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Seccin Permanente Latinoamericana

Actuacin ante las anomalas cuantitativas y cualitativas de las plaquetas


M. S. Bah1, M. Houery1

1. Centre Hospitalarier Spcialis Paul Guiraud, Laboratoire de Biologie, 94806 Villejuif

1. SECUENCIA DE LA HEMOSTASIA 2. RECUENTO DE PLAQUETAS 2.1. Tcnicas 2.2. Valores de referencia y variaciones patolgicas 2.3. Causas de errores 3. TROMBOPENIAS 3.1. Trombopenias centrales 3.2. Trombopenias perifricas 3.3. Particularidades 4. TROMBOCITOSIS Y TROMBOCITEMIAS 4.1. Trombocitosis 4.2. Trombocitemias 5. Los trombopatas 5.1. Trombopatas constitucionales 5.2. Trombopatas adquiridas Bibliografa

Publicado por la Asociacin Espaola de Farmacuticos Analistas (AEFA) con autorizacin de la revista francesa Biologiste et Practicien. Editor: Dr. Camilo Fernndez Espina Colaboracin: Dr. Miguel Blasco Vega Asociacin Espaola de Farmacuticos Analistas Modesto Lafuente, 3 - 28010 Madrid AEFA agradece a Biologiste et Practicien las facilidades y autorizacin desinteresada para la traduccin al espaol y la insercin de sus artculos en los Cuadernos de Formacin. Los autores de los originales no son, en ningn caso, responsables de la absoluta fidelidad en la traduccin de los mismos.

Como consecuencia de la poltica de integracin de la Confederacin Latinoamericana de Bioqumica Clnica COLABIOCLI en el rea cientfica, el Comit de Redaccin de Acta Bioqumica Clnica Latinoamericana ha concretado la iniciativa creando la Seccin Permanente Latinoamericana, con los trabajos ms relevantes de las distintas publicaciones de la regin. La reimpresin de los mismos ha sido autorizada por el Consejo Editorial de las respectivas publicaciones oficiales.

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En los laboratorios de hematologa es frecuente el hallazgo de anomalas cuali y cuantitativas de las plaquetas. El presente trabajo tiene por objeto la enumeracin, de un modo muy conciso, de los pasos a seguir en la rutina diaria, ante dichas anomalas de las plaquetas. La apreciacin de stas se hace gracias a diferentes tcnicas de recuento y a pruebas que evalan la funcin de las plaquetas. A pesar de la fiabilidad relativa de estas tcnicas, la estimacin del nmero de plaquetas y de su aspecto en un frotis sanguneo correctamente efectuado constituye una preciada prueba. En las trombopenias, el abordaje debe orientarse a dos objetivos: apreciar el riesgo hemorrgico e investigar la causa con la ayuda de un mielograma, despus de haber eliminado otras causas evidentes. Este ltimo examen permite determinar el origen central o perifrico de la trombopenia observada. Investigar los antecedentes hemorrgicos personales y familiares del paciente, una anomala plaquetaria funcional o una patologa asociada, permitir distinguir el origen constitucional o adquirido de una trombopata. Hay que resaltar la accin no irrelevante de los agentes medicinales que interfieren en las funciones plaquetarias. En las trombocitosis y las trombocitemias, primero hay que confirmar el aumento de la cifra plaquetaria, luego investigar sus mecanismos y finalmente diferenciar entre trombocitosis reactivas y trombocitemias (trombocitosis primitiva).

2. Recuento de plaquetas
2.1. TCNICAS 3 tipos Tcnica manual con el hemocitmetro; Tcnica semiautomtica; sobre plasma rico en plaquetas con contador electrnico. Tcnica totalmente automtica con recuento de las plaquetas, medida del volumen plaquetario medio y tambin histograma de distribucin del volumen plaquetario, en sangre total. 2.2. VALORES DE REFERENCIA Y VARIACIONES PATOLGICAS Fisiolgicamente, la sangre total contiene de 150.000 a 400.000 plaquetas por mm3. Trombopenia Disminucin del recuento plaquetario por debajo de 120.000/mm3. Trombocitosis Aumento reaccional del recuento plaquetario por encima de 500.000/mm3 en varios exmenes seguidos. Trombocitemia Aumento primario de la produccin plaquetaria en el marco de un sndrome mieloproliferativo. Trombopata Afeccin caracterizada por un trastorno del funcionamiento de las plaquetas sanguneas, sin disminucin de su nmero. En cualquier caso, la trombopenia de una parte y la trombocitosis y trombocitemia de otra parte pueden estar asociadas a trombopatas. 2.3. CAUSA DE ERRORES Los errores en el nmero de las plaquetas son mltiples y propios de cada una de las tcnicas de recuento. Se pueden citar: las falsas trombopenias por agregacin de las plaquetas en presencia de EDTA Es el error ms frecuente. Todo resultado de recuento bajo de plaquetas tiene que ser verificado, como medida preliminar; el examen de una extensin de la sangre muestra la presencia de numerosos agregados plaquetarios responsables, de una parte, de la infravaloracin del recuento y, de otra parte, de una sobrestimacin del volumen plaquetario medio. Para proceder al recuento correcto de las plaquetas, hay que hacer-

