Placa aterosclerótica Estabilidad-Qué ¿Determina el sino de una placa?

Aunque la comprensión debe ser la base de la patología de la ateroesclerosis y ha mejorado estos últimos
años, la enfermedad sigue siendo la causa principal de muerte global. La evidencia actual ha implicado el
papel de la inflamación en la aterogénesis y la desestabilización de la placa.

Así, las citoquinas inflamatorias pueden atenuar la síntesis intersticial del colágeno, el aumento de la
degradación de la matriz, y promueve la apoptosis en varios tipos de ateromas-asociados de la célula, y
todos éstos acontecimientos celulares pueden realzar la vulnerabilidad de la placa.

Varios tipos de célula encontrados dentro de la lesión (IE, el monocito/los macrófagos, las células de T, las
células de mástil, las plaquetas) contribuyen a la desestabilización de la placa mediante lo inmune, y una
mejor comprensión de estos procesos es un requisito previo para el desarrollo de nuevas estrategias del
tratamiento en estos individuos. Tal conocimiento podía también facilitar una mejor identificación de
individuos de riesgo elevado. En el actual estudio, estas ediciones serán discutidas más detalladamente,
particularmente centrándose en las interacciones en el medio de degradación de la matriz, apoptosis, y
procesos inmunitarios en la desestabilización de la placa.

La Aterosclerosis ha afectado a los seres humanos desde la antigüedad (3000 aC a 400 dC). Amplias
evidencias microscópicas y macroscópicas de la aterosclerosis en la aorta y la carótida se encuentran en
momias. En la actualidad, la aterosclerosis es la causa principal de enfermedad arterial coronaria (CAD),
causando 19 millones de muertes anualmente. Actuales conocimientos ha puesto de manifiesto que la dieta,
el estilo de vida (por ejemplo, el hábito de fumar y la falta de actividad física), y la genética son factores de
riesgo para el CAD, y hace una década, reducir los lípidos. Se espera que la terapia para eliminar CAD y
otras formas de aterosclerosis será a finales del Siglo 20. Sin embargo, la predicción optimista por las
necesidades sistémicas y las enfermedades cardiovasculares se espera que sean la principal causa de muerte
a nivel mundial en los próximos 15 años, al menos en parte, debido al rápido aumento de la prevalencia en
los países en desarrollo y Europa oriental y el aumento de la incidencia de la obesidad y la diabetes en el
mundo Occidental. Además, a pesar del estado del tratamiento cardiovascular, las enfermedades
cardiovasculares causan el 38% de todas las muertes en el norte de América y son la causa más común de
muerte en hombres europeos menores de 65 años y la segunda causa más común en las mujeres, lo que
sugiere que importantes mecanismos patogénicos permanecen sin modificaciones en el presente respecto a
las modalidades de tratamiento. Las inflamaciones persistentes puede representar sin modificar tales
mecanismos, y la investigación va hacia tratar de identificar los factores desencadenantes de la inflamación
y para deshacer los detalles de la aterosclerosis en las vías inflamatorias que pueden proporcionar nuevos
objetivos terapéuticos en este trastorno. Sin embargo, antes de ese objetivo se puede lograr, es de suma
importancia para desarrollar una mejor comprensión de la mecanismos patogénicos de la aterosclerosis y de
la placa desestabilización.

El papel de la inflamación en La aterogénesis y en placas desestabilizadas.

La aterosclerosis es una enfermedad crónica caracterizada por 2 características fundamentales: la
acumulación de lípidos y la inflamación. La interacción entre estos 2 define los principales procesos de
patogénesis ateroscleroticos y lo distingue de otros trastornos inflamatorios crónicos. La Aterosclerosis es
una enfermedad progresiva en la que los lípidos de la matriz extracelular (ECM), y las células activadas del
músculo liso vasculares (VSMCs) se acumulan en la pared arterial como consecuencia del crecimiento de
una placa aterosclerótica. Después de la formación de la grasa uniforme, el ateroma naciente se desarrolla
normalmente en uno más complejo y la lesión se fibrotiza, lo que eventualmente conduce a la
manifestación clínica de CAD y otras formas de desórdenes ateroscleróticos. Aunque la mayor brevedad
del proceso de la aterosclerosis se piensa que es la acumulación de lípidos en la íntima de las arterias,
supuestamente, y son el resultado de la disfunción endotelial por daños, varias líneas de evidencia muestran
que la inflamación juega un papel clave en atherogenesis. Por lo tanto, predominan las células inmunitarias
en las lesiones ateroescleróticas tempranas, sus moléculas efectoras aceleran la progresión de las lesiones, y
la activación de la inflamación aguda puede obtener síndromes coronarios (ACS) y ataques transitorios
isquémico. Además, los factores de riesgo clásicos de las enfermedades cardiovasculares como la
hiperlipidemia, la hipertensión y la diabetes parecen promover su efecto aterogénico, al menos en parte
Aunque responden a través del concepto de que la aterosclerosis es un trastorno inflamatorio y la
enfermedad ya no es polémica, el Reglamento de estos procesos inflamatorios, así como su patogenia son
consecuencias que no se comprenden totalmente. Por otra parte, aunque la participación de mediadores de
la inflamación en el proceso de la aterosclerosis ha sido ampliamente reconocido, la identificación y
caracterización de los diferentes actores, así como su importancia relativa, no se cumplen. Además, aunque
los procesos inflamatorios como la infiltración y la activación de subconjuntos de leucocitos en la placa
aterosclerótica Se ha demostrado que participan en la activación de la AEC, nuestro conocimiento de los
mecanismos immunopatogenicos de desestabilización de la placa son todavía limitados.

