-4 es fundamental para la diferenciacin de las clulas Th. Lo mismo que la IL-2. En cuanto a los Interferones, existen diferentes tipos. Las ms importantes son las del tipo alfa y beta, porque son generadas en clulas dendrticas y en fibroblastos. En cambio el resto, son producidas a nivel embrionario, en realidad es la placenta la que genera estos Interferones. El tipo 2 es el gama generalmente secretado por la Th1. En cuanto a los factores de necrosis tumoral los ms relevantes son el TNFa y el TNFb sintetizada por la clula t y los macrfagos respectivamente. Sus principales blancos son las clulas tumorales y las clulas endoteliales. Prcticamente cada tipo de clula genera sus propias citoquinas y de esta manera estimula al sistema inmunitario en forma diferente. Es as como el TNFa puede generar distintos procesos, desde una induccin a enzimas, liberacin de otras citoquinas o incluso la activacin de macrfagos o generar una prdida de peso progresivo, se inhibe la ganancia de peso, porque regula el consumo. En cuanto a los factores de crecimiento que tambin estn agrupados dentro del grupo de las citoquinas, los ms importantes son:

Generalmente, todos son sintetizados por macrfagos y fibroblastos excepto el ltimo y tienen una accin directa o indirecta sobre la mdula sea para inducir la generacin de nuevas clulas sanguneas. En este sentido, el G-CSF, genera un efecto hematopoytico, es decir, las citoquinas liberadas por esas clulas viajan a la mdula sea para que se generen nuevas clulas sanguneas. Lo mismo ocurre con el M-CSF, va a tener directa a nivel hematopoytico.

TGFb, no slo tiene accin en los endotelios sino que tambin tiene funcin en el tejido conectivo a nivel de los fibroblastos, en el epitelio y a nivel inmunitario. Las clulas cuando generan estas citoquinas no solo producen la citoquina pensando que van a estimular el sistema nervioso, sino que tambin estimula a otras clulas. En el caso del epitelio, impide que estas clulas aumenten su capacidad de proseguir en el ciclo celular, o sea, detienen el ciclo celular, imposibilita que las clulas se multipliquen, por lo tanto tiende este factor de crecimiento, a disminuir la capacidad que tienen las clulas epiteliales de inducir al cncer pues genera un arresto del ciclo celular. La clulas de los fibroblastos promueve o facilita la produccin en matriz extracelular cosa que no tiene que ver directamente con la repuesta inmunitaria. En el caso del endotelio, este factor induce la migracin y el movimiento de las clulas leucocitarias por los vasos sanguneos para que penetren en el tejido conectivo.

Macrfago Tras su activacin secreta y libera IL-1, IL-6, IL-12, IL-18, TNFs, en forma paralela. NK TNF, IFNy. Dentro del grupo de las citoquinas tambin estn las Quimioquinas. Las clulas NK tienen receptores especficos para las Quimioquinas, hay una serie de Quimioquinas que se han podido identificar, las clulas deben tener receptores para esas Quimioquinas, de otra manera no pueden movilizarse. stas toman contacto con el receptor de una clula, en este caso e una NK o un linfocito y facilita el movimiento de la clula al lugar de la infeccin. Si esa clula se est moviendo por un vaso sanguneo y toma contacto con estas Quimioquinas, se va a detener el flujo dentro del vaso, se va a pegar al endotelio y va a migrar por el endotelio para salir al tejido que presenta la infeccin.

***El combate del cncer puede ser a travs de dos vas, a travs de la citotoxicidad, es decir, el reconocimiento de la clula o generar citoquinas que inducen la apoptosis de las propias clulas tumorales y en ese sentido, el Factor de crecimiento, puede disminuir la capacidad del epitelio a seguir el ciclo celular. Este factor tiene la capacidad de generar una serie del resguardo del epitelio para que se siga multiplicando, y en ese sentido lo que hace es detener el ciclo y disminuye sustancialmente la capacidad de la clula para poder transformarse y generar un tumor.

Funciones Biolgicas de las Citoquinas


1. Las citoquinas pueden tener una funcin real sobre el desarrollo de la reaccin inmunitaria del punto de vista celular y humoral. Por ejemplo, un macrfago genera sus propias citoquinas, y stas van a inducir inflamacin pero tambin pueden inducir a que se genere o se estimule la proliferacin y diferenciacin de clulas que van a permitir una respuesta inmune desde el punto de vista celular y humoral. 2. Puede inducir una respuesta inflamatoria bastante eficiente, es decir, pueden atraer leucocitos al sitio de infeccin y de esa manera generar o instaurar un proceso inflamatorio ya consolidado. 3. Regular la hematopoyesis. Las citoquinas que son producidas por estas clulas, principalmente por los macrfagos, pueden tener un efecto directo de hematopoyesis, pueden dirigirse a la mdula sea y estimular la proliferacin de clulas hematopoyticas. En ese sentido podran incluso, estimular la diferenciacin de los megacariocitos por ejemplo, y con ello facilitar la produccin de plaquetas o por otro, facilitar la diferenciacin de linfocitos. 4. Control de la proliferacin y diferenciacin celular. Un ejemplo clsico es el efecto que tienen las citoquinas cuando se necesita la diferenciacin de clulas Th1 y Th2, para que se diferencien este tipo de clulas, se requiere obligatoriamente la secrecin de estas citoquinas IL-4 o IFNy. 5. Accin directa sobre procesos de cicatrizacin. Se produce la movilizacin de clulas al lugar del dao y permite tapar la zona y permite que las clulas leucocitarias migren, controlen la infeccin y despus, las clulas del tejido conectivo generen matriz. Las citoquinas tambin son importantes para facilitar el proceso de migracin de los leucocitos por los vasos sanguneos. Las clulas leucocitarias para que puedan atravesar los vasos sanguneos necesita que primero se peguen al endotelio, empiecen a rodar por s mismo y posteriormente se detenga, para que se detenga necesita la activacin de Quimioquinas para que la integrina tome contacto con un marcador de superficie de la clula endotelial, cuando eso ocurre recin la clula se detiene y puede migrar, si no hay citoquina, la clula va a pasar de largo o va a seguir rodando sucesivamente pero no se va a poder detener y atravesar el endotelio. --------------------------------RECREO---------------------------------------------------------------------------Las citoquinas tambin pueden desarrollar una actividad directa o indirecta sobre la hematopoyesis en ese sentido existen distintas citoquinas que generan ese efecto.

Si una clula progenitora mieloide libera IL-3 y GM-CSF se van a estimular la diferenciacin de todos los granulocitos y adems plaquetas y eritrocitos. Qu impide que las citoquinas que son secretadas por estas clulas activen clulas? Cmo se regula ste sistema? Distintas tipos de clulas, no slo las leucocitarias, producen citoquinas, sino tambin las clulas endoteliales o fibroblastos, entonces tiene que haber un mecanismo que regule el efecto de la citoquina y se regula a travs de la expresin de receptores especficos de citoquinas. Para que una citoquinas pueda tener un efecto biolgico tiene que ser reconocida desde el medio exterior a travs de esos distintos tipos de receptores. Tambin depende de que exista una concentracin importante de citoquinas, aun cuando las citoquinas pueden estimular a niveles muy bajos, debe generar un microambiente propicio para que la activacin de la citoquina sea eficiente permitiendo una interaccin de la clula productora de citoquina y la clula que lo reconozca, cmo lo es en el caso de una clula Th y una CPA que debe generar una comunicacin entre los receptores de clula T y los MHC, debe haber un contacto fsico para que las citoquinas que son liberadas puedan activar a la clula. Lo otro es el tiempo de la actividad biolgica. Las citoquinas no funcionan por mucho tiempo, porque biolgicamente son inestables, entonces depende mucho del medio extracelular, de las condiciones que estn en el medio, tiene un tiempo muy corto de activacin, y tambin va a depender de la distancia, si la clula est muy alejada, no va a poder tener un efecto y se va a difundir la citoquina en el ambiente por lo tanto siempre hay que considerar el medio extracelular y tambin la probabilidad que tienen las citoquinas de estar en niveles de concentracin importantes.