1. Secuencia de la hemostasia
La hemostasia es el conjunto de fenmenos fisiolgicos puestos en juego como consecuencia de un dao vascular con el objetivo de detener el sangrado. Estos fenmenos se dividen en las tres etapas siguientes: hemostasia primaria, coagulacin plasmtica que llevar a la formacin de un cogulo, seguida de fibrinolisis que disolver el cogulo y acabar en la reparacin del vaso. La hemostasia primaria es la fase inicial de la formacin del cogulo que pone en juego a tres participantes: el vaso, las plaquetas y las protenas plasmticas. Este proceso se desarrolla en varias etapas. Cuando se lesiona un vaso, ste se contrae (vasoconstriccin), las plaquetas se adhieren al subendotelio (adhesin plaquetaria) y luego son activadas (activacin). Finalmente se segrega su contenido granular (secrecin). Las plaquetas se despliegan en el subendotelio y se agregan (agregacin), para formar un cogulo plaquetario (Figura 1) que ser reforzado por la formacin de fibrina en la superficie de las plaquetas. A continuacin el cogulo se retrae y se impermeabiliza.

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Lesin vascular Subendotelio Factor Willebrandt Adhesin plaquetaria Cambio de forma de las plaquetas ADP, serotonina Liberacin del Factor Tisular Reaccin secretora Agregacin plaquetaria reversible Coagulacin extrnseca Trombina Agregacin plaquetaria irreversible Figura 1. Secuencia de la hemostasia. Coagulacin intrnseca Activacin

lo en una muestra citratada o con ACD, teniendo en cuenta la dilucin. En algunos casos, muy raros, la aglutinacin persiste con el citrato. Entonces, hay que contar las plaquetas con una tcnica manual partiendo de una sangre diluida. algunos otros errores por defecto en presencia de aglutininas fras dependientes del EDTA; en presencia de una cantidad importante de protenas; despus de contacto con superficies que activan las plaquetas; por la presencia de plaquetas gigantes tales como las que pueden verse en el sndrome de Bernard y Soulier. Estas plaquetas no pueden ser medidas por los contadores; tienen que ser investigadas en el frotis; el satelitismo de las plaquetas sobre los polinucleares neutrfilos o ms raramente sobre los monocitos, observable esencialmente en las muestras recogidas sobre EDTA. los errores por exceso A menudo ligados a un funcionamiento defectuoso de los aparatos (impulsin, ruido de fondo). Pueden estar ligados a la presencia de clulas leucmicas o eritrocitarias. los errores de apreciacin del volumen plaquetario medio y del histograma de distribucin Se observan en la trombopenia severa, inferior a

10.000/mm3. En estos casos el ruido de fondo es un efecto muy importante. A pesar de la fiabilidad relativa de todas estas tcnicas, la estimacin del nmero y el aspecto de las plaquetas en el frotis, efectuada correctamente, es una magnfica prueba para verificar el recuento de las plaquetas y provee una orientacin sobre su funcionamiento.

3. Trombopenias
La conducta a seguir est orientada a dos fines: apreciar el riesgo hemorrgico (diferente segn el origen, central o perifrico, de la trombopenia). En el curso de las trombopenias centrales, la prpura cutneo-mucosa no se observa ms que cuando los recuentos plaquetarios son inferiores a 60.000/mm3. Una trombopata asociada puede aumentar el riesgo. En caso de trombopenia perifrica, el pronstico vital es considerado a partir de un nmero en plaquetas de 20.000/mm3 a causa del riesgo de hemorragia cerebro-menngea. Los criterios clnicos de gravedad que imponen la hospitalizacin son: carcter extensivo de la prpura; vesculas hemorrgicas bucales; hemorragias de fondo de ojo. Este examen hay que hacerlo diariamente en el curso de las trombopenias agudas.

