SISTEMA DE RECUPERACIN Y LAVADO FINAL DE FRASCOS...

Aime Rodrguez Carbonell

Tecnologa Qumica, Vol. XIX, No. 3, 1999 ISSN: 0041-8420

SISTEMA DE RECUPERACIN Y LAVADO FINAL DE FRASCOS DE VIDRIO DESTINADOS AL ENVASE DE SOLUCIONES PARENTERALES DE GRAN VOLUMEN: ESTUDIO DE PRE-VALIDACIN
Aime Rodrguez Carbonell, Elena Trifonova Arkadievna
Empresa Laboratorio Farmacutico "Oriente"

El objetivo del trabajo es realizar un estudio de pre-validacin de un sistema existente y en explotacin de recuperacin y lavado final de frascos de vidrio destinados al envase de soluciones parenterales de gran volumen (SPGV), segn un enfoque retrospectivo, desarrollndose mediante la recalificacin de la instalacin y la recalificacin de la operacin; esta ltima mediante el desempeo del proceso/producto en los ltimos doce meses de trabajo. Los resultados obtenidos arrojan que el sistema se encuentra bajo control estadstico y cumpliendo con las especificaciones, concluyndose que el estudio realizado fue satisfactorio, al mostrar los aspectos sujetos a mejoras para lograr la consistencia total del proceso, todo lo cual facilita la posterior validacin exigida ya como requisito para la certificacin de los procesos. Palabras claves: soluciones parenterales de gran volumen, contenedores de vidrio, limpieza, prevalidacin.
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The goal of this work is to carry out a pre-validation study of an existing and operation system for the recovery and final washing of the glass bottles designed to package the high volume parenteral solutions (HVPS), as a retrospective approach that is developed by the re-assessment of the installation and the operation; this latter by the performance of the process/product in the last twelve months of work. The results obtained show that the system is under statistical control and fulfils the specification. It is concluded that the study performed was satisfactory showing the aspects subjected to improvements in order to achieve the total consistence of the process, all of which enables the subsequent validation already demanded as a requirement for the certification of processes. Key words: high volume parenteral solutions, glass containers, cleaning, pre-validation.

Introduccin
La correcta limpieza de los contenedores de vidrio es garantizada por los productores de soluciones parenterales, justamente antes del envase de las mismas, entendindose por limpieza la eliminacin de la suciedad, agentes qumicos, microorganismos y otros materiales no deseados. Los factores que afectan la efectividad de la limpieza y que deben ser abordados en un estudio de la misma son: diseo de los equipos y ciclo empleado, entrenamiento del personal, tiempo entre produccin y limpieza, concentracin de los agentes limpiadores, parmetros operacionales de los ciclos de limpieza, como temperatura, presin y calidad del agua de enjuague. /1/ La gua de buenas prcticas de fabricacin de parenterales de gran volumen es prdiga en faci-

litar lmites microbianos recomendables para las diversas aguas y aires por utilizar en su fabricacin, pero nada dice acerca de los lmites admisibles en producto pre-esterilizado. Para unos fabricantes 1 000 grmenes/L (1 germen/mL) parece ser lo idneo, pero dada la dificultad existente en sostener ese lmite, otros fabricantes se mueven con niveles de 2x104 - 5x104 grmenes/L (20 a 50 grmenes/mL) /2/. Estas consideraciones son vlidas aun siendo norma que los productos medicamentosos de gran volumen son filtrados a travs de un sistema de porosidad media final de 0,45 , inmediatamente antes del llenado de los contenedores, por lo que la biocarga de preesterilizacin por este concepto se reduce a niveles mnimos. Debido a esto es recomendable el monitoreo de la carga microbiana aportada por los contenedores, luego de ser sometidos a un riguro-