Receptores de Citoquinas
Los receptores de citoquinas se clasifican en 5 familias: A. Receptor de la superfamilia de inmunoglobulina, una protena que tiene una cadena y 3 subdominios anclada a la membrana plasmtica. B. Familia de receptores de citoquina clase 1 (receptores de eritropoyetina). Las citoquinas pueden ser agrupadas en el grupo de eritropoyetinas por lo tanto tiene que haber un receptor para eritropoyetina de Est constituido por dos cadenas, una alfa y una beta y forman un dmero, tambin anclado a la membrana plasmtica y con un dominio que sealiza al interior. C. Receptores de citoquina clase 2 (receptores de IFN), tienen 2 cadenas y estn anclados a la membrana por ende, sealizan internamente. D. Receptor de TNF. Generalmente son trimricos, homotrimricos o heterotrimricos. Es formado por 3 subunidades diferentes. E. Receptor de quimioquina. Una protena que tiene varios dominios transmembrana y est acoplado a protena G.

Subfamilia de receptores clase I


Receptores de clase 1: tienen 2 subunidades, una alfa y una beta. Pueden reconocer distintos tipos de ILs, y bla bla bla. El dominio que realmente sealiza al interior de la clula es la cadena beta. El receptor reconoce a la citoquina y tiene efecto biolgico hacia el interior de la clula, en la cadena beta. Puede fosforilar o activar otras protenas que a su vez genera un efecto biolgico dentro de la clula. GM-CSF R, factor estimulador de la colonia monoctica granuloctica. Este factor estimula la mdula sea. Estas reconocen distintas citoquinas (IL3, IL-5 y GM-CSF), estas tienen una actividad redundante, permiten la proliferacin de eosinfilos y tambin de basfilos y por ende la degranulacin de los mismos o la liberacin de histamina. Lo interesante de estas tres citoquinas es y que tienen un efecto de competencia y antagonismo entre ellas. En cambio la IL-3 y el factor GM-CSF generan El receptor puede activarse cuando solamente est presente en la membrana de la cadena alfa, pero aumenta su afinidad cuando las dos cadenas estn asociadas la alfa y la beta. Todos los receptores presentan estas estructuras separadas. Entonces cuando reconoce la citoquina esta cadena alfa se genera una cierta afinidad la que aumenta considerablemente cuando se le agrega la cadena beta. La cadena beta es la que sealiza hacia el interior. Adems ests citoquinas (IL-3 y factor) sufre una serie de competencia entre ellos. Las citoquinas se aseguran de que son reconocidas por un receptor, compitiendo. Las citoquinas toman contacto con la cadena alfa, e imposibilitan que el otro factor tome contacto con ese receptor. De esta maneta compiten. IL-6 R: Tiene 3 subunidades y las dos de mayor extensin presentan un dominio interno que es la GP130, y es la que sealiza hacia adentro, hace la misma funcin que la cadena beta IL-2: Est formado por subunidades diferentes. La diferencia es que pueden ser dmeros o trmeros, va a depender del receptor en particular, es decir, est formado por dos protenas o por tres protenas. Reconocen IL-2, IL-15, IL-17, IL-9, IL-4. Estos receptores tambin generan, depende como se ensamble con la citoquina, desarrollan afinidad en mayor o en menor grado. Cuando la citoquina, por ejemplo, IL-2, toma contacto slo con la subunidad alfa, tiene una afinidad baja por lo tanto sealiza muy poco hacia dentro. Cuando toma contacto con la cadena beta o gama tiene una afinidad intermedia, pero cuando toma contacto con todo el receptor sealiza de una forma muy eficiente, rpida. Se ha descrito que existe una enfermedad asociada a este tipo de receptor que tiene una Inmunodeficiencia combinada grave ligada al sexo, y lo desarrollan las mujeres, se produce un defecto en la configuracin o estructura de la cadena gama. Como existe cadena gama, es importante para que se produzca la sealizacin intracelular, lo que se genera en definitiva es una prdida total de las funciones de las citoquinas, por o tanto disminuye casi completamente la actividad de clulas B, T y NK.

Sealizacin de los receptores de citoquinas.


El receptor sealiza dentro de la clula y genera un efecto. El receptor se asocia a una citoquina y esto induce la activacin de distintas protenas, principalmente son quinasa (fosforilan), la JAK quinasa y la STAT. En una forma inicial, sin actividad, no existe citoquinas por lo tanto el receptor y sus subunidades estn desarmadas, cuando la citoquina toma contacto, se arma todo el receptor y adicionalmente se fosforila la JAK. Al fosforilarse la JAK eso induce la fosforilacin de la STAT. Dos STATs fosforiladas se dimerizan, y esta tiene la capacidad de meterse al ncleo. Cuando se mete al ncleo genera un factor de transcripcin, o sea, la capacidad de inducir la expresin e genes especficos. Esto se aplica principalmente al receptor de IFNy, que permite la inhibicin de la multiplicacin viral, regula los fagocitos mononucleares principalmente los monocitos, facilita la activacin del cambio de clula B a IgG y permite el desarrollo o inhibicin de Th. Los receptores, para cada una de las citoquinas y en particular, tomando en consideracin una clula T naive, dependiendo de las citoquinas que tomen contacto con el IFNy o IL-4, va a sealizar internamente, pueden activar o fosforilar STAT 1 o 6 (para IFNy o IL-4 respectivamente) y va a generar que se promueva la diferenciacin de Th1 o Th2. Es tan delicado el proceso internamente que basta la fosforilacin eficiente o no eficiente para que el proceso se lleve a cabo. Si se deja de fosforilar, independiente que se active el receptor, no hay proliferacin o diferenciacin de la clula. De forma inicial, estas clulas Th, reaccionan de forma, por defecto hacen las dos vas alternativas, pero entre ellas internamente estas clulas se regulan para la diferenciacin final. Este fenmeno es sper importante porque determina como el organismo responde frente a esta infecciones. Los seres humanos pueden producir lepra. Dependiendo qu va se active (Th1 o Th2) se desarrolla un tipo de lepra en particular. Puede ser Lepra que es Tuberculoide o Lepromatosa. La tuberculosa genera una respuesta inmune celular y esa est dada porque se activ en forma muy importante la diferenciacin de clulas Th1 generando secreciones de Interleuquinas caractersticas. En cambio la lepromatosa estimula la liberacin de Ig, es decir, se promueve la diferenciacin de Th2 y eso solamente es regulado por citoquinas que toman contacto con los receptores, o sea, es fundamental la relacin que tienen la citoquinas con su receptor para responder al organismo en una va o en otra.

Antagonistas de Citoquinas
Derivan por un procesamiento enzimtico. En algn momento la clula genera un clivaje o un corte en una protena de esta citoquina y esa tiene un efecto antagonista, porque estructuralmente le falta una parte entonces puede interactuar con el receptor o capturar el receptor y no lo deja activarse. Eso ocurre tanto en la clula como en el lquido extracelular. Hay antagonistas de distintos tipos de citoquinas para IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IFN, IFN, TNF y LIF.

Un antagonista acta por dos mecanismos. (Foto) En algn momento, la clula corta este receptor de IL-2 entonces lo hace soluble. Entonces cuando se libera IL-2 puede tomar ese fragmento pequeo del receptor que se cort entonces no puede formar un efecto biolgico porque nunca va a tomar contacto directo con la clula. Lo otro que puede suceder, es que la clula misma, a travs de splicing alternativo, una protena truncada que funciona como antagonista y que secuestra e imposibilita que la citoquina pueda tomar contacto con la clula. En este sentido, los mecanismos disponibles son: Unin directa a un receptor de citoquinas. El antagonista imposibilita que las citoquinas se unan al receptor, lo secuestra. Un caso definido es el antagonista para la IL-2IL-2 Ra. Unin directa a la citoquina. La citoquina toma contacto con el fragmento de la protena que se cort y nunca la citoquina va a llegar a tomar contacto con una clula.