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Investigar la causa Despus de haber eliminado las causas evidentes (quimioterapia reciente, alcoholismo agudo, transfusiones masivas, circulacin extracorprea...), el mielograma permitir distinguir las trombopenias perifricas de las trombopenias centrales por afectacin medular (Figura 2). 3.1. TROMBOPENIAS CENTRALES A menudo las sugieren otras anomalas del hemograma (anemia arregenerativa, neutropenia...), las causas centrales se diagnostican por el mielograma con la ayuda, a veces, de la biopsia medular: aplasia, hipoplasia medular, mielofibrosis; invasin medular por una leucemia aguda, un LLC, un linfoma, un mieloma, una metstasis de cncer; dismielopoyesis, carencia de vitamina B12 o de folatos, sndrome preleucmico; trombopenia constitucional: amegacariocitosis, enfermedad de Fanconi. 3.2. TROMBOPENIAS PERIFRICAS El contexto clnico, el resultado del hemograma y la hemostasia (TP, TPTA, fibringeno, bsqueda de complejos solubles) son esenciales en la encuesta etiolgica. El estudio de la cintica de las plaquetas marcadas con 51Cr o 111In permite precisar el mecanismo de la trombopenia cuando el diagnstico es incierto: vida reducida en caso de trombopenia por destruccin o consumo, evidencia de un lugar de secuestro. Dos mecanismos pueden ser la causa: anomala de reparto Hiperesplenismo Hemodilucin por transfusiones masivas destruccin o consumo acelerado Coagulacin intravascular diseminada (CID) y hemangiomas gigantes

Microangiopatas trombticas Consumo por una prtesis valvular, un CEC Trombopenias infecciosas Trombopenias inmunolgicas: la dosificacin de las inmunoglobulinas ligadas a las plaquetas (antigua prueba de Dixon) pone de manifiesto una tasa aumentada de IgG en 1/3 de los casos. Se distingue: accidentes medicamentosos inmunoalrgicos: trombopenia reversible al interrumpir el tratamiento trombopenia autoinmune trombopenia aloinmune 3.3. PARTICULARIDADES 3.3.1. Prpura trombopnica idioptica (PTI) La PTI representa la hemopata no maligna ms frecuente, que afecta al nio y al adulto con un predominio femenino. Es una tombopenia adquirida de causa perifrica. El mecanismo de destruccin es autoinmune: la superficie de las plaquetas a menudo es revestida de anticuerpos IgG, a veces de IgM e incluso de IgA, puestos de manifiesto con la prueba de Dixon. Clnicamente El comienzo a menudo es severo, sobre todo en el nio o a veces insidioso. La sintomatologa se reduce al sndrome hemorrgico. El examen clnico es, sin embargo, normal. Biopatolgicamente la trombopenia es en general severa, en el 90% de los casos con menos de 50.000 plaquetas por mm3. El resto de hemograma es normal con la excepcin de una posible anemia por hemorragia; el alargamiento del tiempo de sangra es variable, a veces menos importante de lo que sugerira la cifra de plaquetas;

PLAQUETAS INFERIORES A 120.000/mm3 Si el contexto analtico-clnico no es sugerente

MIELOGRAMA Megacariocitos altos Megacariocitos bajos o anormales

Trombopenia perifrica
Figura 2. Etapas diagnsticas de una trombopenia.

Trombopenia central

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el mielograma es normal, rico en megacariocitos; la dosificacin de las immunoglobulinas ligadas a las plaquetas muestra una tasa elevada en el 80% de los casos. Es una prueba no especfica de la PTI, la elevacin de las inmunoglobulinas ligadas a las plaquetas tambin se observa en otras trombopenias inmunes; En ausencia de sndrome hemorrgico, siempre verificar la trombopenia en una muestra tomada en el dedo, sin EDTA. el estudio del tiempo de vida de las plaquetas marcadas con 51Cr o 111In raramente es til al diagnstico. Mostrara una vida muy reducida (algunas horas) y, con frecuencia, un secuestro esplnico, a veces heptico. 3.3.2. Trombopenias debidas a la heparina Se deben investigar sistemticamente mediante un recuento plaquetario entre el quinto y el dcimo da en todos los pacientes tratados con heparina (sean cuales fueren los tipos de heparina, su posologa y su modo de administracin). Clsicamente se distinguen dos variedades de trombopenias inducidas por heparina: las trombopenias inducidas por heparina de tipo I, precoces, moderadas y transitorias. Clnicamente estas trombopenias de tipo I son asintomticas y sobrevienen como consecuencia de una activacin directa de las plaquetas; 9 las trombopenias inducidas por la heparina de tipo II, retardadas, severas y permanentes. Estas trombopenias llevan a incidentes tromboemblicos venosos o arteriales y a veces a una CID. Se trata de una trombopenia inmune: los anticuerpos se fijan sobre las plaquetas y en presencia de heparina se induce una agregacin irreversible. Su incidencia se estima en un 3% con las heparinas no fraccionadas e inferior al 1% con las heparinas del alto peso molecular, con una disminucin relativa del orden del 30 al 50% del nmero de plaquetas. Las pruebas de agregabilidad ordinarias y el ELISA pueden ayudar al diagnstico al poner de manifiesto un factor srico que induce la agregacin plaquetaria en presencia de heparina. Las otras heparinas (HBPM) tienen que ser probadas in vitro para poder ser prescritas en caso de negatividad de la prueba, si existe trombosis. Despus de la interrupcin del tratamiento con heparina, la trombopenia es rpidamente reversible (aumento de las plaquetas en 24 a 48 horas y normalizacin en algunos das). Este tipo de trombopenia se tiene que investigar sistemticamente al fin de la primera semana de heparinoterapia, cualquiera sea el tipo de heparina.