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so proceso de limpieza conducente a demostrar que ste es efectivo y reproducible, a los efectos de reducir lo ms posible la carga microbiana que puedan aportar. En el presente trabajo se persigue como objetivo la PRE-VALIDACION del sistema existente y en explotacin de recuperacin y lavado final de los contenedores de vidrio destinados al envase de SPGV de la Empresa Laboratorio Farmacutico "Oriente", segn la siguiente estructura: - Estudio del proceso de recuperacin y lavado de los frascos de vidrio, sumarizndose todas las variables de operacin y confirmndose los PARMETROS DE CONTROL CLAVES. - Confirmacin de que los equipos del sistema y los sistemas auxiliares operan consistentemente dentro de los lmites y tolerancia establecidos, lo que no es ms que la RECALIFICACIN DE LA INSTALACIN. - Demostracin de la efectividad y reproducibilidad del proceso estudiado (obtencin de una adecuada LIMPIEZA que contribuya al alcance de una biocarga de pre-esterilizacin mnima) mediante la RECALIFICACIN DE LA OPERACIN a travs de la evaluacin del DESEMPEO PROCESO/PRODUCTO, utilizando un enfoque retrospectivo.

variacin en los datos resultantes de procesos repetitivos, dando ideas para detectar deficiencias en el "control estadstico", significando esto que mientras el sistema est actuando bajo un conjunto constante de causas fortuitas de variacin est "bajo control estadstico". Recalificacin de la instalacin /4,5/: Establece la confianza de que el equipamiento de proceso y los sistemas auxiliares son capaces de operar consistentemente dentro de lmites y tolerancia establecidos. Se revisan los siguientes aspectos:

Caractersticas tcnicas del sistema estudiado

Documentacin de ingeniera: Especificaciones de compra y del fabricante, planos tcnicos, programa y procedimiento de mantenimiento, archivo de registro de los mantenimientos, listado de las piezas de repuesto crticas. Limpieza: Existencia de procedimientos escritos que normen las diferentes limpiezas a que debe someterse el sistema. Instrumentos de medicin y control: Listado de los mismos verificando su localizacin y funcin, fabricacin, rango de medicin, valor de divisin y procedimientos escritos por los cuales se efecta su verificacin y control. Dispositivos de seguridad: Enumeracin de los mismos, detallndose el objetivo de su instalacin y su ubicacin fsica. Sistemas auxiliares: Listado de los servicios auxiliares con las especificaciones de cada uno: electricidad (consumo, frecuencia, fases, proteccin). Otras documentaciones: Existencia del registro de los parmetros de operacin, de las tcnicas de muestreo y anlisis, as como del programa de monitoreo qumico y microbiolgico. Recalificacin de la operacin /4,5/: Proveer de pruebas que demostrarn la efectividad y reproducibilidad del proceso (consisten-

Materiales y mtodos
Parmetros de control. Diagramas causa-efecto: Se utiliza la tcnica del diagrama causa-efecto /3/, el cual es una representacin grfica que muestra en toda su complejidad las relaciones entre diversas variables del proceso (causas) y una determinada respuesta (efecto). Del planteamiento de dichos diagramas se definen los parmetros de control, cuya naturaleza crtica incide grandemente en la reproducibilidad y consistencia de la calidad del producto y a los cuales puede asignrseles valores que se usan como niveles de control. /4/ Grficos de control /3,4/: Constituyen una tcnica de control estadstico de la calidad, comnmente aplicada en la produccin a la cual es inherente la repetitividad de las operaciones de fabricacin. Es un dispositivo grfico para detectar modelos no naturales de

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cia del mismo), partiendo de que las especificaciones del proceso han sido establecidas y los mtodos analticos u otro tipo de pruebas han sido evaluados como aceptables sobre la base de su adecuacin.

Resultados y discusin
Parmetros de control. Diagramas causaefecto:
Del anlisis de las variables de operacin planteadas en los diagramas causa-efecto (Figuras 1 y 2) se definen como parmetros de control:
Estacin de Premac.
A. potable

- Parmetros operacionales de ambas lavadoras, temperatura y presin de las diferentes etapas de los ciclos de lavado y calidad de las soluciones limpiadoras. - Calidad qumica y microbiolgica del agua potable utilizada en la lavadora de recuperacin, representada en los atributos dureza total y conteo microbiano respectivamente. - Calidad qumica y microbiolgica del agua suavizada utilizada en ambas lavadoras, representada en la dureza y conteo microbiano. - Calidad qumica, microbiolgica y apirognica del agua destilada del ltimo ciclo de enjuague en la lavadora final, representada por la
er

er er Est. 1 enjuague Est. 1 lavado a presin Est. 3 enjuague Presin Dureza C. microb. Concent. Presin Temp. Presin Cal. qum. y microb.

