CARBOIDRATOS QUMICA E METABOLISMO

Importncia:
- Servem como fontes e armazenamento de energia e como intermedirios metablicos; - Formam parte do arcabouo estrutural das molculas de DNA e RNA; - So elementos estruturais das paredes celulares de bactrias e vegetais; - Podem se ligar a protenas e lipdeos formando molculas mais complexas (glicoprotenas e glicolipdeos) que podem agir como mediadores de interaes entre as clulas e entre elas e outros elementos do ambiente celular

Nosso principal monossacardeo a glicose, figura 1.

Figura 1. Estrutura cclica da glicose

A glicose metabolizada intracelularmente em uma via conhecida como glicoltica ou gliclise. Esta via intracelular depende da entrada de glicose nas clulas, e esta entrada mediada por transportadores de glicose chamados GLUTs que transportam a glicose por difuso facilitada. Isto se deve ao fato de que a glicose no interage com a membrana lipdica da clula. A figura abaixo representa uma viso geral do metabolismo da glicose no organismo.

Vemos nessa figura que quatro tecidos so responsveis pela maior captao de glicose no organismo, so eles o crebro (SNC), fgado, msculo esqueltico e tecido adiposo.

Via glicoltica a via de degradao da glicose com objetivo de gerar ATP para o metabolismo celular, e blocos de construo (esqueletos carbonados) para servirem de matria-prima na sntese de outros compostos. Nesta via a glicose seqencialmente transformada em piruvato (cido pirvico) com a produo de duas molculas de ATP como saldo final da via.

Consumo da primeira de molcula de ATP

Consumo da segunda Molcula de ATP

Quando a glicose entra na clula fosforilada pela hexokinase em tecidos perifricos, SNC e msculo esqueltico, no entanto no fgado ela fosforilada pela glicokinase, sendo que a diferena bsica est no Km das duas enzimas pela glicose. A hexokinase possui um Km muito baixo pela glicose e por isso pode fosforilar at as menores concentraes de glicose, j a glicokinase possui um Km alto pela glicose o que faz com que o fgado no possui uma alta afinidade pela glicose, e s a metabolize quando esta est em excesso. Controle da Via Glicoltica A via glicoltica controlada pela razo ATP/ADP, pelos nveis de citrato (intermedirio do ciclo do cido ctrico) e pela concentrao de H+. Esta regulao feita na enzima PFK-1, que a enzima chave da via glicoltica. A inibio da PFK-1 pelos seus moduladores mostrada na figura abaixo.

Frutose 6-fosfato
ATP

(-)

PFK-1
ADP

(-)

Frutose 1,6-bisfosfato (-)

Vrias etapas

quando [ATP]

Piruvato + 2ATP O2 Lactato ( H+) Acetil-CoA [citrato]

Destinos do Piruvato

Em clulas de levedura o piruvato, em condies anaerbias fermentado at etanol, j em clulas de mamfero sob as mesmas condies o piruvato convertido em lactato, segundo a reao abaixo:

Esta reao fundamental pois a gerao de lactato atravs da lactato desidrogenase (LDH) regenera o NAD+ que cofator enzimtico fundamental para a via glicoltica (reao 6).

Figura: Representao esquemtica da importncia da renovao do NAD+ para a manuteno da via glicoltica.

J na presena de oxignio (condio aerbia) o piruvato convertido em acetil CoA, no interior da mitocndria, pelo complexo enzimtico piruvato desidrogenase. E este acetilCoA d incio ao ciclo do cido ctrico. O nosso organismo possui a capacidade de metabolizar a frutose e a galactose, e faz isso atravs da entrada destes monossacardeos na via glicoltica. Entrada de Frutose e Galactose na via glicoltica

Pode-se notar que a galactose convertida em glicose 6-Pi e entrada da frutose diferente no fgado e tec. adiposo. No tecido adiposo ela fosforilada pela hexokinase e no fgado ela convertida a diidroxiacetona-Pi e Gliceraldedo 3-Pi.