Estrategia Viral Anti-citoquinas


Los virus se aprovechan de esta capacidad de generar estos antagonistas para poder proliferar y poder expandirse. Generalmente generan homlogos de citoquinas, y lo que hace es que a la larga ese homlogo se va a unir con el receptor, pero no va a tener funcin biolgica. Lo otro que puede hacer, es generar productos solubles de unin a citocinas, es decir, para protegerse el virus de que no sea destruida la clula en la que se est replicando, genera estos productos, los libera hacia el exterior y por lo tanto impide que la respuesta inmune sea eficiente. Se puede secretar homlogos de receptores de citoquinas, algo parecido a lo que hace el herpes virus, este cuando afecta a una clula, expresa un homlogo de receptor pero que no sealiza y entonces de esa manera la citoquina toma contacto con ese homlogo pero no va a haber efecto. El virus ingresa a la clula, utiliza toda la maquinaria biosinttica se la clula y dentro de los que hace puede generar estos homlogos y los enva a la membrana. Lo otro es que se produzca una interferencia en la sealizacin, interferencia en la secrecin de citoquinas o una induccin de inhibidores de citoquinas en clulas husped. El virus se aprovecha de la necesidad de los receptores o de molculas que entren en contacto con las citoquinas para inhibir el sistema inmune, genera como una pantalla para que no sea daada la clula que est siendo infectada.

Enfermedades relacionadas a citoquinas


La produccin de citoquinas tiene que ser un efecto perfectamente controlado porque si no se controla, se des-regula y se producen enfermedades. En este sentido pueden existir defectos a nivel de la produccin de citoquinas, a nivel de la expresin de receptores o molculas relacionadas con la sealizacin, es decir, las quinasas (JAK o STAT). En este sentido a la fecha se a podido establecer que las citoquinas tienen importancia en tres fenmenos principales: 1. Shock sptico por endotoxinas: producido por la pared bacteriana de las bacterias gram negativas. En la cubierta externa de esas bacterias presentan una protena que se presenta como endotoxina. Esa endotoxina lo que hace es favorecer en forma excesiva la produccin de ciertas citoquinas, especialmente IL-1 y TNFa, por lo tanto, genera una especie de

exacerbacin de la liberacin de citoquinas producto de tener estas endotoxinas pegadas en la pared. Entonces estas bacterias estos liposacridos, que son las endotoxinas, el macrfago fagocita esas bacterias, genera esta serie de citoquinas, genera incluso una fiebre, hipotensin, activacin el complemento y coagulacin, cuando genera coagulacin va a , en distintos lugares del organismo, generar un proceso llamado coagulacin intravascular inseminada, es decir, todos los vasos sanguneos se van a coagular, por lo tanto se va a generar una lesin en el endotelio, una falla de todos los rganos y finalmente llega a la muerte. No es producto de la bacteria misma sino que s producto de la exacerbacin de la liberacin de citoquinas, efecto indirecto es la presencia de la bacteria.

2. Shock txico por superantgenos: Principalmente es producida por algunas bacterias como Staphylococcus aureus y Streptococcus pyrogenes. Estas bacterias generan toxinas, superantgenos (en la superficie de un linfocito una protena muy grande puede tomar contacto con distintos receptores y son superantgenos ?). Estos superantgenos toman contacto con una clula, ejemplo, con un CD4+ y este linfocito genera en forma excesiva IL-2 e IL-4. Con esto se logra que sea reconocido por otros macrfagos y se active a su vez la liberacin de IL-1 y TNF. El macrfago reconoce estas Interleuquinas y adems genera otras citoquinas adicionales produciendo fiebre, hipotensin, colapso circulatorio y muerte, solamente por la produccin de toxinas de la bacteria. No tiene que entrar la bacteria a la clula, sino que solamente debe producir toxinas. Entonces aumenta la activacin de clulas T y un aumento excesivo de citoquinas que van a producir la muerte producto de la descompensacin del organismo.

3. Cncer: Hay clulas tumorales que tienen perfiles anormales de produccin de citoquinas, por lo tanto pueden activar o inactivar a las clulas de la RI, por lo tanto, el sistema se va a alterar y no va a poder reaccionar frente a un tumor.

Inmunologa Clase 11
Respuesta Inmune contra Patgenos
La respuesta inmune tiene un costo tisular que es la inflamacin y muchas veces el dao producido por la respuesta inmune es mucho peor. En muchos casos el proceso inflamatorio puede terminar con la muerte del individuo. (Respuesta exagerada a un agente) Las alergias tienen que ver con una respuesta inmune exagerada contra un antgeno. Respuesta celular: Para que haya IFNy tiene que haber liberacin de IL-12 para que el Th0 pase a Th1. Para que haya IL-12, tiene que haber una buena presentacin y antgenos y secrecin de parte de la CPA de IL-12. Para que haya una buena presentacin de antgenos tiene que haber un reconocimiento del agente a nivel del tejido. Los receptores que tienen que ver con el reconocimiento del agente son los receptores de la inmunidad innata. Cualquier inhibicin qe se produzca en estos pasos produce una falla en la respuesta inmune, entonces el proceso es secuencial y en cascada, pero puede fallar cualquier momento. Por otra parte, si por alguna razn la respuesta inmune se polariza hacia Th2 tambin es una falla de la respuesta inmune porque no va a haber una buena respuesta inmune celular que elimine el agente. O sea, al virus le conviene que haya una buena respuesta inmune humoral sin una buena respuesta celular. La defensa contra los patgenos es mediada tanto por mecanismos efectores del sistema inmune innato y adaptativo. Inmunidad innata y adaptativa estn totalmente relacionadas. Cuando se produce la inmunidad innata, esto va a promover la inmunidad adaptativa, pero esta a su vez fortifica la inmunidad innata, es un proceso en donde hay retroalimentacin. En muchos efectores de la inmunidad innata funcionan mejor cuando la respuesta adaptativa est activada, sobre todo cuando hablamos de respuesta inmune celular. El sistema inmune innato entrega una respuesta inmune temprana y el adaptativo presenta una respuesta ms poderosa sostenida que tiene memoria en el tiempo y que puede ser mejorada a medida que el sistema inmune se confronta con el agente. La respuesta inmune adaptativa es distinta y especfica para el agente infeccioso que est actuando. Es especfica contra el agente, no es generalizada. Esto tiene que ver tambin con la evasin. Si un agente vara su antgeno, la repuesta inmune adaptativa que se produjo contra el agente inicial no sirve para la variante entonces las variaciones de antgeno son un mecanismo efectivo de evasin de la respuesta inmune. Se ha demostrado que alguien infectado de Sida, pueda tener variante desde el virus que inicia la infeccin, que puede en nmero, ser hasta ms de 30 variantes desde ese virus que inici la infeccin, o sea, un agente que ingresa a un individuo constantemente est variando, tanto

gentica como antignicamente y eso indudablemente tiene un mecanismo para toda el sistema inmune. El sistema inmune produce una respuesta contra el agente A y ese agente cambia a B. El sistema nuevamente trata de producir una respuesta para el agente B y este cambia a C. Siempre el sistema inmune est detrs del agente tratando de producir una respuesta inmune especfica y el agente est cambiando, cambiando, cambiando En muchos casos, en dao tisular, la enfermedad puede estar asociada a la respuesta inmune, o sea, se ha dicho desde el principio que el sistema inmune nos protege, pero en muchos casos el sistema inmune es la causa de que el individuo muera. Hasta unos 10 o 15 aos atrs, se supona que los macrfagos y las clulas dendrticas reconocan lo extrao, pero no estaba bien tipificado que era lo extrao y cmo lo reconoca, por ejemplo se deca que un macrfago poda fagocitar por ejemplo la nicotina que uno fuma y en ese sentido se puede decir que los macrfagos ayudan a la limpieza de los rganos. La limpieza que realizan las clulas fagocitarias tambin tiene un cierto grado especificidad. Hay receptores que reconocen molculas extraas en los sistemas. Los receptores de inmunidad innata son de tres tipos: PLR (receptores de reconocimiento de PARMs (patrones moleculares asociados a patgeno)) y estos son de tres tipos: Los que son de tipo basurero Los receptores de Lectina. La va de la lectina es una va que se activa en el complemento por el reconocimiento de compuestos principalmente en bacterias y parsitos. Las clulas tambin pueden producir receptores del tipo lectina, o sea, las bacterias y parsitos, no solo son reconocidos por este tipo de molculas que van viajando en el torrente sanguneo. El receptor es de tipo lectina y reconoce a la manosa, reconoce ciertos tipos de carbohidratos que son especficos de los agentes patgenos.

