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ALTERACIONES CROMOSMICAS

Muchas veces ocurren cambios que se denominan alteraciones o aberraciones cromosmicas y que, segn afecten el nmero o la estructura de los cromosomas, se clasifican como alteraciones numricas o alteraciones estructurales, respectivamente. Tambin existen otro tipo de alteraciones sbiras e independientes del medio ambiente, a las que se denominan mutaciones, que pueden ser transmitidas a las siguientes generaciones. ABERRACIONES NUMRICAS

Euploidas Entre los cambios que afectan el nmero cromosmico pueden distinguirse dos tipos. En primer lugar aquellos cambios que afectan una dotacin completa de cromosomas (set haploide) y los organismos que poseen mltiplos del set haploide se denominan euploides. Cuando los organismos euploides tienen un nmero cromosmico igual a dos, decimos que son diploides y representamos su dotacin cromosmica como 2n; cuando la dotacin cromosmica es superior a dos, decimos que los organismos son polipoides (triploide: 3n, tetraploide: 4n, pentaploide: 5n, etc). En otros casos los cambios slo afectan a uno o a unos pocos pares cromosmicos. En este caso se dice que los organismos son aneuploides tanto porque les sobra algn o algunos cromosomas (hiperdiploides, 2n+x) como porque les falta (hipodiploides, 2n-x). Las clulas u organismos con una dotacin n de cromosomas se denominan haploides. Generalmente, esto no constituye una aberracin cromossmica sino que representa la situacin normal. Tal es el caso de las gametas de los organismos diploides o de ciertas castas de abejas y hormigas que son haploides porque proceden de huevos no fecundados. Los organismos polipoides suelen ser frecuentes entre los vegetales. Los triploides que, en general, provienen de la fecundacin de un organismo diploide (2n) con otro tetraploide(4n). El primero produce gametas n y el segundo, gametas 2n, de modo que el cigoto resultante es un triploide 3n. Los triploides son estriles debido a que en su meiosis son tres los cromosomas homlogos que tendran que aparearse. Aneuploidas Entre las aneuploidas, las nulisomas (2n-2) estn muy escasamente representadas debido a que, en general, son letales en los organismos diploides normales. Las monosomas (2n-1) tambin son generalmente letales. En la especie humana, la nica viable es la monosoma para el cromosoma X y da lugar a un sndrome gentico llamado sndrome de Turner. Las mujeres con sndrome de Turner tienen ciertos rasgos fenotpicos caractersticos (talla baja, cuello corto, gnadas rudimentarias, ausencia de menstruacin) y son estriles. La frecuencia del sndrome de Turner es de 1 a 2% del total de las concepciones humanas, aunque la mayora de los embriones se pierde como aborto espontneo.