Ciclo do cido ctrico Via do metabolismo oxidativo que ocorre no interior da mitocndria pela transformao do piruvato em acetil-CoA, pelo complexo piruvato desidrogenase. Esta via de suma importncia para as clulas, pois uma via de convergncia de substratos, ou seja, produtos de degradao de outros substratos tambm podem seguir por esta via como o do catabolismo das protenas e lipdios. E quando os intermedirios do ciclo esto em alta (se acumulando) so desviados para sntese de outros compostos como lipdios e protenas.

Figura: Alguns destinos possveis para os intermedirios do ciclo do cido ctrico

O complexo piruvato desidrogenase dependente de tiamina pirofosfato (TPP) como cofator, a ausncia de tiamina na dieta leva ao decrscimo nos nveis de TPP e sem este cofator o complexo piruvato desidrogenase no funciona levando ao aumento nos nveis de lactato no organismo e principalmente no SNC causando uma doena conhecida como beribri. O ciclo:

Esta via tambm responsvel pela gerao de NADH e FADH2, que so chamados de potenciais redutores. Estas molculas sero oxidadas tambm na mitocndria para produo de ATP em uma via chamada de cadeia de transporte de eltrons.

Cadeia de Transporte de eltrons (Fosforilao oxidativa) Nesta via metablica acontece a transferncia dos eltrons do NADH e do FADH2 para o oxignio e acoplado a esta transferncia, ocorre a sntese do ATP. A transferncia de eltrons realizada por 4 complexos proticos, sendo que trs deles so tambm bombas de prtons capazes de bombear os prtons da matriz mitocndrial para o espao intermembranar. A figura abaixo representa o resumo do que acontece na cadeia de transporte de eltrons. O bombeamento de prtons pelos complexos proticos da membrana mitocndrial interna para o espao intermembranar cria um gradiente de prtons levando a diferena de polaridade da membrana, um gradiente favorvel ao retorno destes prtons pela poro F0 da F0/F1-ATPase (ou ATP sintase), que responsvel pela sntese de ATP pela mitocndria.
Complexo II Complexo I Complexo III Complexo IV

Espao intermembranar

ATP sintase

Matriz mitocondrial

O NADH se liga ao complexo I e transfere seus eltrons para este complexo, iniciando a cadeia de transporte de eltrons. Este complexo um canal de prtons e bombeia 4 prtons para o espao intermembranar e transfere eltrons para a ubiquinona (uma protena inserida na membrana), e esta transfere os eltrons para o complexo III (bomba de prtons) que bombeia mais 2 prtons para o espao intermembranar. Os eltrons so trans portados pelo complexo III at o citocromo C (que s transfere eltrons) e deste para o complexo IV que alm de ser uma bomba de prtons (bombeia 4 prtons) transfere eltrons para o oxignio reduzindo-o at H2O. Desta maneira, a cada um NADH que inicia esta via, 10 prtons so bombeados para o espao intermembranar. J o FADH2 possui afinidade ao complexo II, que no uma bomba de prtons, transfere seus eltrons para a ubiquinona e da em diante tudo se repete. O FADH2 responsvel pelo bombeamento de 6 prtons para o espao intermembranar. Estes prtons retornam atravs da ATP sintase e so responsveis pela maior sntese de ATP que acontece na mitocndria. Contando com os dois ATPs produzidos na via glicoltica tm-se um total de 38 molculas de ATP por molcula de glicose consumida. Regulao da fosforilao oxidativa Os nveis de ADP podem regular a velocidade desta via, aumentando o consumo de oxignio, como mostra a figura abaixo.

Metabolismo do Glicognio O glicognio um polissacardeo de glicose sintetizado pelo fgado e por msculos esquelticos e cardaco. Como ramificado possui dois tipos de ligaes glicosdicas 1,4 e 1,6. A estrutura do glicognio representada abaixo.