Tambin tenemos receptores de molculas del complemento. Hay un proceso que se llama opsonizacin. La opsonizacin las realizan protenas del complemento, entonces hay receptores en la membrana de la clula, en este caso del sistema inmune innato (macrfagos y CD) que pueden reconocer a las molculas del complemento, entonces si ese agente est opsonizado por la molcula del complemento, lo fagocita. Otra molcula que puede opsonizar son las inmunoglobulinas (anticuerpos). Opsonizan porque la fraccin Fc del anticuerpo puede ser reconocida por mltiples clulas sobre todo clulas fagocitarias, pero tambin clulas que no tienen que ver con la fagocitosis. Los polimorfos nucleares no tienen que ver con la respuesta inmune adaptativa, tienen que ver con la innata, pero la funcin de estos se ve potenciada por la respuesta inmune innata. Por ejemplo, los polimorfos nucleares, especficamente los neutrfilos, tienen receptores para la fraccin Fc del anticuerpo, entonces si tengo una clula que tiene pegado los anticuerpos, reconoce la fraccin Fc y como ellos pueden fagocitar, fagocitan. Si no pueden fagocitar lo que estn reconociendo, los neutrfilos van a liberar enzimas que destruyen a lo que est reconociendo. Ese proceso es super daino, porque si nosotros tenemos neutrfilos en el tejido vecino vamos a tener un proceso inflamatorio grande.

Entonces los PRR reconocen a los patgenos a travs de los PARMs. Los agentes patgenos pueden tener mltiples PARMS y adems pueden estar opsonizados por molculas (Ig o molculas del sistema de complemento). Adems en el proceso de la respuesta inmune se libera otro tipo de molculas que se llaman quimioquinas. Estas son importantes desde el punto de vista patolgico porque son molculas que atraen clulas, o sea, estn participando en el proceso inflamatorio ?, es decir, atrae la clula que va por el torrente sanguneo. La quimioquina lo que hace es que la clula del endotelio vascular va a expresar receptores para este leucocito y el leucocito va a reconocer estos receptores y va a migrar al tejido. Adems, en el proceso inflamatorio las citoquinas que se producen van a aumentar la actividad celular porque En el proceso del reconocimiento antignico, tambin se activan las clulas fagocitarias. La clula fagocitaria se va ampliar y se van a producir citoquinas para que las clulas fagocitarias aumenten su capacidad destructora para que sea eliminado el agente. Entonces tenemos un proceso donde se reconocen agentes y se van a desencadenar mltiples proceso bioqumicos para, por una parte, que haya migracin de clulas, que haya aumento de la capacidad destructiva de la clula y para que haya una buena activacin de la inmunidad adaptativa. Todo ese proceso se produce en las clulas de la inmunidad innata principalmente las CPA. Cuando nosotros vemos los receptores de la inmunidad innata, podramos penar que solamente existen en las clulas de la inmunidad innata, como los polimorfos nucleares, macrfagos y clulas dendrticas, pero tambin existen receptores en clulas de la inmunidad adaptativa. Las clulas B y T tambin tienen receptores de la inmunidad innata (PRR). La funcin de estos receptores (porque la clulas T y B no son fagocitarias), es participar como coestimuladores. Proceso del punto de vista secuencial: Se reconoce a travs del receptor TOLL o PRR, se reconoce el agente. La consecuencia del reconocimiento del agente es el cambio en la expresin gnica de la clula. Cuando se reconoce algo extrao, la consecuencia va a ser de que la clula va a cambiar su funcionalidad. Su funcionalidad se refiere a los genes que le presentan ?. El cambio en la expresin gnica se va a expresar en la liberacin de citoquinas proinflamatorias, o sea, las quimioquinas, tambin la expresin de molculas coestimulatorias, porque esa clula que reconoce el agente, lo va a fagocitar, lo va a degradar y despus lo va a presentar en el contexto de MHC, por lo tanto, si quiere presentar en el contexto de MHC tiene que coestimular, porque si no coestimula, no va a activar. Aqu se est hablando principalmente de las CPA. Las clulas epiteliales o de tejido no coestimulan, por lo tanto, no pueden activar linfocitos. Lo ltimo es la liberacin de IFN tipo 1. Sera como la molcula de la inmunidad innata, la principal.

Estos receptores de inmunidad innata no solamente estn en la membrana plasmtica, tambin estn dentro de la clula, es decir, en el citoplasma. Por ejemplo, si entra un agente a la clula, puede ser reconocido en el citoplasma por estos receptores y activar el mismo proceso de cambio de expresin gnica, liberacin de citoquinas, IFN1 y clulas coestimuladoras. Cuando reconoce al agente se genera una cascada de sealizacin. El ltimo paso es que haya un translocacin de un pedazo de la protena al ncleo para que haya un expresin gnica. Una de ellas es el NF-kB. Hay otro lugar en donde tambin hay receptores de la inmunidad innata. El lisosoma debe tener receptores de la inmunidad innata porque cuando se degrada el agente tambin se estn creando PARS y eso tambin va a ayudar al cambio de expresin gnica. Entonces, reconocemos el agente, se desencadena la va de sealizacin, hay translocacin de promotores de transcripcin, estos van al ncleo y se producen las citoquinas proinflamatorias, IFN y las molculas coestimuladoras. O sea, el proceso inicial es el reconocimiento inespecfico del agente, porque estn reconociendo carbohidratos, RNA, DNA, cosas que son generales para la produccin de protenas que son exclusivas por esta sealizacin. Qu va a significar esa produccin y sealizacin de protenas? Por ejemplo, para los virus, el IFN1 tiene que ver con la produccin del estatus antiviral en el tejido. Los virus necesitan de las clulas para vivir, son parsitos intracelulares obligados, no pueden crecer si no estn con una clula que le otorgue a, nucletidos, etc. Entonces, el IFN1 lo que hace es inhibir la replicacin viral. Primero detiene el ciclo celular porque como el virus necesita que las enzimas estn activas, las mismas enzimas que utiliza la clula para dividirse Si nosotros detenemos el ciclo celular, los sistemas enzimticos se van a paro, no funcionan. Si no funcionan los sistemas enzimticos no hay produccin de protenas, nucletidos, etc El otro proceso es inducir apoptosis en esa clula, o sea, la clula que puede ser infectada por ese virus se va a morir, por lo tanto se le acaba la fbrica al virus. Lo otro es inhibir la replicacin viral, pero inhibirla a travs de la inhibicin de la produccin de protenas. Todos los virus estn compuestos por protenas. Si se inhibe la produccin de protenas se inhibe tambin la replicacin de los virus. Cules son las molculas que estn involucradas en el estatus antiviral? Son principalmente 4. Se produjo en IFN1. Si la clula produce IFN y la clula vecina reconoce el IFN a travs de un receptor, va a producir estas 4 protenas. Esas 4 protenas son las que producen el estado antiviral (.). El estado antiviral est reflejado por la detencin del ciclo celular, la promocin de la apoptosis y la inhibicin de la traduccin. Entonces el proceso es, reconozco al agente, produzco un cambio de expresin gnica, que se refleja en citoquinas proinflamatorias, molculas coestimuladoras y produccin de IFN. Se produce el IFN1 y ese va a producir el estatus antiviral a travs de las 4 protenas. Cmo el virus evade la respuesta inmune? Hay distintas etapas en las cuales se puede evadir la respuesta inmune.