Existe una nomenclatura citogentica especfica que ncluye algunas consignas bsicas: primero se escribe el nmero cromosmico, seguido por la descripcin del par sexual y, a continuacin, se indica la alteracin cromosmica, si la hubiere. La nomenclatura correspondiente a los complementos cromosmicos normales de la especie humana son 46,XX para el complemento femenino y 46,XY para el masculino. Entonces, cuando una mujer posee sndrome de Turner, su complemento cromosmico se escribe 45,X. Las trisomas (2n+1) son, en general, ms viables que las monosomas. En la especie humana hay varios ejemplos. En primer lugar, estn las trisomas autosmicas y, entre ellas, la ms frecuente es la trisoma para el cromosoma 21 que da lugar al sndrome de Down. Los individuos afectados con sndrome de Down suelen tener menor coeficiente inelectual, hipotona, inclinacin palpebral mongoloide, protrusin de la lengua, pliegue nico en la palma de la mano, dedos cortos y ausencia de la falange media del dedo meique, cataratas y estrabismo y, a veces, cardiopatas.La frecuencia del sndrome de Down en la poblacin es de aproximadamente 1 cada 800 nacimientos. La mayora de los individuos afectados tienen complementos cromosmicos 47,XX,+21 si son mujeres o 47,XY,+21 si son varones. Como vemos, en este caso la nomenclatura nos dice que hay 47 cromosomas, indica el sexo del individuo representado por el par de cromosomas sexuales, y denota la existencia de un cromosoma 21 extra. Existen otras dos trisomas autosmicas que se presentan al nacimiento en la especie humana. La trisnoma del cromosoma 18 , que da lugar al sndrome de Edwards y la trisnoma del cromosoma 13, que origina el sndrome de Patau. Los nios afectados con estas patologas tienen mltiples malformaciones congnitas y, en general, no sobreviven ms all del ao de edad. Las trisomas tambin pueden afectar a los cromosomas sexuales. El sndrome triple X ocurre en 1 de cada 1.000 mujeres vivas y estas mujeres son fenotpicamente normales. La nomenclatura para seignar el complemento cromosmico es 47,XXX y nos dice que hay 47 cromosomas y que el cromosoma extra es un cromosoma X. Se ve que, a diferencia de las trisomas autosmicas en las cuales el cromosoma extra se escribe luego del par sexual seguido por una "coma", en las trisomas que involucran a los cromosomas sexuales, se escribe el nmero cromosmico seguido por una "coma"y por tantos cromosomas sexuales como posea el individuo. El sndrome de Klinefelter ocurre en 1 de cada 1.000 recin nacidos varones y, en general, se detecta en la pubertad debido a los rasgos fenotpicos caractersticos: talla alta, brazos y piernas muy largas, valores de testosterona bajos, escaso vello, caderas anchas y distribucin de la grasa corporal parecida a la de las mujeres. Estos individuos son estriles y su complemento cromosmico es 47,XXy. Otra combinacin, el sndrome XYY, tambin ocurre en 1 de cada 1.000 varones pero da lugar a individuos frtiles. El principal mecanismo por el cual se originan las clulas cneuploides es la no disyuncin, que constituye un error en la segregacin cromosmica y puede ocurrir tanto en meiosis como en mitosis. La no disyuncin meitica puede ocurrir tanto en meiosis I como en meiosis II. En el primer caso la falla involucra la no disyuncin de los cromosomas homlogos y, en el segundo, la disyuncin de las cromtides hermanas. Analicemos los pasos que tienen lugar en el origen de un nio afectado con sndrome de Down. Si ocurre una no disyuncin en la meiosis I materna, no hay una correcta segregacin de los homlogos del par 21 y puede ocurrir que ambos migren juntos a la clula de la lnea que dar origen al vulo. En la meiosis II se separarn correctamente las cromtides hermanas de cada cromosoma pero el vulo tendr dos cromosomas 21. Cuando este vulo con 24 cromosomas (23 autosomas ms un X, porque

sobra un cromosoma 21) sea fecundado por un espermatozoide normal, dar lugar a un cigoto con 47 cromosomas que ser 47,XX,+21 o 47,XY,+21, dependiendo de si el espermatozoide portaba el cromosoma X o el Y, respectivamente. ABERRACIONES ESTRUCTURALES Muchas veces los cromosomas sufren rupturas espontneas o inducidas por agentes mutagnicos. Si bien existen mecanismos de reparacin que renen los segmentos fragmentados, en ocasiones estos mecanismos fallan y dan lugar a alteraciones o mutaciones cromosmicas estructurales. Entre los cambios que afectan la estructura de los cromosomas se encuentran las deleciones, las duplicaciones, las inversiones y las translocaciones. Para ilustrar estos reordenamientos, representaremos los cromosomas utilizando colores para designar regiones ordenadas linealmente. Nuevamente, nos referimos en los ejemplos a la especie humana. Las deleciones son aquellos cambios en los que, tras la ruptura, se produce la reunin de los fragmentos pero con prdida de un segmento cromosmico. Las deleciones pueden ser intersticiales, cuando comprenden dos puntos de ruptura, o terminales, cuando se producen en un extremo del cromosoma e involucran un slo punto de ruptura. El principal efecto gentico de las deleciones es que producen monosomas parciales, lo cual lleva a un efecto de pseudodominancia debido a que los genes correspondientes al segmento deleccionado se expresan aunque sean recesivos, pues se hallan en una sola "dosis" (la del cromosoma normal, no delecionado). Por este mismo motivo, los genes letales, generalmente recesivos, se expresan en presencia de una delecin cromosmica que incluya el alelo normal. Dos ejemplos de deleciones en la especie humana son: una la delecion en el brazo corto del cromosoma 4 que causa el sndrome del Wolff (microcefalia, convulsiones, labio leporino y/o paladar hendidos, retardo de crecimiento prenatal) y la otra la delecin en el brazo corto del cromosoma 5 que da lugar al sndrome de Cri du Chat (bajo peso al nacimiento, llanto caracterstico similar al maullido de un gato, microcefalia, entre otros signos).