Sol. limpiadora
Dureza C. microb.

A. potable suavizada

Agua potable

*
Concent. Temp. Presin Concent. Temp Presin Cal. microb. Dureza C. microb. Presin Sol. limpiadora Est. maceracin
* Calidad qumica de los frascos

Sol. limpiadora do Est. 2 lavado a presin

A. potable suavizada do Est. 2 enjuague

Agua suavizada Est. enjuague final

Fig. 1 Diagrama causa-efecto: lavadora de recuperacin.

Est. maceracin Temp. Concent. Est. 1 enjuague Temp. Presin Dureza C. microb.
er

Est. 3 enjuague Temp. Presin C. microb. Apirog.

er

Sol. limpiadora

Agua suavizada

Agua destilada

*
Concent. Presin temp. Temp. Presin dureza c. microb.

Sol. limpiadora Est. de lavado a presin

Agua suavizada do Est. 2 enjuague

* Calidad qumica, microbiolgica y apirognica de los frascos limpios

Fig. 2 Diagrama causa-efecto: lavadora final.

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conductividad, conteo microbiano y ausencia de pirgenos respectivamente. - Calidad del enjuague de los frascos a la salida de la lavadora de recuperacin representada en las sustancias oxidables. - Calidad del enjuague, microbiolgica y apirognica de los frascos limpios a la salida de la lavadora final, representada en la ausencia de lcali, conteo microbiano y ausencia de pirgenos.

consistente del sistema. La existencia de un listado independiente de piezas de repuesto consideradas crticas asegurara la continuidad del proceso, evitando interrupciones innecesarias.

Recalificacin de la operacin: desempeo retrospectivo proceso/producto:

Analizando el comportamiento del proceso de recuperacin y lavado final de los frascos, mediante el estudio retrospectivo de la aplicacin del programa de monitoreo qumico y microbiolgico recopilado en el ltimo ao de trabajo, puede evaluarse la adecuacin de todos los factores concurrentes en dicho proceso. De la revisin realizada se comprueba la existencia de un programa de monitoreo independiente en cada uno de los laboratorios (qumico, microbiolgico, biolgico y control de proceso), siendo su frecuencia la mostrada en la tabla 1. De la aplicacin de este programa se recopilan los valores reales obtenidos para los parmetros de control considerados, los cuales se analizan a continuacin:

Recalificacin de la instalacin. Anlisis de los resultados:

Se detectan las discrepancias que se exponen a continuacin. No existe un procedimiento escrito independiente de servicio y reparacin del sistema estudiado, as como tampoco un plan de mantenimiento preventivo planificado (MPP). No hay un listado independiente de las piezas de repuesto consideradas crticas. La elaboracin de un procedimiento escrito especfico para el servicio y reparacin del sistema, as como la confeccin del MPP, son acciones necesarias por desarrollar para la recalificacin

Tabla 1 Programa de monitoreo. Frecuencias establecidas

Elemento Agua potable Agua suavizada Agua destilada Monitoreo Qumico Microbiolgico Qumico Microbiolgico Qumico Microbiolgico Biolgico Qumico Qumico Microbiolgico Biolgico Frecuencia Quincenal Mensual 3 veces por semana Mensual Diario * Semanal Mensual Diario * Diario * Mensual Mensual

Frascos salida lav. recup. Frascos limpios

* Varias veces al da.