Ele armazenado em grnulos no citoplasma destas clulas e sua principal funo ser uma reserva de glicose em perodos de hipoglicemia. Em relao ao fornecimento de energia, o glicognio no to eficiente quanto os lipdios, no entanto uma fonte rpida de glicose para o organismo, j que tecidos como os do SNC do preferncia glicose. O fgado tem importncia fundamental neste processo, pois ele que degrada o seu glicognio para o restabelecimento da glicemia, o glicognio muscular somente utilizado pelo msculo. Degradao do glicognio O esquema abaixo demonstra, de maneira sucinta, a degradao do glicognio.

Produto da degradao do glicognio Converso para glicose 6-Pi para a posterior degradao

A principal enzima da via de degradao do glicognio a glicognio fosforilase que est inativa (forma B). Quando a concentrao de glicose no sangue cai ou quando h uma necessidade de glicose ou ATP (exerccio fsico), est enzima ativada e convertida na sua forma A. A glicognio fosforilase catalisa a quebra do glicognio por adio de fosfato inorgnico (Pi) e esta reao conhecida como fosforlise (reao mostrada na figura abaixo). O mais importante que o fosfato no vem do ATP, preservando o ATP celular.

Mecanismo de Ativao da degradao do glicognio

Glucagon ou cortisol (cada um em seu receptor)

[glicose] sangue

Supra-renal Clula pancretica

glucagon

Cortisol adrenalina

Podemos notar que a partir da queda dos nveis de glicose plasmticos, temos a ativao da liberao dos hormnios: glucagon (pancretico), adrenalina e cortisol (gndula suprerenal) que ativam a degradao do glicognio tanto muscular quanto heptico. A diferena que em clulas musculares no h receptores para o glucagon.

Degradao celular do glicognio

Glicognio ramificado

Reduo do tamanho do glicognio (atividade da glicognio fosforilase) Transferncia dos resduos de glicose da ramificao para cadeia principal

O glicognio ramificado sofre a ao da glicognio fosforilase, que diminui o tamanho do glicognio hidrolisando as ligaes -1,4 e liberando a glicose 1-Pi. Quando o faltam quatro resduos de glicose antes da ramificao, a fosforilase perde a atividade e rearranjado pela atividade da transferase que retira os resduos de glicose da ramificao e transfere para a cadeia principal. A ramificao desfeita pela ao da enzima desramificadora (-1,6-glicosidase) que transforma o glicognio em uma molcula linear que posteriormente quebrado pela fosforilase novamente liberando molculas de glicose 1-Pi. Diferena entre fgado e msculo
Glicose 1-Pi

fosfoglicoisomerase

fgado

Glicose 6-Pi

msculo

Glicose 6-fosfatase

Via glicoltica Glicose (livre)

Sangue (restabelecimento da glicemia)

Produo de ATP (consumo prprio)

Devido a presena da enzima glicose 6-fosfatase, o fgado o principal rgo responsvel pelo restabelecimento da glicemia.

Sntese do Glicognio A sntese do glicognio ativada quando h grande oferta de glicose, ou seja, a glicose est alta no sangue. Isto j nos diz que a insulina, hormnio liberado em uma alta de glicose no sangue, ativa a sua sntese. Para as clulas hepticas e musculares iniciarem a sntese do glicognio, necessria uma molcula doadora de glicose, e esta molcula a UDP-glicose. A figura abaixo mostra a sntese da UDP-glicose.

A glicose 1-Pi obtida atravs do acmulo da glicose 6-Pi dentro da clula (heptica e muscular). No esqueam que a fosfoglicomutase catalisa a reao nos dois sentidos, e, portanto quando acumula glicose 6-Pi (condio quando h o excesso de ATP na clula), esta enzima a converte em glicose 1-Pi. Para a sntese tambm necessria a presena de uma molcula capaz de inici-la, pois a enzima responsvel por esta etapa (glicognio sintase) no consegue montar o glicognio. Por isso uma protena chamada glicogenina responsvel pela montagem do pequeno glicognio (iniciadora da sntese).