Síndromes coronarios agudos Centro de atención en la Interrupción en la estenosis de placas.

Nuestro punto de vista clásico sostuvo que el infarto agudo almiocardio (MI) generalmente se produjo a
causa de un reducido lumen arterial coronario, detectables por angiografía. Sin embargo, estudios
patogénicos y angiografias en la década de 1980 determinó que fisuras o roturas de la tapa de fibra fina de
un ateroma coronario con conservas de luz a menudo desencadena la trombosis aguda fatal. Por lo tanto,
estudios angiográficos han demostrado que el culpable de la lesión aguda MI no necesariamente causa
hemodinámicamente pertinentes limitaciones de flujo de la estenosis coronaria en arterias. Por otra parte,
varios estudios clínicos han demostrado que, a pesar de reducir el colesterol con estatinas reduce
sustancialmente la incidencia de eventos coronarios agudos adversos, por ejemplo, la terapia es
sorprendente que sólo produce ligera reducción estimada por la angiografía de la obstrucción arterial. Una
notable diferencia entre los pacientes con inestabilidad y la angina de pecho estable es la mayor de nuevos
incidentes eventos coronarios en el grupo inestable, y, en particular, en casi la mitad de los casos, estos
eventos son recurrentes y no guarda relación con la lesión inicial culpable, pero se derivan de
complicaciones en otros segmentos de la vasculatura coronaria . De hecho, varios estudios de angiografias
y angioscopias han puesto de manifiesto que todas las grandes arterias coronarias en enfermos son
múltiples placas vulnerables en pacientes inestables. Estos nuevos descubrimientos han cambiado el
objetivo de la terapia hacia la estabilización de la placa en lugar de hacia una ampliación de la luz. Para
lograr ese objetivo, debe haber una mejor comprensión de la biología de las placas ateroscleróticas y los
procesos que conducen a la desestabilización de la placa que se necesita.

El cambio de placas de alto riesgo a Pacientes de alto riesgo

Las características de las placas ateroscleróticas han sido ampliamente estudiadas durante los últimos años,
y figuran en el Cuadro 1, existen varias características vulnerables que caracterizan a una lesión. Sin
embargo, un reciente documento de consenso propuso en términos paciente más vulnerables a la placa, la
definición de los pacientes en riesgo de la AEC, MI, y la muerte súbita cardiaca. Estos autores sugieren que
no sólo las placas vulnerables, sino también otros factores tales como la sangre (propenso a la trombosis) y
el miocardio (propenso a arritmias mortales), las variables deben ser consideradas para la evaluación del
riesgo acumulativo. La inflamación sistémica persistente y local también parece ser una característica
importante de un paciente inestable, y el plan-coronario durante la vulnerabilidad ACS podría potenciar el
resultado de una amplia inflamación coronaria. Buffon y al han informado recientemente una activación de
neutrófilos en pacientes con angina inestable, que se producen en un grado similar en la presencia o
ausencia de la lesión culpable. Además, múltiples estudios han establecido marcadores inflamatorios y, en
particular, la proteína C-reactiva como indicador de riesgo cardiovascular de los futuros eventos. De hecho,
la proteína C-reactiva ha demostrado extraordinariamente ser un fuerte marcador de riesgos
cardiovasculares y se ha encontrado para dar un valor predictivo más allá de que de los factores de riesgo
en los pacientes con CAD, lo que sugiere que bajo grado sistémico la inflamación puede ser una
característica importante de un paciente inestable. Distinguir entre grupos vulnerables y pacientes estables,
y una mejor comprensión de los mecanismos patógenos de la placa de desestabilización y activación de la
ACS son los principales ámbitos de la actual investigación cardiovascular. Esta revisión se centrará en 2
mecanismos fundamentales que tienen lugar en los ecosistemas vulnerables a placas ateroscleróticas, a
saber, degradación de la matriz y apoptosis. También vamos a discutir cómo diversos tipos de células, así
como sistémicos y locales influyen en estos procesos de inflamación (Fig. 1).