- Parmetros operacionales: La evaluacin realizada arroja los resultados expuestos en las tablas 2 y 3. El aumento de la temperatura en la lavadora de recuperacin y en la concentracin de la solucin limpiadora, se decidi para aumentar el

nivel de eliminacin de contaminacin en los frascos recuperados que la presentarn, al igual que sucede con la concentracin de la solucin limpiadora en la lavadora final. - Calidad qumica del agua potable: Esta se evalu a partir de grficos de control de medias y de

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Tabla 2 Lavadora de recuperacin

Parmetros operacionales NaOH aadido tanq. maceracin Fosf. trib. de sodio (segundo lavado a presin) Temp. sol. limp. Presin 1er. lavado Presin 2do. lavado Presin 1er. enjuague Presin 2do. enjuague Presin 3er. enjuague Presin enjuague final
* Linea sin manmetro instalado

Rangos operacionales reales 15 kg 0,250 kg (85-90) C 0,5 bar * (1,0-3,0) bar (1,0-3,0) bar (1,0-3,0) bar *

Valor definido en puesta en marcha 9 kg 0,040 kg 60 C 0,5 bar (1,6-1,9) bar 2,0 bar 2,0 bar 2,0 bar 2,0 bar

Tabla 3 Lavadora final

Parmetros operacionales Cantidades en solucin Limpiadora Temp. est. de maceracin Temp. lav. a presin Presin lavado Temp. 1er. enjuague Presin 1er. enjuague Temp. 2do. enjuague Presin 2do. enjuague Temp. enjuague final Presin enjuague final Rangos de operacin reales 2,25 kg de Na2CO3 2,25 kg de F.T.S. (52-58) C (52-58) C (1,6-1,9) bar (52-58) C (1,6-1,9) bar (52-58) C (3,0-3,6) bar (78-82) C (0,8-1,0) bar Valor definido en puesta en marcha 2,25 kg de Na2CO3 2,25 kg de F.T.S. 55 C 55 C 55 C 55 C 80 C -

rangos de la dureza total, adems de la evaluacin de los restantes parmetros fsico-qumicos, comprobndose el estado de control y el cumplimiento con las especificaciones de los mismos, lo cual repercute favorablemente en la limpieza de los frascos. - Calidad microbiolgica del agua potable: Se evala a travs del conteo microbiano mensual expuesto en grficos de medias y rangos, los cuales expresan el estado de control del mismo,

verificndose adems, que los valores obtenidos para este parmetro siempre estn por debajo del lmite gua propuesto por la USP 23 /6/. - Calidad qumica del agua suavizada: Se estudia a travs de grficos de medias y rangos de la dureza, demostrndose el estado de control de la misma, comprobndose adems, que las determinaciones individuales en el perodo de tiempo analizado estn por debajo del lmite estable-

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cido (10 ppm), lo cual es fundamental, pues se asegura que el nivel de incrustaciones sea mnimo. - Calidad microbiolgica del agua suavizada: Se evala mediante el conteo microbiano realizado mensualmente, verificndose en los grficos de medias y de rangos que se encuentran bajo control estadstico, adems de cumplir con las especificaciones de calidad. - Calidad del enjuague de los frascos a la salida de la lavadora de recuperacin: Se evala a travs del anlisis del ensayo cualitativo sustancias oxidables (colorimtrico), el cual arroja resultados satisfactorios en el perodo de tiempo analizado. - Calidad qumica del agua destilada utilizada en el enjuague final: Se analiza mediante grficos de control de medias (Fig. 3) y de rangos de la conductividad medida en este punto de uso, demostrndose que se encuentra bajo control, siendo este parmetro representativo de la cantidad de iones disueltos que pudieran quedar adheridos a la superficie interna de los frascos.

- Calidad microbiolgica y apirognica del agua destilada: Es ptima en este punto de uso expresada en su condicin de esterilidad. La ausencia de pirgenos se expresa mediante los resultados de "la prueba del conejo" (responde). - Calidad del enjuague de los frascos limpios a la salida de la lavadora final: Responde a la calidad del agua destilada utilizada en el ltimo ciclo de enjuague en la lavadora final. La comprobacin de la eliminacin del lcali con la cual se corrobora la eficiencia del enjuague, se realiza con bromotimol azul, el cual no es el indicador idneo, pues su rango de actividad oscila de 6,0 a 7,6, siendo el rango de pH que quiere comprobarse de 5,0 a 7,0. - Calidad microbiolgica y apirognica de los frascos limpios: Se estudia a travs del conteo microbiano mensual cuyo grfico de medias (Fig.4) expresa su estado de control cumpliendo con los lmites establecidos para este parmetro (1 a 2 ufc/mL). El ensayo de pirgenos realizado con la misma frecuencia segn "prueba del conejo" responde.

