Gentica

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INSTITUTO UNIVERSITARIO DE CIENCIAS DE LA SALUD FUNDACION HCTOR A. BARCEL FACULTAD DE MEDICINA

Gua de Gentica 2013 MUTACIONES

Dr. Eduardo Kremenchutzky Revisin 2013 Dr. Alejandro H. Vzquez
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MUTACIONES
Generalidades
La gentica es la ciencia que se encarga de estudiar todo lo relacionado con la herencia; entendindose como tal la transmisin de caracteres o informacin de generacin en generacin. Debemos recordar que dicha transmisin se efecta mediante los genes, siendo stos, fragmentos de ADN que codifican esa informacin a travs de copias de los mismos que constituyen los distintos tipos de ARN. Si el ARN es mensajero, esa informacin servir para traducirse en la sntesis de una protena. Sabemos que slo el 5 % del ADN corresponde a genes, mientras que el 95 % restante se denomina ADN intergnico. Todo cambio en el ADN gnico (mutaciones) traer una consecuencia en ese mismo individuo (si la mutacin ocurre en una clula somtica) o en su descendencia (si ocurre en una clula sexual o gameta). Igualmente debemos considerar que existe una excepcin a esto tal como veremos ms adelante cuando hablemos de las mutaciones silenciosas.

Mutaciones
Las mutaciones pueden ser definidas como cambios permanentes en la informacin hereditaria, esto es en uno o ms nucletidos del ADN. Pueden producirse en clulas somticas o en clulas germinales, siendo estas ltimas las ms trascendentales desde el punto de vista de la herencia. La mutacin es entonces un cambio en el material gentico. Por lo tanto, slo son heredables cuando afectan a las clulas germinales; si afectan a las clulas somticas se extinguen, por lo general con el individuo, a menos que se trate de un organismo con reproduccin asexual. Pueden ser: naturales (espontneas) o inducidas (provocadas artificialmente con radiaciones, sustancias qumicas u otros agentes mutgenos).

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Gentica Gua 2013 Pagina 3 Se distinguen tres tipos de mutaciones segn la extensin del material gentico afectado: - Mutaciones gnicas - Aberraciones cromosmicas estructurales - Aberraciones cromosmicas numricas

Mutaciones gnicas Son aquellas que producen alteraciones en la secuencia de nucletidos de un gen. Si afecta a un solo nucletido, se denomina mutacin puntual. Existen varios tipos: a) Sustituciones de pares de bases. stas pueden ser: - Transiciones: Es el cambio en un nucletido de una base prica por otra prica o de una pirimidnica por otra pirimidnica. - Transversiones: Es el cambio de una base prica por una pirimidnica o viceversa.

b) Perdida o insercin de nucletidos, lo que induce a un corrimiento en el orden de lectura. Pueden ser: - Adiciones gnicas: Es la insercin de nucletidos en la secuencia del gen. - Deleciones gnicas: Es la prdida de nucletidos. Las sustituciones provocan la alteracin de un nico triplete y, por tanto, salvo que indiquen un triplete de parada, o un aminocido distinto, pueden no ser perjudiciales. Sin embargo, las mutaciones que impliquen un corrimiento en el orden de lectura, adiciones o deleciones, salvo que se compensen entre s, pueden alterar la secuencia de aminocidos de la protena codificada y sus consecuencias suelen ser graves.

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Mutacin silenciosa Mutacin de cambio de sentido o de sentido errneo Mutacin sin sentido o finalizadora

Aberraciones cromosmicas estructurales Son los cambios en la estructura interna de los cromosomas. Se pueden agrupar en dos tipos: a) Las que suponen prdida o duplicacin de segmentos: - Delecin cromosmica: Es la prdida de un segmento de un cromosoma. Pueden ser: Terminales: cuando se pierde un segmento del extremo del cromosoma Intersticiales: cuando se pierde un segmento interno, respetndose el extremo.

Delecin terminal

Delecin intersticial Dr. Alejandro H. Vzquez

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- Duplicacin cromosmica: Es la repeticin de un segmento del cromosoma.

Duplicacin b) Las que suponen variaciones en la distribucin de los segmentos de los cromosomas. - Inversiones: Un segmento cromosmico de un cromosoma se encuentra situado en posicin invertida. Pueden ser: Paracntricas: se encuentran de un lado del centrmero, respetndolo. Pericntricas: se encuentran rodeando al centrmero, que queda involucrado en la inversin.

Inversiones paracntricas

Inversiones pericntricas

- Translocaciones: Un segmento cromosmico de un cromosoma se encuentra situado en otro cromosoma no homlogo. Pueden ser: Simples: un segmento de un cromosoma pasa a otro no homlogo. Recprocas: dos cromosomas no homlogos intercambian un segmento entre ambos. Robertsonianas: se pierden los brazos cortos de dos cromosomas no homlogos y los brazos largos se fusionan en el centrmero para formar un nico cromosoma.