Adelgazamiento del casquete fibroso -Desequilibrio Entre la matriz de síntesis y degradación

La formación del casquete fibroso es un paso importante en la aterogénesis. Esta formación se desarrolla
como un resultado de un proceso multifactorial en el que VSMCs desempeñan un papel fundamental. Por
lo tanto, la activación mutua de Células T y macrófagos resulta en la producción de diversas citocinas y
factores de crecimiento que estimulan la proliferación de VSMC, la migración, así como su producción de
ECM. La afluencia y / o proliferación de VSMCs será uno de los los factores determinantes de la formación
etrei una sección fibrosa y elástica o adelgazamiento del casquete. Una Mayor afluencia y proliferación de
VSMCs podría ciertamente estabilizar la placa, pero concomitantemente causa un estrechamiento de la luz
arterial potencialmente llevado a la isquemia crónica. Sin embargo, la mayoría de las IMs aguda fatales son
resultado de una fractura de la placa fibrosa, y la migración de VSMCs en la lesión puede contrarrestar este
proceso, subrayando que los diferentes mecanismos patogénicos puedan operar en las crónicas y la
reducción de proceso aterosclerótico en comparación con los mecanismos patogénicos que promueven la
desestabilización de la placa. Parece que la fuerza aterosclerótica del casquete fibroso depende de un
equilibrio dinámico de la síntesis y degradación de colágeno, y, en particular, varias líneas de evidencia
sugieren que las citoquinas inflamatorias pueden regular la expresión de los genes que dirigen la síntesis de
colágeno intersticial y metaloproteinasas de matriz (MMPs) que se requieren para iniciar el desglose de de
fibrillas de colageno. En primer lugar, citoquinas inflamatorias, como el interferón (IFN)-γ, un producto de
las células T activadas, pueden inhibir la síntesis de novo del colágeno intersticial e inducir apoptosis en
VSMCs 17, la principal fuente de colágeno en la pared arterial. Curiosamente, los ratones propensos a la
aterosclerosis con la mutación del receptor IFN-γ muestran la acumulación de colágeno en sus lesiones, lo
que sugiere una mayor estabilidad de la placa. En segundo lugar, los mediadores inflamatorios mejorar
notablemente la expresión y actividad de MMPs. Por lo tanto, los macrófagos residentes han sido
identificados como una fuente importante de MMPs humano y lesiones ateroscleróticas experimentales, y
el mecanismo responsable de la expresión y la activación de macrófagos derivados de MMPs parece
implicar ambas citoquinas inflamatorias y estrés oxidativo. Curiosamente, el análisis de especímenes de
aterectomía humana reveló síntesis de MMPs por macrofagos de manera uniforme superior y en VSMCs en
lesiones de la angina de pecho estable frente a la inestable, lo que sugiere el papel de las MMPs en la AEC.
Por último, aunque los mediadores inflamatorios inducen la expresión de MMP, estas enzimas que
degradan la matriz pueden volver a mejorar la bioactividad de las citoquinas inflamatoria (por ejemplo, el
factor de necrosis tumoral [TNF]-α e IL-1β) por división proteolítica. Esto activación de interaccion mutua
de MMPs y mediadores de la inflamación puede servir como un circuito de retroalimentación y
promoción-positiva de la interrupción placa y ACS.

Metaloproteinasas de matriz: Un complejo rol en la aterogénesis y en la desestabilización de placas

Las Metaloproteinasas de Matriz son un grupo de proteinasas compuestas de 23 miembros relacionados