2,4 2,0 1,6 1,2 0,8

1,92

1,23

0,53
0,4 0,0 1 11 21 31 41 51

Especificaciones: 4 s/cm

Fig. 3 Agua destilada: Conductividad. Grfico de medias.

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1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 -0,2 -0,4 -0,6 M A M J J A S O N D E -0,285 0,091 0,467

Especificacin: 1-2 fc/mL

Fig. 4 Frascos limpios: Calidad microbiolgica. Grfico de medias.

Anlisis crtico del programa de monitoreo establecido en el sistema estudiado:

- Agua potable: Se considera adecuada la frecuencia quincenal en este punto de uso para el monitoreo qumico, as como tambin para el monitoreo microbiolgico, concordando con lo planteado por la Food and Drug Administration (FDA) /7/. - Agua suavizada: Se considera adecuada la frecuencia actual para el monitoreo qumico, sugirindose aumentarla para el microbiolgico, de manera que se realice quincenalmente conteo microbiano por la importancia que reviste este parmetro para el posterior conteo microbiano de los frascos, y que puedan tomarse acciones correctivas sobre el sistema. - Agua destilada: Se considera adecuada la frecuencia establecida para el monitoreo qumico, as como para el monitoreo microbiolgico concordando con la FDA. En cuanto al monitoreo de pirgenos se sugiere aumentar la frecuencia al menos dos veces al mes, debido a la importancia que reviste la ausencia de los mismos en esta agua de enjuague final.

- Frascos a la salida de la lavadora de recuperacin: Se considera adecuada la frecuencia actual para el ensayo de sustancias oxidables. - Frascos limpios a la salida de la lavadora final: La frecuencia para el monitoreo qumico se considera adecuada, debindose proceder a sustituir el indicador por la razn explicada anteriormente. Para el monitoreo microbiolgico se sugiere un aumento de la frecuencia (quincenal) siendo altamente decisiva la influencia del conteo microbiano de los frascos limpios en el mantenimiento de un nivel mnimo de la biocarga de esterilizacin. Para el monitoreo de pirgenos se argumenta la misma razn, a fin de monitorear que no se introduzcan ciertas bacterias productoras de sustancias pirognicas debido a fallas en el proceso de lavado.

Conclusiones
1. De la recalificacin de la instalacin se concluye existen deficiencias en la confeccin de la documentacin de ingeniera. 2. De la recalificacin de la operacin se concluye que el proceso estudiado se encuentra bajo

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control estadstico y cumpliendo con las especificaciones, aunque no presenta la consistencia requerida, sugirindose realizar algunas modificaciones al programa de monitoreo. 3. La pre-validacin realizada fue satisfactoria, por cuanto evidenci los aspectos sujetos a mejoras para lograr la consistencia total del proceso.

Bibliografa
1. Curso Validacin de Procesos, Grupo Nacional de Validacin, impartido en el marco del evento LABOR 97, Santiago de Cuba, noviembre de 1997.

2. Iturralde, Juan Pedro, "Procesos de esterilizacin IV. Esterilizacin por calor (2)", en Industria Farmacutica. Investigacin y Tecnologa, Ao VII, nm. 6, nov- dic/1992, pg.90. 3. I s h i k a w a , K , G u a d e c o n t r o l d e c a l i d a d UNIPUB, New York, USA, 1985. 4. Drugs and Pharmaceutical Sciencies, vol 23: Pharmaceutical Process Validation , Editado por B. T. Loftus y R. A. Nash, 2a. edic., USA, 1993. 5. F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n : G e n e r a l Principles of Process Validation, USA, 1987. 6. Farmacopea de los Estados Unidos, edic. 23, USA, 1995. 7. FDA Current Good Manufacturing Practice (CGMP), Manufacture, Processing, Packing or Holding of Large Volume Parenterals for Human Use, USA, 1978.

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