Translocaciones simples

Translocaciones recprocas

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Translocaciones robertsonianas

Efecto fenotpico de las mutaciones cromosmicas estructurales Las deleciones y duplicaciones producen un cambio en la cantidad de genes y por lo tanto tienen efectos fenotpicos, por lo general, deletreos. Sin embargo las inversiones y translocaciones no suelen tener efecto fenotpico, pues el individuo tiene los genes correctos, aunque de las translocaciones pueden derivarse problemas de fertilidad por apareamiento defectuoso de los cromosomas durante la gametognesis o la aparicin de descendientes con anomalas.
Ejemplo de mutacin cromosmica estructural: En la especie humana, una delecin particular en el cromosoma 5 provoca el sndrome "cri du chat" (grito de gato) que se caracteriza por microcefalia, retraso mental profundo y detencin del crecimiento.

Importancia evolutiva de las mutaciones cromosmicas estructurales La delecin apenas tiene importancia evolutiva, mientras que la duplicacin en cambio posee una importancia evolutiva grande. A su vez, las inversiones y translocaciones estn tambin asociadas de una forma importante a la evolucin, por ejemplo la fusin de dos cromosomas acrocntricos puede dar lugar a uno metacntrico, como ha ocurrido con el cromosoma 2 de la especie humana, que es el resultado de la fusin de dos cromosomas de un mono antepasado antropomorfo. Distintos genes de hemofilia se han adquirido por duplicaciones en el transcurso de la evolucin. Aberraciones cromosmicas numricas Son alteraciones en el nmero de los cromosomas propios de la especie. Euploidas Cuando una clula humana posee un nmero de cromosomas nucleares que es mltiplo de 23 se dice que es euploide. Por lo tanto las clulas sexuales (23 cromosomas) y las somticas (46 cromosomas) son euploides normales. Pero pueden darse situaciones anormales en las que el nmero de cromosomas sigue siendo mltiplo de 23 como por ejemplo un cigoto con 23 cromosomas o un cigoto con 46 cromosomas provenientes de un solo progenitor o un cigoto con un nmero de cromosomas mayor pero siempre mltiplo de 23, lo que da origen a las poliploidas. Poliploidas Se conoce con este nombre a toda situacin donde el nmero de cromosomas es mayor que 46 y a la vez, mltiplo de 23. Las poliploidas descriptas en la literatura mdica son: Triploida: con un nmero total de 69 cromosomas Tetraploida: con un nmero total de 92 cromosomas Pentaploida: con un nmero total de 115 cromosomas Dr. Alejandro H. Vzquez

Gentica Gua 2013 Pagina 7 Origen de las euploidas Si durante la meiosis se produce en algunas clulas la no disyuncin de todos los cromosomas homlogos se originarn dos gametos con 2n cromosomas y dos gametos sin cromosomas (0). La unin de estos gametos entre s o con gametos n, puede producir cigotos haploides, triploides o tetraploides (n+0, n+2n, 2n+2n). Las poliploidas, por su parte, se originan por una falla del mecanismo de bloqueo de la polispermia durante la fecundacin. Efectos fenotpicos de las euploidas En general, las anomalas en los euploides son menores que en los aneuploides, en los que los efectos fenotpicos son mayores al no mantenerse equilibradas las dosis relativas de genes. Aneuploidias Se dan cuando est afectada slo una parte del juego cromosmico y el cigoto presenta cromosomas de ms o de menos. Las aneuploidas pueden darse tanto en los autosomas como en los cromosomas sexuales. stas alteraciones se denominan: - Monosomas: si falta uno de los cromosomas de la pareja de homlogos. - Trisomas: si se tienen tres cromosomas en lugar de los dos normales. - Tetrasomas: si se tienen cuatro cromosomas en lugar del par normal de homlogos. - Pentasomas: si se tienen cinco cromosomas en lugar del par normal de homlogos. Alteracin Nulisomas Cromosomas somticos No existen en la especie humana* Cromosomas sexuales No existen en la especie humana*

Monosomas

No existen en la especie humana*

45,X0 Sndrome de Turner

Trisomas

46,XX o XY +13 Sndrome de Patau 46,XX o XY +18 Sndrome de Edwards 46,XX o XY +21 Sndrome de Down

47,XXX Sndrome del triple X 47,XXY Sndrome de Klinefelter 47,XYY Sndrome del dobleY

Tetrasomas

No existen en la especie humana*

48,XXXX 48,XXXY 48,XXYY 48,XYYY

Pentasomas

No existen en la especie humana*

49,XXXXX 49,XXXXY 49,XXXYY 49,XXYYY 49,XYYYY

*Se cree que el resultado fenotpico de estas anomalas es incompatible con el desarrollo temprano del embrin y que el mismo sera abortado en las primeras horas posteriores a la fecundacin. Importancia evolutiva de las aneuploidas Tienen ms importancia evolutiva que las anteriores de cara a la obtencin de nuevas especies. Dr. Alejandro H. Vzquez

Gentica Gua 2013 Pagina 8 Origen de las aneuploidas Si durante la meiosis se produce en algunas clulas la no disyuncin de alguno de los cromosomas, la consecuencia ser una aneuploida.