estructuralmente que degradan el colágeno fibrilar tipo I y III, proteoglicanos, el colágeno y la elastina, que
son todos importantes componentes del casquete fibroso aterosclerótico. La Evidencia experimental en
ratónes modelos indican que por la degradación de ECM MMPs desempeña un papel importante no sólo en
la desestabilización de la placa como se ha mencionado anteriormente, sino también en la ruptura
miocárdica, que es una complicación de vital-amenaza de la MI. Recientemente, van den Borne mostró
que las muestras de tejidos del ventrículo izquierdo de un paciente que murió de ruptura en infarto agudo,
expone significativamente mayores niveles de ambos MMP-8 y MMP-9 latentes y activados que otras
muestras de tejidos sin ruptura MI. Además de sus efectos en la degradación de la matriz, los MMPs
también podrían estar implicados en el desencadenamiento de ACS, por su capacidad para promover la
activación de las plaquetas. De este modo, MMP-1 se encuentra en la membrana plasmática de plaquetas
que se modifica con la integrina αIIβ3, lo que induce eventos de fosforilación intracelular de la tirosina y
agregación de las plaquetas cebadas.
 Además, MMP-2 ha sido localizado el compartimiento citosólico de las plaquetas humanas y se transloca a
la superficie plaquetaria y se libera durante la agregación plaquetaria. La Matriz metaloproteinasa 2
también potencia la inducción mediada por el factor de von Willebrand de la expresión de GPIBy la
adhesión de plaquetas. Del mismo modo, MMP-2 amplifica los efectos pro-agregatorios de colágeno en
las plaquetas a través de un mecanismo pensado para ser independiente de la aspirina y el thromboxano.
Los efectos combinados sobre la degradación de la matriz y la activación de las plaquetas Además sugieren
un papel importante de las MMPs en el desencadenamiento de la AEC. Este concepto también se ha
apoyado por los estudios in vivo que demuestra que los niveles plasmaticos de MMPs son capaces de
pronosticar futuros eventos coronarios. En particular, Blankenberg et al informó de una asociación fuerte e
independiente entre los niveles plasmáticos de MMP-9 y el posterior riesgo de eventos CAD mortales
entre 1127 sujetos con enfermedad coronaria establecida. Esto asociación fue independiente de los factores
de riesgo cardiovasculares convencionales. Sin embargo, el efecto de las MMPs en la aterogénesis es
bastante compleja. Por lo tanto, la sobreexpresión de MMP-1 en los macrófagos se ha encontrado que
reduce la progresión de la aterosclerosis en ratones apoE-/ -, debido a que dio lugar a menos acumulación
de colágeno en la matriz, pero no hubo datos sobre la estabilidad de la placa en estos animales. De hecho,
la deficiencia de MMP-3 se ha asociado con un aumento de colágeno contenido en las placas de ratones
apoE-/ -, lo cual es coherente con una mayor estabilidad, aunque se aumentó el tamaño de placa en general,
que ilustra el doble papel de MMPs en la aterogénesis (es decir, atenuación de la aterosclerosis y la
promoción de la placa de desestabilización). Por otra parte, en ratones apoE-/ - deficientes en MMP-2
mostraron una reducción significativa de la ateroesclerosis en general, lo que sugiere que la efectos sobre la
aterosclerosis puede diferir entre MMP-1 y MMP-2. Además, Dean et al informó de una nueva e intrigante
función de los macrófagos y MMP-12. Los autores mostraron que los macrófagos específicos MMP-12
truncados y quimiocinas CXC derivadas de leucocitos inactivados (es decir, CXCL 1, 2, 3, 5 y 8) y
proteínas Quimiotácticos de monocitos como CCL2, -7, -8, y -13. Estos datos sugieren que la MMP-12
tiene una propiedad más bien antiaterogenica que pro-aterogénicos. Por último, VSMCs también puede
tener un doble papel en la aterosclerosis y la desestabilización de la placa. Las células del Músculo liso
vascular secretan y depositan proteínas ECM y se consideró, por tanto, un rol de protección contra la
desestabilización de la placa ateroesclerótica. Sin embargo, de forma similar de células inflamatorias (por
ejemplo, los macrófagos), VSMCs puede liberar numerosas MMPs que son capaces de digerir las proteínas
ECM. De hecho, la transición de VSMCs de migrar a un fenotipo secretor es un acontecimiento importante
en la desestabilización de la placa, potencialmente la participación de las interacciones entre la doble
MMPs y VSMCs. La interacción entre VSMCs y las enzimas degradantes de matriz, así como las diferentes
funciones de MMPs en la aterogénesis ladesestabilizacion de la placa es compleja y no comprendida
perfectamente, y más estudios de estos procesos son un objetivo importante para futuras investigaciones en
este ámbito.

La apoptosis Disminuye la celularidad pero Aumenta la vulnerabilidad de las Placas ateroscleróticas

Aunque la importancia clínica y patológica de la apoptosis en la aterosclerosis sigue siendo confusa,