1. Inhibiendo la sntesis de INF1. 2. Inhibir la sealizacin de IFN1, o sea, se produce IFN, pero este se une al receptor y no manda la seal al ncleo, por lo tanto no se producen las molculas del estatus antiviral. 3. Inhibicin de las molculas del estatus antiviral. Interferencia por las funciones... Entonces, los virus ganan, y la mayora de las veces ganan. Siempre en el sistema inmune vamos a hablar de balance. En el caso de la respuesta inmune innata, depende de la produccin de IFN1 (alfa beta). La hepatitis C puede inhibir la va de produccin de IFN, as como la vas de sealizacin. Otra cosa importante, tiene que ver con la presentacin antignica. Lo que viene de afuera y entra al citoplasma es presentado en el contexto de MHC-I y lo que se fagocita y se procesa en los lisosomas se presentan en contexto de MCH-II. Contra esa premisa, contra un virus no se podra producir respuesta de linfocitos Th. Por lo tanto aqu debe haber necesariamente presentacin cruzada lo que significa que hay conversacin entre los lisosomas y el Retculo endoplsmico. Se fagocita una bacteria, se degrada, es presentada en el contexto de MHC-II pero del lisosoma deben salir pptidos hacia el RE, debe haber traspaso de informacin porque o sino presentaramos solamente por una va. Lo mismo para la presentacin de MHC-I, cuando el proteosoma digiere la protena y se generan los pptidos, estos no solamente se van a ir al RE, tambin van para el otro lado y se presentan en el contexto de MHC-II. **El resultado de un Linfocito Tc activado es la proliferacin de este y luego de est se va a especializar, es decir, producir enzimas, gramzimas, perforinas para finalmente cumplir con su funcin citotxica. En el inicio hay citoquinas que mejoran la presentacin antignica. El IFN alfa beta, el IFNy y el TNFa. Estas 4 citoquinas son esenciales para la presentacin antignica. Dentro de la inmunidad innata se produce IFN1 y adems en la produccin de protenas proinflamatorias se produce TNFa. El IFNy proviene de las NK. Las clulas NK son las precursoras de los Th. En el caso de las bacterias, ya sabemos que la mayora de las bacterias funciona como organismo extracelular. Entonces para el caso de las bacterias es muy importante la inmunidad humoral (para el virus es importante la celular). Para que exista una buena inmunidad para un virus, tiene que haber un aumento de Th1 que produzca una gran cantidad de IFNy e IL-12. En el caso de las bacterias tiene que haber una polarizacin por la otra va, es decir, una buena inmunidad Th2. Qu debe haber para una buena inmunidad a Th2? Debe haber una gran produccin de IL-4 para que el Th0 pase a Th2, pero tambin tiene que haber una buena presentacin antignica, buena coestimulacin y un reconocimiento en los receptores de la inmunidad innata.

Las bacterias, la mayora son extracelulares, pueden (aparte de replicarse en el tejido), producir exotoxinas, eso significa que producen principalmente protenas o algunas otra molculas que pueden ser liberadas y que no son parte integrante de la bacteria y esa exotoxina puede producir n efecto a distancia, o sea, esta esta puede ser liberada por la bacteria, pasar al torrente sanguneo y producir efectos en otros rganos, independiente de la zona en donde se est produciendo la infeccin. Por otra parte, la bacteria por un mecanismo patognico, la bacteria utiliza la respuesta inflamatoria como parte de su mecanismo patognico de enfermedad. Destruir bacterias no es fcil y en el caso de muchas de ellas, la bacteria utiliza la respuesta inflamatoria para producir el dao en el tejido. Es el caso de muchas infecciones pigenas o bacterias que producen inflamaciones. Los gatos, por ejemplo, cuando tienen alguna herida, principalmente tienen reacciones de este tipo, es muy fcil que los gatos tengan abscesos. Otro proceso tambin es la secrecin de sper antgenos. Es una forma especial que tienen algunas bacterias de producir dao pero tambin tiene que ver con una respuesta ms que nada inmune exacerbada. La secrecin de LPS. El LPS es parte integrante de las bacterias gram negativas. El LPS por si solo, tiene un efecto que puede ser sistmico o generalizado, o sea, funcionara tambin como lo que fue nombrado en la exotoxina. Cuando lo que est produciendo el efecto txico es parte de la bacteria, se habla de endotoxina. Cuando la protena o la molcula es liberada por la bacteria y pasa a la circulacin, se habla de exotoxina. El efecto es el mismo pero est en distintas partes. Entonces tenemos mltiples formas en las cuales las bacterias van a producir el dao. El LPS es parte de la pared celular de la bacteria. Los granulomas son procesos inflamatorios crnicos, que se producen por ejemplo en la tuberculosis. Ah hay una respuesta inmune de tipo crnica, que incluso se denomina como un tipo de hipersensibilidad, pero ese granulomas que forma el organismo como para proteger al resto, protege tambin a la bacteria. El sper antgeno, su efecto es de activar a las clulas del sistema inmune unindose por otro sector que no tiene que ver con el reconocimiento especfico. El sper antgeno se une al TCR por otro sector. Si nosotros unimos una protena, en este caso, al TCR, el TCR manda la seal, entonces como que se hiperexita el sistema inmune y se produce gran cantidad de clulas de tipo inmune, en este caso, una respuesta que es inmune exacerbada. La respuesta inmune es buena, pero cuando protege. Cuando la respuesta inmune no tiene regulacin, es mala, y puede provocar la muerte del individuo. Algunos procesos como: Dermatitis, cuadros oculares, proceso que tiene que ver con la contaminacin arterial.

La bacteria presenta otro tipo de evasin. A ella ya no le interesa cuanta respuesta inmune se produce sino que le interesa que la respuesta inmune no les afecte. La otra posibilidad de evasin es sobreexcitar la respuesta para que el dao producido por esa sobreestimulacin sea mayor que el producido propiamente tal por la bacteria, porque la bacteria lo nico que necesita es el tejido para crecer.

Cmo acta el sistema inmune para la infeccin de bacterias


Tenemos la parte de la inmunidad innata, la produccin de citoquinas, la fagocitosis, etc. Qu clulas son importantes ac en la fagocitosis?? Macrfagos, neutrfilos y clulas dendrticas. Despus est la secrecin de enzimas y eso es funcin de los neutrfilos. Qu parte de la inmunidad adquirida va actuar contra las bacterias? La neutralizacin de las toxinas a travs de los anticuerpos. Cmo se activa el complemento sobre una bacteria? La opsonizacin puede activar (va clsica). Las vas de las lectinas es especfica contra las bacterias. La va alterna es activada por C3. TODAS LAS VAS DE LCOMPLEMENTO ACTAN SOBRE LAS BACTERIAS. Cules son los 2 factores que determinan la eliminacin de bacterias extracelulares son los anticuerpos y el sistema de complemento. Cuando nosotros opsonizamos no solamente hay fagocitosis, hay que recordad que la clula NK tambin tienen receptores para la fraccin Fc de anticuerpo, y la clula NK lo fagocita, es decir, libera perforinas y gramzimas. Receptor para la fraccin Fc del anticuerpo en el NK es el CD16. Las clulas que tienen alto CD16 son citotoxicas, y las que tienen alto CD56, que es el marcador de las clulas que producen citoquinas (IFNy) Entonces, tenemos principalmente neutralizacin, opsonizacin, fagocitosis. Qu pasa con las bacterias intracelulares? Acta la respuesta celular igual que en un virus. Bacterias obligatorias, solo pueden crecer dentro de una clula. Las facultativas pueden vivir tanto dentro como fuera de la clula. Si hay un ambiente de mucho anticuerpo la bacteria se va a meter dentro de la clula. Para las clulas intracelulares tenemos los mismos mecanismos que habamos nombrados para los virus. Th1, alta fagocitosis, en el sistema inmune innata fagocitosis, NK, y tambin en las bacterias tenemos la accin bactericida a travs de la fagocitosis de los neutrfilos y esa es la diferencia con los virus, para los virus los neutrfilos no hacen nada. La formacin de granuloma: Un granuloma es un proceso inflamatorio crnico que tiene gran cantidad de clulas fagocitarias alrededor pero que est enquistada, fibrosada, entonces hay gran migracin de clulas inmunes pero que no entran dentro del granuloma. Se produce en Tuberculosis, Peritonitis infecciosa felina (enfermedad viral), PIB?? Enfermedad viral que produce tambin granuloma. El proceso ac es un impedimento de la entrada de las clulas a la regin, ms