4. Trombocitosis y trombocitemias
El aumento del nmero de plaquetas puede ser la consecuencia de tres mecanismos: estimulacin de la megacariocitopoyesis por un mecanismo perifrico: es el cuadro de las trombocitosis reactivas que se observan durante los sndromes inflamatorios, de los cnceres, de las regeneraciones medulares o de la carencia marcial; desaparicin del pool plaquetario esplnico en el perodo de mejora de las esplenectomas; proliferacin maligna de los megacariocitos: es el cuadro de los sndromes mieloproliferativos. Las consecuencias del aumento de las plaquetas son diferentes segn el mecanismo de su causa. 4.1. TROMBOCITOSIS 4.1.1. Trombocitosis reactivas La estimulacin reactiva de la megacariocitopoyesis desemboca en un aumento de produccin de las plaquetas. En las poblaciones de clulas circulantes, las plaquetas jvenes son hipersensibles a estmulos dbiles que favorecen la formacin de trombina y adems son ms numerosas que las plaquetas viejas. Este riesgo debe ser tenido en cuenta por encima de 1.000.000/mm3 , aunque no est correlacionado con el recuento. 4.1.2. Trombocitosis postesplenectoma El recuento aumenta 2 das despus de una esplenectoma hasta 1.000.000/mm3 durante 7-15 das y luego retrocede en 1-2 meses (incluso 6 meses), para estabilizarse generalmente entre 500.000 y 700.000/mm3. Por debajo de 600.000/mm3, habitualmente no se considera teraputica antiagregante alguna. 4.1.3. Trombocitosis secundarias en ausencia de esplenectoma Las causas son de diversos orgenes: los aumentos de las plaquetas circulantes pueden ser secundarios a una liberacin de los pools medulares y esplnicos bajo el efecto de la adrenalina o reflejan una estimulacin de la megacariocitopoyesis. sta es desencadenada por anemia, hiposideremia, reacciones inflamatorias o la secrecin de una sustancia similar a la trombopoyetina por algunos tumores. Se debe hacer el diagnstico diferencial entre una trombocitosis transitoria, que no supera los 15 das, frecuente despus de un estrs (hemorragia aguda, politraumatismo, acto quirrgico...) y una trombocitosis persistente, confirmada por recuentos sucesivos, reveladores o acompaando a: cncer (30 a 40% de los trombocitosis); enfermedades infecciosas agudas o crnicas y

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otras patologas inflamatorias, responsables del 17 al 30% de los trombocitosis; carencia marcial. 4.2. TROMBOCITEMIAS Son las trombocitosis primarias que acompaan a los sndromes mieloproliferativos: poliglulia de Vaquez, leucemia mieloide crnica, esplenomegalia mieloide o trombocitemia esencial. El recuento plaquetario est muy elevado, a veces hasta 3.000.000/mm3 y es el resultado de una afectacin monoclonal de la clula pluripotencial. En ms de la mitad de las trombocitemias esenciales se observa una trombopata aadida, manifestndose en alteraciones de la agregacin. Estas trombocitemias comportan algunas caractersticas: ausencia de respuesta de la adrenalina; cambio de forma importante ante la agregacin del colgeno; trastornos de la reaccin secretoria; el alargamiento del TS y las manifestaciones hemorrgicas son, contrariamente, inconstantes; leucocitos normales o discretamente elevados,

sin mielemia y fosfatasas alcalinas leucocitarias no disminuidas; cromosoma Phi ausente; hallazgo por biopsia medular de una proliferacin megacarioctica; la lisozinemia, vitamina B12 y la uricemia pueden estar aumentada.