Recientemente se ha propuesto que la muerte celular apoptotica puede contribuir a la inestabilidad de la
placa, la rotura, y la formación de trombos, y que el sistema inmune pueden estar involucrado en este
proceso. En primer lugar, los mediadores de la inflamación puede participar en denudación de las células
endoteliales mediante la promoción de citoquinas que inducen la apoptosis endotelial. De hecho, el suero
de pacientes con AEC fue recientemente encontrado para activar la apoptosis en células endoteliales
humanas, apoyando la teoría de que mediadores circulantes también puede causar trastornos de la placa.
En segundo lugar, a pesar de la apoptosis de los macrófagos ha sido pensada como beneficiosa por la
eliminación de células inflamatorias de la placa, la inhibición de la apoptosis inducida por la reperfusion
isquemica fue demostrado recientemente para prevenir la inflamación en un modelo murino desafiando el
concepto de los efectos antiinflamatorios de la apoptosis en trastornos vasculares. Un enlace entre la
apoptosis y la inflamación durante la aterogénesis está respaldada por la observación de que la apoptosis en
placas ateroescleroticas se asocia con la acumulación de células inflamatorias, tales como las células T y
monocitos con el potencial de liberación citoquinas inflamatoria con propiedades proapoptóticas (por
ejemplo, el TNF-α e IL-1β). En tercer lugar, aunque los macrófagos apoptótico
en las estrías grasas son raras, los macrófagos y las células apoptoticas espumosas son una característica
destacada en placas ateroscleróticas avanzadas, la promoción de la formación de un nucleo necrótico que
pueden contribuir a la desestabilización de la placa. En efecto, la reducción de la apoptosis en los
macrófagos Se ha demostrado que cuenta para la disminución de la formación de núcleos necróticos en
algunos modelos animales de atherosclerosis y, curiosamente, este fenómeno se observó recientemente en
las lipoproteínas de baja densidad de receptores nulo en ratones con la citoquina anti-inflamatoria
sobreexpresada IL-10,39 Nuestra reciente demostración de un antiapoptótico efecto de la IL-10 en
macrófagos de células espumosas también apoya un papel para el enlace entre la IL-10 y la disminución de
la apoptosis de macrófagos durante atherogenesis. Especial atención se ha preparado para el rol de VSMC
de la apoptosis en atherogenesis. La Apoptosis de VSMCs puede debilitar la placa por disminuir el número
de la síntesis de colágeno célular dentro de la lesión aterosclerótica. Además, rápida exposición de
fosfatidilserina de la membrana y la pérdida de los componentes anticoagulantes de la membrana apoptosis
de VSMCs crear un entorno procoagulante. La apoptosis de células vasculares del músculo liso también
puede provocar la liberación de citocinas de inflamación como la IL-1α, IL-8 y MCP-1, que a su vez, causa
el reclutamiento de macrófagos en las lesiones. En realidad, se ha sugerido que inducción de una respuesta
inflamatoria programada por VSMCs apoptótico pueden contribuir a la patogénesis de enfermedad
vascular, incluida la desestabilización de placas ateroscleróticas. Clarke et al recientemente puso de
manifiesto que la consecuencia directa de la apoptosis VSMC es una característica de la vulnerabilidad de
la placa en aterosclerosis ya establecidas. La demostración de una asociación entre la tasa de mortalidad
VSMC y el grado de inestabilidad de la placa también apoya el papel de la apoptosis en VSMC
en la destabilizacion de la placa. Varios mediadores y rutas pueden ser implicadas en la regulación de la
apoptosis en una lesión aterosclerótica. En primer lugar, el equilibrio entre MMPs y sus inhibidores de
tejido endógeno (inhibidor de tejido de metaloproteinasas) parece ser importante en el desarrollo de la placa
no sólo a través de matriz de distribución, sino también a través de su capacidad para modular las células de

supervivencia. Por lo tanto, el tejido inhibidor de la metaloproteinasa - 3 se ha encontrado para inducir

apoptosis en VSMCs mediante la inhibición de la MMP-mediado por una baja regulación de los receptores
de TNF en la superficie celular. En segundo lugar, varios miembros de la Superfamilia del TNF pueden
promover la apoptosis en diversos tipos de células con relevancia para la aterosclerosis.
Por lo tanto, Fas se ha informado a VSMC promover la apoptosis a través de la interacción entre ligando
Fas en células T y la infiltración macrófagos y expresar Fas VSMCs, que en contraste con su ligando es
expresada en una amplia gama de cells. En tercer lugar, p53 es un factor de transcripción que se encuentra
y se acumula en lesiones. En grandes aterosclerosis, p53 puede promover la apoptosis por VSMC la
promoción de la apoptosis mediada por Fas, 51 y, en vivo, la deficiencia de p53 se ha encontrado que
exacerba la expansión de la lesión aterosclerótica. Último, mayor estrés oxidativo, al menos en parte a
través de la mitocondria dependiente de mecanismos también pueden promover la apoptosis de los
macrófagos y VSMCs dentro de una lesión aterosclerótica. Así pues, aunque el papel de la apoptosis en
placa de desestabilización y la participación de citoquinas inflamatorias en esta forma ateroembólica la
muerte de la célula tendrá que ser más dilucidado, se investiga la intervención terapéutica con el objetivo
de inhibir las células endoteliales, células de espuma, y VSMC donde la apoptosis puede ser una interesante
placa de estabilización de enfoque en CAD. Sin embargo, es importante subrayar que, aunque mayor sea la
apoptosis puede ser perjudicial en los ecosistemas de lesiones vulnerables, el aumento de la apoptosis
puede ser beneficiosa en la fase temprana de la aterosclerosis a través de la inhibición en la formación de la
lesión.