que la cpsula, se produce lo que se habla con el pus, un proceso que es encapsulado pero tambin la produccin de pus (what o.o). Entonces, tenemos el mismo proceso que se nombraba anteriormente: Produccin de IL-2 IFNY, INMUNIDAD CELULAR, activacin de clulas NK, esto tiene que ver con todos los agentes que sean intracelulares. Cmo evade la bacteria intracelular la respuesta inmune? Muchos de los mecanismos que nombramos para la evasin, como, disminucin de la produccin de IFN1, disminucin de la sealizacin de IFN, son utilizados por las bacterias que son intracelulares, pero adems tienen otros procesos de resistencia que tiene que ver con su conformacin. Por ejemplo, las bacterias pueden cambiar la pared celular para hacerla resistente a la reaccin de las clulas del sistema inmune. La pared de la bacteria es distinta a la pared celular, no presenta bicapa lipdica. En ese caso incluso las bacterias (algunas) tiene la capacidad de cambiar completamente y producir esporas (tienen mayor resistencia). Entonces, tenemos procesos en los cuales se inhibe la degradacin como tambin se inhibe la presentacin antignica o la sealizacin. Las bacterias por si solas pueden ser resistentes a la reaccin del sistema inmune. Hay bacterias que resisten a los lisosomas, puede dividirse dentro del lisosoma. Hongos: En los hongos podemos hacer una diferenciacin entre los que pueden estar en el tejido sin producir dao, que se denominan oportunistas. En el caso de las bacterias, tambin existen bacterias oportunistas. Si no hay dao en el tejido, no producen dao. Los hongos tambin son reconocidos por los receptores de PARMS, y tambin van a activar la respuesta inmune como los otros agentes. Para los hongos, la principal respuesta inmune, sobre todo para los que son extracelulares, es respuesta inmune humoral. Al igual que los parsitos, los hongos extracelulares inducen gran cantidad de IgE por lo tanto, lo que se necesita es IL-4, Th2. Los protozoos: Hay extra e intracelulares. Ejemplo, hay un parsitos que produce lo mismo que el parvovirus que es la Yiardia? Toxoplasmosisagente intracelular Cuando hablamos de organismos multicelulares, el efecto del sistema inmune es nulo, el mayor efecto del sistema inmune es sobre organismo que son unicelulares, bacterias, protozoos o virus. Cuando tenemos parsitos intestinales, las reacciones que se producen en los individuos son principalmente de inflamacin e hiper-estimulacin de la respuesta inmune, Por ejemplo, un parsito que est adherido a la mucosa intestinal o tambin en el caso de parsitos externos como las pulgas o garrapatas, ah el sistema inmune no elimina el agente, tiene que ver ms que nada como una hiperreactividad al agente. El parsito cuando pica al perro, en su saliva ingresa al teno? (antgeno) y si el perro es sensible a ese antgeno, va a producir una respuesta inmune en la piel. Ah el tratamiento es, primero, eliminar el parsito y hay que inhibir la respuesta inmune porque est provocando dao en el

individuo (inmunodepresin). Corticoides para inmunodeprimir, porque el corticoide inhibe la produccin de citoquinas proinflamatorias, inhibe la coestimulacin, inhibe la produccin de IFN, o sea, inhibe la sealizacin para el inicio de la respuesta inmune. Entonces, en el caso de los parsitos, el efecto del sistema inmune es para los organismos multicelulares, NULO. Cuando hay parasitaciones lo primero que hay que utilizar es el antiparasitario, y si hay una reaccin adversa al sistema inmune, se debe inmunodeprimir al individuo. El parsito lo que hace principalmente es fijarse al tejido y aprovechar los nutrientes. Lo mismo pasa con los parsitos externos, se adosa a la piel y se alimenta de sangre.

Inmunologa Clase 12
Regulacin de la respuesta inmune
El sistema inmune no se manda solo sino que est constantemente regulado, incluso el sistema nervioso regula finalmente el sistema inmune. Reconocimiento de antgeno Una clula puede reconocer el antgeno, incorporarlo al interior y exponerlo en la superficie una porcin pequea del antgeno en el contexto del MHC 1 o 2 y eso va a estimular a cada una de las vas o de las posibilidades de la respuesta inmune tanto celular como humoral, pero va a depender siempre del antgeno que ha tomado contacto con la clula que participa en la respuesta inmunitaria.

Mecanismos reguladores de la RI
Para que el proceso de la respuesta inmune sea eficiente necesita obligatoriamente mecanismos que regulen esa respuesta inmune. La RI est directamente relacionada con la intensidad y calidad de la respuesta. Los factores que intervienen directamente en este concepto de intensidad y calidad de la RI son, en primer lugar, la caracterstica del antgeno, no es lo mismo hablar de un virus o una bacteria, hongo o parsito. Si el patgeno es pequeo y tiene la capacidad de entrar a la clula va a ser completamente diferente si es un ectoparsito. Tambin depende de la dosis y de la va de ingreso, si hay pocos patgenos, la respuesta inmune puede ser ms eficiente. Tambin depende de la va de ingreso, hay vas de patgenos que hacen ms susceptibles a su destruccin por el sistema inmune. Depende de una caracterstica particular del husped que es el Fondo gentico del animal, cada animal tienes sus propios genes que codifican para un MHC. Si un animal tiene alterados los genes de los MHC obviamente la RI va a ser ineficiente, por lo tanto, incluso puede haber autoinmunidad. La RI tambin depende directamente de los patgenos. Los patgenos que es un organismo invasor, va a colonizar una superficie, se va a propagar a medida que les va restando los nutrientes al husped y esto va a permitir que entre un organismo Si el organismo patgeno no crece en forma tan abundantemente, la RI va a ser bastante intensa y va a poder detener la infeccin, en cambio, hay microorganismo que su capacidad de activar al sistema inmune es bastante menor y generan infecciones crnicas. Cuando se producen infecciones crnicas el sistema inmune no est completamente activo y se produce un fenmeno de parlisis inmune, es decir, el sistema no puede reaccionar contra el patgeno, porque tampoco el patgeno estimula de forma eficiente al sistema inmune.

Mecanismos Reguladores
1. Anticuerpos: tienen la capacidad de pegarse a los antgenos pudiendo opsonizar el patgeno, hacerlo ms atractivo para las clulas que puedan fagocitarlo y de esta manera destruir y eliminar el patgeno. 2. Citoquinas: No solamente se producen en virtud de una infeccin sino que son necesarias para que el sistema inmune se active o se inhiba. 3. Clulas T reguladoras: Tienen la capacidad de inhibir la respuesta inmunitaria. Su funcin principal es comenzar a detener progresivamente una respuesta contra patgenos. Si se exacerba la respuesta inmunitaria, puede generar ms daos que la propia infeccin. 4. Receptores CTLA-4: Inhiben la RI. 5. Receptores inhibidores de las clulas NK.