5. Trombopatas
Las manifestaciones cutneas a menudo son discretas, las hemorragias mucosas frecuentemente reveladoras (menorragias, epistaxis, gingivorragias) Investigar: antecedentes hemorrgicos personales y familiares; consanguineidad; anomala funcional plaquetaria mediante un estudio de la agregabilidad plaquetaria con ADP, colgeno, ristocetina y cido araquidnico, toma medicinal de antiagregantes plaquetarios, AINES +++); patologa asociada.

5.1. TROMBOPATAS CONSTITUCIONALES


Anomalas ms frecuentes Origen Gentico ANOMALAS DE LA MEMBRANA GPIb Parmetros

Sndrome de Bernard y Soulier

moderada de plaquetas, TS; plaquetas gigantes; agregacin con ristocetina TS Sin agregacin; retraccin del cogulo o nula liberacin del factor 3

Trombastenia de Glanzmann

GPIIbIIIa

Dficit aislado de factor 3 plaquetario plaquetario ANOMALAS DE LOS GRNULOS Sndrome de las plaquetas grises Grnulos

moderada de plaquetas, TS agregacin con colgeno y con trombina TS , (agregacin con ADP y colgeno)

Enfermedad de pool vaco

Grnulos densos

ANOMALAS DEL METABOLISMO DEL CIDO ARAQUIDNICO ciclo-oxigenasa o de la tromboxano sintetasa


GP = Glicoprotena.

TS, agregacin con ADP, colgeno y con cido araquidnico

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5.2. TROMBOPATAS ADQUIRIDAS


Tabla I. Agentes que interfieren con las funciones plaquetarias. 1. Medicamentos antiplaquetarios Aspirina y antiinflamatorios no esteroideos Ticlopidina, clopidogrel Abciximag, prostaciclina y derivados Dipiridamol, metilxantina 2. Antibiticos y antimicrobianos Penicilina y cefalosporinas Nitrofurantona, hidroxicloroquina 3. Medicamentos cardiovasculares Betabloqueantes, quinidina Vasodilatadores (trinitrina, nitroprusiato) Diurticos (furosemida) Inhibidores del metabolismo del calcio 4. Antitrombticos Heparinas, cumarinas, Trombolticos 5. Psicotropos y anestsicos Antidepresivos tricclicos: imipramina, amitriptilina Fenotiazinas: clorpromazina, prometazina Anestsicos locales y generales 6. Benzodiazepinas 7. Antimitticos Mitramicina, daunorubicina 8. Otros Dextranos, fibratos, cido psilon aminocaproico, antihistamnicos; etanol, vitamina E; productos de contraste radiogrficos 9. Otros medicamentos (lista no limitativa) Mopral , Digoxina

Las trombopatas adquiridas se encuentran en el curso de los sndromes mieloproliferativos, leucemias, disglobulinemias, CID, insuficiencia renal crnica, trombopenias inmunes (PTI, lupus) alcoholismo. Numerosos agentes medicinales tambin pueden interferir en las funcin plaquetaria (Tabla I). La etiologa de una trombopenia a menudo es benigna, a veces grave. La nocin esencial es que en la inmensa mayora de los casos la causa es o evidente a primera vista o muy fcilmente identificable con las investigaciones analtico-clnicas simples. Toda trombopenia hallada fortuitamente tiene que ser controlada con una segunda muestra e informada por el laboratorio nicamente si el frotis sanguneo muestra la ausencia de agregados plaquetarios que puedan manifestar una falsa trombopenia por el EDTA. Las trombocitosis tambin son igualmente frecuentes y, a menudo, de etiologa simple. Generalmente es clsico tener que distinguir las trombocitosis reaccionales sin consecuencia clnica y las trombocitosis de los sndromes mieloproliferativos, cuyo mayor riego es trombtico. Si se plantea el diagnstico de sndrome mieloproliferativo, es indispensable descartar una leu-

cemia mieloide crnica mediante la investigacin de la transcripcin BCR-abl. El descubrimiento de un alargamiento del TS sin anomala en el nmero de las plaquetas sugiere una anomala funcional de esas ltimas. Hay que investigar sistemticamente una trombopenia al final de la primera semana de tratamiento con heparina, sea cual fuere su tipo.

Bibliografa
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