Macrófagos: una regulador clave de la actividad MMP, apoptosis, y la formación de trombos

La Vulnerabilidad de la placa es uno de los principales determinantes de las complicaciones del trombo y
ruptura. En mujeres mayores de 50 años, el 80% de todas los trombos coronarios se producen a partir de la
ruptura de placa. En este contexto, los macrófagos tienen un papel fundamental en las remodelaciónes
vasculares y desestabilización de la placa través de la producción de diversas enzimas, activadores,
inhibidores, y mediadores bioactivos, y, sobre todo, los macrófagos son más abundantes en las lesiones con
una intensa respuesta inflamatoria y placas vulnerables. Varios mecanismos no mutuamente exclusivos
pueden contribuir a la función de los macrófagos en desestabilización de la placa. En primer lugar, como se
ha señalado anteriormente, los macrófagos son una de las principales fuente celulares de MMPs en la lesión
aterosclerótica. La Infiltración de macrófagos y de expresión de MMP-9 son marcadores de alto riesgo
aterosclerótico en placas carotídeas y fuertes indicadores de inestabilidad de la placa. Ademas, MMP-9,
hemos encontrado que la MMP-1 y MMP-12 estan significativamente aumentadas en las placas de la
carótida en pacientes con enfermedad carotídea inestable, en comparación con los pacientes con
enfermedad estable. Así,la activación de macrófagos por diversas citoquinas inflamatorias que son
abundantes dentro de una lesión inestable resulta en un notable aumento de la expresión y liberación de
MMPs, como MMP-1, MMP-2, MMP-9, MMP-12, y MMP-13, lo que contribuye a la a la degradación de
la estabilización de la matriz. En segundo lugar, las placas vulnerables se caracterizan por la acumulación
de considerables células apoptótico, especialmente macrófagos apoptóticos y VSMCs, y los macrófagos
podrían contribuir a este proceso mediante el aumento de la producción de óxido nítrico y mediadores
proapoptóticos como Fas oxidada las lipoproteínas de baja densidad mediada por los macrófagos
apoptoticos también podría promover la desestabilización de la placa, e IL-10 ha sido recientemente
demostrado para contrarrestar este proceso por sobreregulacion de genes antiapoptóticos MCL-1 y BFL-
1.40 En tercer lugar, macrófagos podría promover la ACSpor sobreregulacion del factor tisular y el
inhibidor del activador del plasminógeno 1, y la bajaregulacion del antitrombótico mediador
Trombomodulina. De hecho, recientemente hemos demostrado que la superfamilia TNF miembro LIGHT
(lymphotoxin-como, exposiciones inducibles de expresión, y compite con el VHS glicoproteína D de
HVEM, expresadas por un receptor de linfocitos T) Transforma macrófagos de células espumosas en un
fenotipo protrombótico, inflamatorio, y matriz-degradante, y, en particular, los pacientes con ACS son
caracterizado por el aumento de los niveles séricos de LIGHT. Por último, los antígenos microbianos y las
proteínas de choque de calor parecen estar implicados en el desencadenamiento de ACS y la ruptura de
placa, y a través de la interacción de toll-like receptors o varios receptores de búsquedas de los macrófagos,
estas células podrían desempeñar un papel clave en este interaccion inflamatoria.

T.Helper tipo I: Un actor inflamatorio importante en la desestabilización de la placa.