Papel Regulador de los Anticuerpos


Es el primer mecanismo de regulacin del sistema inmune. Obviamente los anticuerpos son sintetizados por las clulas plasmticas para poder controlar una infeccin. Esos anticuerpos se pueden pegar a los antgenos, opsinizarlo, y de esta manera eliminarlo del sistema, es as como un exceso de anticuerpos pueden detener la RI porque incluso puede bloquear el contacto del antgeno a una clula B, es decir, en cantidades explosivas de anticuerpos, estos mismos pueden tener la capacidad de bloquear la interaccin entre un antgeno y una clula B inhibiendo el proceso. Tambin puede estimular la activacin de nuevas clulas B porque ya los antgenos no van a ser reconocidos por las clulas B y de esta manera detiene y empieza a bloquear la RI. Tambin se describe que la presencia de inmunocomplejos favorece la presentacin por CPA, es decir, cuando existen antgenos asociados a anticuerpos se pueden facilitar la fagocitosis de esos inmunocomplejos por la CPA, metabolizar este inmunocomplejo la CPA y exponerlo en la superficie en MHCs. Adems hay que recordar que las CPAs tienen receptores para la fraccin cristaloide de la Ig (Fc), por eso que le es ms fcil, por ejemplo, reconocer los inmunocomplejos. Tambin tienen receptores de molculas para el sistema de complemento, entonces la produccin en abundancia de estos anticuerpos en general puede regular la RI disminuyendo la activacin de la respuesta o favoreciendo, dependiendo los efectos y el patgeno.

Papel Regulador de Citoquinas


En particular, linfocinas, que son las citoquinas liberadas por los linfocitos. Ejemplo de estas leucocinas que tienen una accin reguladora directa sobre la RI son la IL-10 y TGFb. Estas 2 citoquinas inhiben la respuesta inmunitaria. La IL-10 inhibe la RI, bloquea principalmente a los Th2. Las otras citoquinas favorecen principalmente a la activacin y proliferacin de las clulas leucocitarias, pero cuando llega el momento de regular el sistema, los linfocitos van a liberar IL-10 para regular este proceso.

Papel regulador de T reg (CD25+)


Son linfocitos T CD4+ y CD25+. El CD25 es el receptor de la IL-2. stas Treg presentan en su superficie, receptores de afinidad intermedia por antgenos propios. Tiene una propiedad desde el punto de vista gentico, que sobreexpresan el factor Foxp3 que regula la funcin. Su actividad est directamente controlada por la IL-10 y por el TGFb, es decir, cuando el sistema inmune necesita detener el proceso de la RI, las clulas van a generar IL-10. Esta IL-10 adems activa a la T reguladora y cuando son activadas comienzan a detener la RI. Se generan a partir de rganos primarios como el Timo, se diferencian y quedan renegadas a ciertos rganos que son rganos linfoides primarios o incluso algunos en la mdula sea, pero generalmente salen del Timo y se dirigen hacia otros tejidos como son los LN o el Bazo, por eso que principalmente se depositan despus que estn en el Timo, en tejido linfoide secundario. Tambin es posible encontrar en sitios en donde est ocurriendo un proceso inflamatorio, por lo tanto, comienza a disminuir la infeccin y a controlarla. Ellas secretan IL-10 y TGFb y pueden interactuar con clulas efectoras como los Tc o Th. Se discute la presencia de algunas molculas de superficie que hacen activar a estos T reg, pero eso est en discusin si existen y si existen, cul es su mecanismo, peor se postula que existiran molculas de superficie que permitiran reconocer algo del medio que ayudara a estos T reg para que puedan ejercer un efecto inhibitorio. En este esquema se muestra el Timo, bastante grande porque es un animal ya joven, y dentro de este existen muchos timocitos. Estos timocitos se pueden diferenciar en distintos tipos de clulas T, clulas que tengan expresado en su superficie receptores de baja afinidad, alta afinidad o de afinidad intermedia. Si estos timocitos presentan un receptor para un antgeno de alta afinidad, la clula va a entrar en apoptosis, con esto se logra que el sistema se regule internamente a nivel del Timo para que no se liberen a circulacin clulas reguladoras indiscriminadamente. Si presenta clulas T con receptores de baja afinidad, esas clulas pueden salir del timo y llegar a cada uno de los lugares especficos de infeccin. Por qu ocurre la apoptosis? El sistema tiene que asegurarse que no se exacerbe la respuesta inmunitaria, entonces, dentro de la gama de posibilidades de receptores que pueden ser expresadas en la superficie de los linfocitos, cuando este timocito se diferencia y tiene un receptor de alta afinidad, se tiene que autodestruir, para que no sea liberado al exterior. Si presenta un receptor de afinidad intermedia, tambin sale hacia circulacin y estas se diferencian en una clula T reguladora y esa clula T reguladora, tiene la capacidad de regular a su vez a las clulas T que salen. Si la respuesta inmune

es controlada eficientemente, la clula T reguladoras tienen que regular la funcin de las clulas T disminuyendo su actividad, siempre tiene que llegar a un equilibrio.

Mecanismo de accin de LT CD4+foxp3+

Hay una CPA, y esta le muetra un antgeno al linfocito, este lo reconoce por un TCR y esta clula T reg lo que hace es inhibir la funcion celular de la CPA, bloqueando su actividad. Al bloquear su actividad se bloquea toda posibilidad de ejercer un efecto de activacin sobre las clulas efectoras, por lo tanto, se est inhibiendo la actividad de la respuesta inmune, inhibiendo a travs de la liberacin de citoquinas, la actividad de las CPA. El foxp3+ es una facto de transcripcin en esta T reg, que cuando est activo puede ejercer este efecto, si no est activo es una clula T sin capacidad de vivir. Esta clula T reg, tambin, puede inhibir el contacto, puede unirse a esta CPA y la secuetra omposibilitando que la CPA vaya y tome contacto con otra clula para activar el sistema inmune, entonces la bloquea, inhibiendo su funcin a travs de las Il-10 o por un contacto directo.

Mecanismos de LT reguladoras centrales


Son las que se obican en los rganos linfoides primarios. Aqu se muestran 2:

a) Lo que puede hacer es inhibir la actividad de una clula dendrtica que es una CPA, o inhibir directamente el efector a travs de la liberacin de citoquinas. Tambin podra ser que esta clula reguladora inhiba la funcin de la clula CPA esta inhiba a su vez a la clula efectora.

b) La otra posibilidad que tiene, es que una clula reguladora tenga contacto con la CPA y sta clula reguladora se expanda clonalmente, al proliferar potencialmente tiene la capacidad de inhibir de forma ms importante la RI.

Mecanismos de accin de clulas reguladoras perifricas


Ocurre en rganos linfoides secundarios, como LN, Tonsilas, Placas de peyer. Las clulas T reg hacen su funcin a travs de estos dos procesos: A travs de la liberacin de citoquinas, IL10 y TGFb, inhibe directamente la funcin de las Th1. Impide el contacto. La clulas T reg pueden tomar contacto con estas clulas e inhibir su activacin, o sea, las T reg que estn inicialmente en el Timo pueden ejercer una accin inhibitoria tanto en rganos primarios como secundarios. Foxp3+ es un factor de transcripcin que permite la secrecin de IL-10 por parte de la clula T reguladora. Cuando se activa ese foxp3, la clula comienza a secretar IL-10. La clula T reguladora que tiene activo el foxp3, tiene la capacidad de inhibir la funcin de todas las otras clulas, como, Th2, Th1 e incluso a las Th17 (Se llaman as porque liberan IL-17 y generalmente estn asociadas a diversos factores de infeccin o bacterias y virus). La clula T reguladora tiene una propiedad que dependiendo el rgano en donde se encuentre expresa distintos receptores para citoquinas. La idea es que el sistema inmune se asegure de que las T reg se activen, o sea, independiente de lo que sea, peor que pueda detener el proceso inflamatorio.

Papel regulador de los receptores CTLA-4


Estos receptores pueden estar presentes en todos los linfocitos. Los linfocitos a medida que maduran expresan en su superficie este tipo de receptor. Es un receptor que tiene mayor afinidad a esta protena que es la B7 (CD80/86). La presencia de este receptor y la unin con B7 capacita a la clula para que no pueda entrar en expansin clonar, es decir, cuando se activa el receptor y toma contacto con el B7 hay un arresto mittico. No sucede lo mismo cuando los linfocitos o presentan este CTLA-4. Cuando llegan a una etapa bastante avanzada comienzan a expresar estos receptores.

Papel regulador de receptores inhibidores de NK


Las clulas tienen receptores de activacin e inhibicin. La clula puede activarse facilitando la inhibicin de la respuesta inmune.