Las duplicaciones cromosmicas producen un exceso de maerial gentico y, en general, son ms viables que las deleciones. Ocurre lo mismo que en las anomalas numricas pues, aparentemente, el dficit de material gentico es menos compatible con la vida.

Las inversiones cromosmicas constituyen otro tipo de alteracin estructural y supone dos rupturas y posterior reunin del segmento fragmentado pero de manera invertida. Si los puntos de ruptura ocurren en brazos diferentes, la inversin involucra al centrmero y se llama pericntrica. Si los puntos de ruptura ocurren en el mismo brazo cromosmico, la inversin no involucra al centrmero y se llama paracntrica. A diferencia de las deleciones y duplicaciones, las inversiones no involucran prdida o ganancia de material gentico. Por este motivo, los individuos portadores de inversiones cromosmicas no suelen estar afectados en su fenotipo sino en su fertilidad.

Otro tipo de reordenamiento cromosmico son las translocaciones. Las ms frecuentes se denominan recprocas y consisten en l aruptura de dos cromosomas no homlogos con posterior intercambio de segmentos enre ellos. Cuando los individuos son portadores de translocaciones recprocas balanceadas suelen ser fenotpicamente normales ya que no hay exceso ni deficiencia de material gentico. Sin embargo, las translocaciones suelen afectar la fertilidad. Otro tipo de reordenamientos cromosmicos son las translocaciones robertsonianas que involucran tanto la fusin de dos cromosomas acrovntricos que dan lugar a un cromosoma metacntrico o submetacntrico en dos cromosomas acrocntricos. Al igual que en el caso de las translocaiones recprocas, los individuos portadores de translocacines robertsonianas suelen ser fenotpicamente normales ya que no hay exceso ni deficiencia de material gentico.

MUTACIONES
Las mutaciones son el mecanismo por el cual, a partir de errores azarosos que ocurren en el material hereditario, surgen nuevas variantes en los genes, los cuales cambian de una forma allica a otra. Las mutaciones gnicas, ocurren por errores que tienen lugar durante la replicacin del ADN o por accin de agentes ambientales llamados mutgenos. Las mutaciones se producen por una alteracin en la secuencia de bases de los nucletidos del ADN. La secuencia standard, que codifica para alguna caracterstica fenotpica del individuo, es reemplazada por una secuencia alternativa que, durante la expresin gnica, puede impedir que se forme el producto, ocasionar una menor cantidad de producto o, directamente, dar lugar a un producto diferente. Las mutaciones pueden darse tanto en las clulas somticas como en las germinales (las gametas y precursores). Las mutaciones germinales son las nicas suceptibles de ser transmitidas a la descendencia. Sin embargo, las mutaciones somticas no dejan de tener importancia: ciertos tipos de cncer, por ejemplo, estn ligados a este tipo de cambios en el material gentico.