En vista de la complejidad de los subconjuntos de células T y sus actividades, se ha sugerido que solo un
subconjunto de células T cuenta con actividad proaterogénica. Recientemente, Zhou et.al mostraron que la
ausencia de las células CD4 en ratones apoE conduce a la reducción de ateroesclerosis, indicando que las
células T CD4 constituyen una mayor población celular proaterogénica. Existe sólida evidencia de varios
grupos independientes que los subgrupos de T Helper Tipo I (Th1) son un particular subgrupo
proaterogénico dentro de la población de células T CD4. Primero, un número de estudios ha localizado
células T CD4 y IFN- γ dentro de lesiones ateroescleróticas en humanos y ratones, sugiriendo el
predominio de células Th1 en la aterogénesis, mas recientemente altos niveles de IL-12 y IL-18, ARN
mensajero y proteínas han sido detectadas en placas ateroescleróticas sugiriendo un perfil de Th1 en estas
lesiones. Segundo, un rol directo en la aterogénesis ha sido definido en ratones ateroescleróticamente
susceptibles que son deficientes en sus receptores IFN- γ o sus citoquinas. Contrariamente, la inyección de
IFN-γ o factores liberadores de IFN- γ como la IL-12 y la IL-18 mejora la calidad de enfermedad en ratones
apoE. Finalmente, los monocitos de pacientes con angina inestable exhiben un patrón molecular de una
reciente activación de IFN- γ. Tales pacientes tienen niveles de plasma de IL-18, significativamente
correlacionada con el grado de disfunción miocárdica, implicando respuestas inmunes mediados por Th1 en
la patogénesis de ACS. El rol patogénico propuesto de IFN- γ derivado de Th1 es en parte relacionado a su
habilidad para mejorar el reclutamiento de células T y macrófagos a las plaquetas, para incrementar la
absorción de líquidos por macrófagos, causando la formación de células espumosas, aumentar la activación
de células presentadoras de antígenos, y mejorar la secreción de citoquinas promotoras de Th1 con la
continuación para llevar estos procesos actuando como un propio perpetuador patogénico en la aterogénesis
y desestabilización de la placa.

Sin embargo, el rol patogénico del IFN- γ no depende únicamente de su habilidad para inducir la activación
inmune y la inflamación. De hecho, por su capacidad de prevenir la infiltración y proliferación de VSMCs
así como reducir la síntesis de colágeno, atenuar la producción de ECM, y mejorar la actividad de la MMP,
el IFN- γ puede promover la desestabilización de la placa y la ruptura de ésta por adelgazamiento o
inhibición de la formación de la capa fibrosa.

Células T CD8: Mediador proapoptótico durante la desestabilización de la placa

Aunque varias líneas de evidencia sugieren la participación de las células T CD8 en la destrucción de
tejidos y varios desórdenes autoinmunes, existen pocos datos con respecto al preciso rol de las células T
CD8 en la aterogénesis, sin embargo, por su habilidad para liberar grandes cantidades de granzima B
activadas, estas células T pueden promover la apoptosis vascular de SMC y desestabilización de la placa
dentro de la lesión ateroesclerotica. Nuestros recientes hallazgos de niveles séricos aumentados de
granzima B “echolucent” comparado con la placa “echogenic” en las carótidas puede ser solo una noción.
Además, olofson et.al han mostrado recientemente que la activación de 4-1 BB, un miembro de la
superfamilia de receptores del TNF, en ratones apoE promueven una lesión inflamatoria que involucra la
infiltración de las células CD8. Estos estudios pueden sugerir que las células T CD8 pueden estar
involucradas en la aterogénesis y desestabilización de la placa por su habilidad para promover la apoptosis
en la lesión ateroesclerótica.

Plaquetas e inflamación: Conexión patogénica durante la desestabilización de la placa.

Las plaquetas sanguíneas juegan un rol critico en la hemostasis, proporcionando una rápida protección
contra la hemorragia y catalizando la formación de coágulos sanguíneos estables gracias a la vía de la
cascada de coagulación. Recientemente, las plaquetas activadas han sido implicadas no solamente en la
trombosis, sino que también en reacciones inflamatorias, respuestas inmunes en distintos aspectos de la
ateroesclerosis. Además, varios estudios sugieren un rol de las plaquetas como células inflamatorias.
Primero, las plaquetas proporcionan un gran rango de factores de crecimiento y mediadores inflamatorios
por su relación con el almacenamiento de organelos intracelulares. Incluidos en este grupo de mediadores
son varios miembros de la familia de las quimocinas, IL-7, y miembros de la superfamilia TNF como el
ligando soluble CD40 y LIGHT. Segundo, las plaquetas no solo contienen y expresan mediadores
inflamatorios, sino que su activación también induce la expresión de varias sustancias (TNF- α y
quimocinas) en monocitos/ macrófagos, granulocitos y células endoteliales. Actualmente, la activación de
plaquetas expresa la P- selectina en su superficie. Por la unión con su contraparte en monocito/macrofagos,
la P selectina tiene potencial de mejorar la activación del factor nuclear kB, un factor de trascripción
requerido por las quimocinas, TNF- α y varios otros productos génicos, jugando un rol clave en la
inflamación. Nosotros hemos mostrado recientemente que la prostaglandina E2 derivada de plaquetas
puede contribuir a la activación de monocitos mediada por plaquetas. Además, el LIGHT derivado de
plaquetas ha sido recientemente hallado para mejorar el potencial inflamatorio y protrombótico de células
endoteliales y, notablemente, la inmunotinción de material trombótico obtenido en el sitio de ruptura de la
placa en pacientes con infarto al miocardio sugiere que los mecanismos mediados por LIGHT pueden estar
operando en vivo durante la desestabilización de la placa. Finalmente, las plaquetas pueden responder a
mediadores inflamatorios producidas por ellas mismas. De hecho, se ha descubierto recientemente que las
plaquetas expresan varios receptores de quimocinas que simulan la activación de plaquetas. Además,
durante la activación de éstas pueden relacionarse y expresarse mediadores inflamatorios, induciendo una
respuesta inflamatoria en leucocitos y células endoteliales, y respondiendo con la activación de varios
mediadores inflamatorios producidos por estas células. Nosotros y otros investigadores hemos sugerido que
esta interacción inflamatoria entre plaquetas y otras células pueda representar un círculo vicioso que juega
un rol patogénico en la activación de las ACS.
Mastocitos: Un nuevo mediador en la desestabilización de la placa