Teora de la red idiotipo-antidiotipo


Esto fue propuesto en 1974 por Jerne y considera que un animal cuando se enfrenta a una infeccin genera anticuerpos contra el patgeno. Si se saca el anticuerpo y lo vuelven a inocular, el organismo va a asimilar anticuerpos frente a esos anticuerpos, es decir, se genera una reaccin de autoinmunidad. Estos anticuerpos se van a a comportar como auto-antgenos y el organismo va a generar segundos anticuerpos (anti-idiotipos) que van a neutralizar anticuerpos que inicialmente se produjeron para contra restar la infeccin. Es un mecanismo altamente regulado para poder inhibir la actividad de los anticuerpos que son sintetizados. De esta forma el sistema limpia la cantidad de anticuerpos circulantes.

Tolerancia Inmunitaria
Es el estado de una ausencia de respuesta a un antgeno, es una propiedad de proteccin contra linfocitos que son autorreactivos. Si el sistema inmune se sobreexita, puede llevar a una autoinmunidad, que las propias clulas inmunitarias puedan atacar al propio organismo, generando enfermedades autoinmunes. Para que no suceda esto, el SI tiene que generar una tolerancia. Existen 3 tipos de tolerancia: Tolerancia central: En rganos primarios, que principalmente estn relacionados con una delecin clonal. El sistema destruye todos los linfocitos que han proliferado para suprimir la RI.

Tolerancia perifrica: Ocurre a nivel de tejidos linfoides secundarios, y se ejerce por tres distintas va como la destruccin de los clones, por una anergia clonar, es decir, la incapacidad de los clones para responder al sistema inmune y una supresin perifrica. Auto-tolerancia: las clulas reconocen y no se activa sustancialmente una RI.

Distintos mecanismos que ocupa el sistema inmune para llevar a cabo la tolerancia inmunolgica:

En una condicin normal, una CPA toma contacto con el linfocito, esta procesa el antgeno y lo expone en un MHC, la clula T lo reconoce permitiendo su activacin. Ignorancia clonal: La CPA debe sortear una barrera anatmica (vaso sanguneo o capa de tejido conectivo) que imposibilita que toe contacto con una clula linfocitaria, entonces de esa manera, nunca la CPA va a tomar contacto con el linfocito, y este nunca se va a activar y de esa manera se suprime la respuesta. Deleccin: Mecanismo que ocupa el SI para que las clulas que son activadas por una CPA en virtud de que estas clulas presentan y expresan en su superficie el FAS y el FASL, generan la propia apoptosis de las clulas linfocitarias, es decir, una CPA toma contacto con un linf que tiene el FAS eso induce a que el propio linf entre en apoptosis, por lo que se activa toda la cascada de las caspasas dentro de la clula, por lo tanto, de esta manera se detiene la propagacin de la respuesta inmune. Inhibicin: Una CPA que interacte con un lif T, las molculas coestimuladoras tomen contacto (CTLA-4) y NO se genere una activacin de linf T. Supresin: La CPA interacta con un linf y el linf a travs de la liberacin de citoquinas principalmente, activa a las T reg, por lo tanto se suprime la actividad de los linfocitos a travs de la liberacin de IL-10 y de TGFb.

Tolerancia Central
Se produce en rganos primarios y lo que ocurre es que se pretende eliminar los clones tanto de clulas T o B antes que maduren. Tambin pueden modificar los receptores de las clulas T y B, o sea, los incapacita para poder reaccionar disminuyendo la probabilidad de autorreaccin. La tolerancia a nivel central destruye a los linfocitos o impide que autorreaccione.

Tolerancia Perifrica
Es un mecanismo complementario la tolerancia central, es decir, debe producirse una tolerancia central primero y luego una perifrica. Ocurre en rganos linfoides secundarios. Con esta tolerancia se quiere lograr transformar a los linfocitos en clulas inactivas o anrgicas. Entonces, los linfocitos maduros toman contacto con un antgeno y tiene la capacidad de expandirse clonalmente, pero en el caso de la tolerancia perifrica se genera una destruccin por medio de la apoptosis de la clula o por anergia, es decir, la imposibilita.

Mecanismo de Tolerancia Perifrica


Puede ser por deleccin clonal a travs de apoptosis, anergia o por supresin perifrica de clulas T. En el caso de la delecin clonal, la apoptosis se logra porque se sobreexpresan el FAS (Clula T) y el FASL (CPA). La anergia es la inactivacin funcional, es decir, puede haber un reconocimiento de antgeno pero no tiene actividad o funcin biolgica sobre el antgeno y eso es dado por una ausencia de molculas coestimuladoras. Por ltimo est la supresin perifrica, que es la presencia y actividad funcional de clulas Treg.

Establecimiento y mantencin de la Tolerancia


Un antgeno puede ingresar al organismo, ser reconocido y desarrollar una respuesta inmune. En algunos casos hay algunos antgenos que no se comportan como un antgeno que induce respuesta inmune sino que genera Tolerancia Inmune. Este antgeno en vez de ser denominado inmungeno se reconoce con el nombre de Tolergeno. En algunos casos un mismo microorganismo se puede comportar como un antgeno que induzca una actividad y en otros casos puede inducir una tolerancia, va a depender del contexto, ya sea de la carga del patgeno, de la condicin del husped. Los antgenos pueden ser a la vez inmungenos y tolergenos siempre y cuando se produzcan estos dos fenmenos: 1. La presentacin de la clula T sin coestimulacin debe generar una anergia. 2. La presentacin de la clula T con coestimulacin deben llegar a respuesta inmunitaria.

Factores que promueven la tolerancia


Dosis muy altas de antgenos inducen que el sistema inmune no pueda ser capaz de reaccionar. El patgeno puede permanecer por mucho tiempo y tampoco puede desarrollar una RI. Ingreso por la va intranasal u oral. Hay algunos patgenos que si entran por esta va, el sistema inmune no es capaz de reaccionar. Ausencia de coadyudantes. (Vacunas necesitan coadyudantes. Estos son necesarios para que el sistema inmune pueda reaccionar de forma eficiente, porque por si solo, el microorganismo, porque como generalmente son virus muertos, el sistema inmune no lo va a reconocer, por lo tanto hay molculas que lo ayudan a la activacin.) Disminucin de concentraciones de coestimuladores.

Regulacin del sistema inmune por el Sistema Nervioso


Cuando un animal est estresado se genera en el cerebro una liberacin importante de ACTH (corticotropina). Esta hormona es liberada en la hipfisis, impacta en las clulas de la glndula adrenal, esto incita a la liberacin, por parte de las clulas de la glndula adrenal, de corticoides. Los glucocorticoides que son liberados tienen un efecto inhibitorio por sobre el hipotlamo, pero lo ms importante en este caso, es que tienen funciones directas en las actividades del organismo tanto como en los ciclos del sueo, el procesamiento de informacin, el razonamiento, altera el metabolismo, produce ansiedad, depresin y altera el sistema cardiovascular y particularmente interviene en forma directa disminuyendo la reproduccin y crecimiento e impacta negativamente en la inflamacin y en la respuesta inmune. Por lo tanto, la liberacin de Glucocorticoides por la glndula adrenal inducida por el cerebro repercute negativamente en el sistema inmune, por eso es que cuando hay altos niveles de corticoides, el sistema inmune se deprime. Cuando los glucocorticoides son liberados desde la glndula, los propios rganos ven ese aumento y libera citoquinas, y estas ayudan a limpiar el sistema. Los Glucocorticoides afectan a la proliferacin, diferenciacin, liberacin de citoquinas, migracin celular, la irrigacin sangunea, TODO. Estos ingresan a la clula, toman contacto con un receptor, este receptor toma contacto con otras protena, pero el receptor como tal puede tomar contacto con otro receptor y cuando lo hace puede interactuar directamente con el DNA, acta como factor de transcripcin, y ste para activar ciertos genes, bloquea la actividad del receptor de linfocito T, por lo tanto, aun cuando el linf T tenga su receptor, si hay glucocorticoides, el linf queda inactivo.