Figura: ao da glicogenina

Figura: Sntese do glicognio

Regulao Hormonal A insulina, glucagon, adrenalina (epinefrina) e o cortisol possuem influncia no metabolismo intermedirio. Em relao ao que foi visto at agora, vamos relacionar a importncia destes hormnios nestas vias metablicas. As figuras abaixo elucidam a participao destes hormnios.

Figura: Ativao da glicognio sintase pela insulina

Ativao da glicognio fosforilase por fosforilao

Glucagon Figura: Ativao da glicognio fosforilase pela adrenalina e glucagon.

Alm de influncia na sntese do glicognio, a insulina exerce outras aes no organismo, sendo representadas na figura abaixo.

Metabolismo dos Lipidios Nosso organismo possui a capacidade de acumular energia na forma de gordura, e esta sintetizada pelo fgado e pelo tecido adiposo, e armazenada sob a forma de triacilglicerol neste ltimo. Quando o h no organismo um baixo consumo de energia (ATP) e um aumento na ingesto de carboidratos (glicose) a necessidade de ATP baixa e a glicose se acumula. Para no levar a uma condio de hiperglicemia, o fgado e tecido adiposo, principalmente, captam esta glicose e a convertem em lipdios (cidos graxos e triacilglicerol) que so armazenados no tecido adiposo. Devido a esse fato, a insulina possui uma participao ativa na estimulao da sntese de lipdios pelo fgado e tecido adiposo.
[Glicose] insulina

Aumento da captao heptica

Aumento da captao pelo tecido adiposo

Produo de Acetil-CoA

Produo de Acetil-CoA

Sada do Acetil- CoA da mitocndria

Sntese de cidos graxos

Esquema: Ativao da sntese de lipdios pela ao da insulina. A partir da sada do acetil-CoA da mitocndria para o citoplasma inicia a sntese dos cidos graxos atravs da produo de um intermedirio chamado de malonil-CoA que ser o doador de carbonos para o aumento da cadeia. Mas primeiro estas molculas tero que ser ligadas protena carreadora de acila (ACP), que acontece no citoplasma.

O esquema abaixo elucida o aumento da cadeia pela adio do malonil-CoA.

Figura: Sntese de lipdios O malonil-ACP se condensa com o acetil-ACP alongando a cadeia em dois carbonos. Este ciclo se repete at a formao do Palmitoil-ACP (cido graxo de 16 C), que aps este processo perde a ligao com a ACP.

O fgado aps a sntese, os exporta para o tecido adiposo onde so armazenados. Desta maneira uma dieta rica em carboidratos favorece ao acmulo destes sob a forma de cidos graxos que so armazenados sob a forma de triacilglicerol no tecido adiposo. Estas reservas so utilizadas quando h necessidade de energia pelo organismo.

Degradao dos cidos Graxos

Quando o organismo necessita de energia para manter processos fisiolgicos, ou quando submetido ao exerccio prolongado, situaes onde a oferta de glicose no grande, os lipdios so responsveis pelo suprimento desta demanda. - Ativao da Degradao
Glicose

Clula -pancretica

Supra-renal

Glucagon

adrenalina

Liplise no tecido adiposo

Figura: Mobilizao dos triacilgliceris no tecido adiposo. O hormnio (principalmente a adrenalina) se liga ao seu receptor e ativa a degradao do TAG no tecido adiposo. Devido a esse fato tem-se o aumento de cidos graxos Circulantes e o aumento da incorporao celular destes, mas principalmente pelo msculo esqueltico.

A figura mostra que em condies em que a glicemia abaixa a utilizao de cidos graxos pelas clulas do organismo aumenta, devido necessidade de ATP. Esta a primeira etapa da degradao dos lipdios, que a liplise no tecido adiposo. As etapas seguintes so a ativao destes cidos graxos (ligao coenzima A) e sua degradao no interior da mitocndria.