Los mastocitos han sido mostrados recientemente participando en los infiltrados inflamatorios de lesiones
ateroescleróticas humanas. Estas células contribuyen importantemente a las respuestas alérgicas e inmunes
innatas por la liberación de una amplia gama de mediadores. Exámenes patológicos han revelado que los
mastocitos están localizados en el sitio de la ruptura. Interesantemente, MMP-12 es un macrófago
específico, mientras que MMP-1 es producido por macrófagos y mastocitos, y ambos MMPs han sido
encontrados en una región de la placa, sugiriendo la participación de ambos tipos celulares durante la
ruptura de la placa. Recientemente, Sun et.al reportaron evidencia de participación directa de los mastocitos
en un modelo de ratón ateroesclerótico. El autor encontró que mastocitos derivados de IL-6 e IFN- γ
promueven la ateroesclerosis por aumento de la expresión de MMPs, y estudios recientes han mostrado que
los mastocitos son una importante fuente celular de TNF- α, una citoquina inflamatoria con un marcado
potencial de inducción de MMP. Además, los mastocitos producen grandes cantidades de serina proteinazas
como la triptasa y la quimasa, con activación de proenzimas MMP. Estos datos indican la carga total de
proteinazas producidas por mastocitos y su capacidad para causar daño a la capa fibrosa.

La activación de mastocitos puede contribuir a la apoptosis. La quimasa derivada de mastocitos es llamada

para activar a la caspasa 8 y 9, 2 efectores claves en la cascada apoptótica. Como la activación de
mastocitos puede inducir la apoptosis endotelial y ser localizada con VSMCs apoptóticos en áreas
vulnerables de placas ateroescleróticas humanas, ellos pueden participar activamente en el debilitamiento y
rupturas de placas ateroescleróticas ambas por la producción de MMP y provocando apoptosis.

Los mastocitos pueden elaborar autacoides, como la histamina, y numerosos mediadores lipídicos
incluyendo las prostaglandinas y leucotrienos, que pueden aumentar la permeabilidad vascular y alterar el
tono vascular, así como promover respuestas inflamatorias. Sumados a los MMPs, las quimasas de
mastocitos pueden activar angiotensina 1 y su función como una enzima convertidora de angiotensina
importante en la regulación del tono vascular, estrés oxidativo y respuestas inflamatorias en las células
vasculares. Cuando se degranulan los mastocitos pueden liberar heparina que puede aumentar las proteínas
reguladoras del crecimiento, activar la antitrombina 3 e influenciar la lipólisis por varios días. Además, los
mastocitos exhiben funciones que podrían modular la aterogénesis y desestabilización de la placa que
deberían ser exploradas en los próximos años.

Conclusión

Nuestro entendimiento de los mecanismos subyacentes a la ateroesclerosis ha evolucionado mas allá de la

visión de que esta enfermedad refleja una acumulación progresiva de lípidos y detritus celulares en la pared
vascular. Ahora es evidente que la disrupción física de placas ateroescleróticas (por erosiones endoteliales y
ruptura de capas fibrosas) con la subsecuente formación de trombos y obstrucción vascular, es un
mecanismo dominante para los eventos coronarios agudos. La información biológica sustancial ha
implicado un rol de las vías inflamatorias en la patogénesis de este proceso. Nuevos mediadores
inflamatorios como los miembros de la familia TNF contribuyen sustancialmente a la progresión del
desarrollo ateroesclerótico. Otras citoquinas inflamatorias atenúan la síntesis de colágeno intersticial,
incrementan la degradación de la matriz y promueven la apoptosis en varios tipos celulares asociados al
ateroma, todos eventos celulares que pueden causar la ruptura de la placa. Modalidades de tratamiento que
contrarrestan los procesos aterotrombóticos como la apoptosis y degradación de la matriz serán cartas
potenciales para la futura terapia en un individuo de alto riesgo.