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AGENTES MUTGENOS Un agente mutgeno es todo factor capaz de aumentar la frecuencia de mutacin natural. Existen diversos factores, tanto fsicos como qumicos, capaces de actuar como agentes mutgenos. En realidad, actuarn como agentes mutgenos todos aquellos agentes capaces de alterar el material gentico y en particular, aquellos que alteren la secuencia del ADN. Los principales agentes mutgenos son: a) Agentes fsicos: - Las radiaciones electromagnticas como los rayos X y los rayos gamma. - Las radiaciones corpusculares como los rayos , los rayos y los flujos de protones o neutrones que generan los reactores nucleares u otras fuentes de radiactividad natural o artificial. - Ciertos factores fsicos como los ultrasonidos, los choques trmicos, la centrifugacin, etc. b) Agentes qumicos: - Los anlogos de las bases nitrogenadas. - El cido nitroso (HNO2), porque desamina ciertas bases nitrogenadas. - Los alcaloides como la cafena, la nicotina, etc. - El gas mostaza, el agua oxigenada (H2O2), el ciclamato, etc. MUTACIONES Y EVOLUCIN La evolucin se debe a aquellos procesos por los que las poblaciones cambian sus caractersticas genticas a lo largo del tiempo. Se llama "pool" gnico de una poblacin al conjunto de genes de la misma, formado por todos los alelos de los genes que tienen los individuos que la constituyen. Una combinacin favorable de alelos en un individuo favorece su supervivencia y por tanto su reproduccin y su extensin en la poblacin. La mutacin es la fuente primaria de variacin, pero no la nica. La recombinacin gnica incrementa la variabilidad. La mayora de los cambios evolutivos se producen por acumulacin gradual de mutaciones en los genes y por variaciones en su nmero y organizacin. Ahora bien, la mayor parte de las mutaciones gnicas son deletreas (mortales) y las que se han mantenido es porque producen una mejora y son las esenciales para la evolucin. La separacin entre los miembros de una poblacin impide el intercambio gentico entre los mismos. Esto produce cada vez ms diferenciacin al tener que adaptarse a ambientes distintos. Cuando con el tiempo se acumulan diferencias que impiden la reproduccin entre los miembros de esos grupos decimos que se trata de especies distintas. Parece ser que los seres, a lo largo del tiempo, han ido aumentando la cantidad de genes (duplicaciones) lo que ha supuesto que sobre estos genes duplicados pudieran generarse mutaciones con un menor riesgo y favorecer el proceso de creacin de variabilidad. As, en eucariotas, la cantidad de ADN es mayor que en otros grupos y mayor que la necesaria para contener la informacin gentica. EL CNCER: ENFERMEDAD GENTICA
CONCEPTO DE CNCER Y SU RELACIN CON EL ADN

Se desarrolla un tumor cuando se produce una multiplicacin y crecimiento irregular de las clulas. En general, los tumores pueden ser: -Tumores benignos: Localizados y sin crecimiento indefinido. -Tumores malignos: Son aquellos tumores que crecen invadiendo y destruyendo a los dems tejidos. El cncer es una enfermedad o un conjunto de ellas que consiste en la multiplicacin de ciertas clulas alteradas que forman tumores malignos y pueden emigrar a otros puntos a travs del sistema linftico o circulatorio, lo que da origen a las metstasis. Las clulas cancerosas crecen a gran velocidad, tienen protenas de membrana distintas, presentan alteraciones en la forma e invaden a los tejidos prximos. El paso de clula normal a cancerosa se denomina transformacin cancerosa. Puede deberse a: - Mutaciones. - Influencia de factores ambientales. Dr. Alejandro H. Vzquez

Gentica Gua 2013 Pagina 10 - Presencia de ciertos genes (protooncogenes) que pasan a oncogenes al sufrir una mutacin. - Presencia de ciertos genes (antioncogenes) o genes inhibidores o supresores de la divisin celular. 1) Cncer producido por virus Se conocen virus que favorecen o facilitan la aparicin de clulas cancergenas, debido a que producen mutaciones y algunas de estas mutaciones pueden ser cancergenas. 2) Cncer producido por sustancias qumicas o por radiaciones. En humanos, la mayora de los cnceres estn fundamentalmente relacionados con agentes cancergenos como: Radiaciones UV, X y nucleares Alquitrn Ahumados Pan tostado chamuscado Amianto Cloruro de vinilo Anilinas Algunos conservantes y edulcorantes artificiales Bebidas alcohlicas (sobre todo de alta graduacin) Tabaco (pulmn) Los agentes mutgenos pueden ser cancergenos. No son de efectos inmediatos. Es necesario que acten repetidamente y que se presenten otros factores para que se produzca la transformacin de una clula normal en cancerosa.

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