Ativao dos cidos graxos. Assim que entram na clula (por difuso simples) os cidos graxos (acilas) so ativados pela ligao coenzima A (CoA), e esta ligao feita pela enzima acil-CoA sintetase que catalisa a etapa limitante na degradao.

Figura: Ativao do cido graxo pela acil-CoA sintetase

Aps esta etapa o acil-CoA transportado para o interior da mitocndria para serem oxidados. Este transporte dependente de carnitina e feito pelas enzimas carnitina aciltransferase I e II (CAT I e CAT II) e pela translocase. Somente molculas de acil-CoA de cadeia longa (mais de 10 carbonos) necessitam deste transporte, molculas menores que isso atravessam livremente as membranas mitocndriais externa e interna.

Acil- CoA de cadeia longa

CAT I

CAT II

Figura: Transporte do acilCoA de cadeia longa para o interior da mitocndria

Aps a entrada do acil-CoA na mitocndria , segue a degradao deste at gerar vrias molculas de acetil-CoA que so encaminhadas para o ciclo do cido ctrico, onde vo gerar NADH e FADH2 que vo ser oxidados na cadeia de transporte de eltrons formando ATP. Degradao no interior da mitocndria

Figura: -oxidao. A degradao dos cidos graxos, na mitocndria, se d no carbono e o produto da degradao o acetil-CoA.

Quando a velocidade de degradao dos lipdios muito maior que a velocidade da via glicoltica, ou quando a concentrao dos intermedirios da via glicoltica est baixa h o acmulo de acetil-CoA que desviado, no fgado, para produo de substncias que apresentam um carter cido conhecidos como corpos cetnicos.

Produo de Corpos cetnicos

Figura: O esquema acima mostra a produo, em grande concentrao, de acetil-CoA devido ao aumento da oxidao dos lipdios. Este acetil-CoA no encontra concentrae de oxaloacetato que promovam a entrada deste acetil-CoA no ciclo do ciclo do cido ctrico e, portanto ele desviado para a produo de acetoacetato e -hidroxibutirato (corpos cetnicos).

Gliconeognese
Esta via definida como a sntese de glicose a partir de substratos de origem no glicdica como aminocidos (principalmente a alanina), glicerol (do metabolismo do triacilglicerol) e lactato. responsvel pela manuteno dos nveis de glicose plasmtico quando estes esto muito baixos. Isto devido ao fato de que do organismo possuir um tecido que d preferncia pela glicose que tecido nervoso central, e as hemcias tambm sobrevivem pela quebra da glicose. O fgado o principal rgo responsvel por esta via, mas os rins participam ativamente quando esta condio de queda da glicemia se estende por longos perodos de tempo.

Ativao da Gliconeognese

glicose

+
Clula -pancretica

+ + +
Crtex supra-renal Adenohipfise

Medula Supra-renal

+
Glucagon Gl ucagon Adrenalina Cortisol
Hormnio do crescimento humano (HGh)

Gliconeognese

Figura: Controle Hormonal sobre a gliconeognese heptica.

A figura acima mostra como diversos hormnios exercem controle sobre a gliconeognese no fgado com o objetivo de elevar a taxa de glicose no sangue. O papel da adrenalina de extrema importncia devido ao fato dela estimular diretamente a gliconeognese e tambm por aumentar a secreo de glucagon por estimular a clula -pancretica, mas cortisol e HGh tambm participam ativamente deste processo. A gliconeognese no puramente a reverso da via glicoltica, pois nesta ltima existem passos que so irreversveis e por isso so feitos desvios que so catlisados por enzimas especficas da via gliconeognica.

Via Gliconeognica

A enzima heptica glicose-6 fosfatase, que tambm participa da degradao do glicognio, indispensvel nesta via devido ao fato de ser ela quem faz com que a glicose seja defosforilada e se torne livre para ser secretada na circulao.