ALERGIAS

TEMA 4
REACCIONES ADVERSAS A FRMACOS I
1. OBJETIVOS
-Conocer la diferencia entre: Reaccin adversa a drogas Vs Hipersensibilidad/Alergia. -Conocer la epidemiologa y factores de riesgo para alergia a drogas. -Conocer la patognesis y los mecanismos inmunolgicos que determinan los diferentes fenotipos de alergia a frmacos.

2. EFECTOS ADVERSOS
Son potencialmente graves. Globalmente frecuentes, pero raros cuando hablamos de un frmaco determinado, salvo excepciones. Generan un amplio grupo de sntomas con diferentes presentaciones clnicas pudiendo afectar a casi cualquier rgano. Por suerte suelen ser leves aunque a veces, como hemos dicho pueden ser muy graves. Se definen por el siguiente enunciado: Cualquier respuesta no deseada e inesperada que ocurre al utilizar un frmaco a dosis correctas, con intencin profilctica, diagnstica, o teraputica.

Clasificacin:
Tipo A: predecibles; dosis dependientes. Representan el 80% del total de Reacciones adversas y se relacionan con el efecto farmacolgico conocido que tiene el frmaco. Ejemplo: Sangrado gstrico tras tratamiento con AINEs.

Tipo B: no predecibles; no dosis dependientes. Ocurren con pequeas cantidades del frmaco. Representan el 15-20% del total de efectos adversos. Se dividen en tres grupos segn su mecanismo de accin o puesta en marcha: Mecanismo Inmunolgico=alrgico (hipersensibilidad): Los sntomas se debern a uno de los tipos de R de Gell, y Coombs. No mediado por mecanismo inmune (pseudoalrgico): Hipersensibilidad ??. Es un sndrome similar pero no puede demostrarse un mecanismo inmune. Idiosincrsico: Los sntomas y signos se deben a algn tipo de alteracin gentica, que interfiere con el metabolismo de la droga como puede ocurrir en algunas deficiencias enzimticas. Ejemplo: Anemia hemoltica en dficit Glucosa-6-P-deshidrogenasa, cuando se utilizan ciertos frmacos.

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Figura 1: Esta imagen es un resumen de la hipersensibilidad a frmacos (grupo B). Unos procesos sern alergias por definicin que estarn mediadas por IgE o no segn el tipo de hipersensibilidad que sean. Otros procesos mal llamados hipersensibilidad no sern provocados por mecanismos inmunes especficos sino que estarn mediados por procesos totalmente inespecficos, por ejemplo la liberacin inespecfica de histamina al contraste de pruebas radiolgicas. Figura 2: Resumen de los tipos de reacciones adversas. Lo importante de aqu es que os suenen los ejemplos y que las reacciones tipo B alrgicas suman el 30% de las tipo B.

Reacciones de hipersensibilidad=Reaccin alrgica: Efecto no explicable por la accin farmacolgica, que induce una respuesta anormal y especfica por mecanismo inmunolgico. Ha habido exposicin previa intermitente, o continuada (sensibilizacin) al frmaco. Se desencadena con dosis mnimas y la reaccin reaparece con la reexposicin, y remite al suprimir el frmaco. Reaccin reproducible por sustancias de estructura qumica similar (reactividad cruzada). Es importante conocer los frmacos implicados en reacciones graves de hipersensibilidad como la fenitoina o la carbamazepina y estar alerta cuando se usen.

3. EPIDEMIOLOGA DE LA ALERGA A FRMACOS

Es el 3er motivo de consulta en alergologa. La edad media de consulta es de 40 aos y el 70% de los pacientes son del sexo femenino. El 66% de los frmacos que provocan la reaccin son antibiticos, los ms frecuentes los beta-lactmicos (amoxicilina) aunque tambin ocurre con quinolonas, sulfamidas y macrlidos. El segundo grupo en frecuencia son los AINE siendo los ms importantes: propinicoderivados, arilactico, pirazolonas. En los ltimos aos se est observando un incremento de los AINE respecto a los antibiticos, como causa as como con quinolonas, vancomicina y antirretrovirales. Se considera globalmente que los individuos atpicos no presentan mayor frecuencia de reacciones adversas a frmacos aunque existe la hiptesis de que si sean ms frecuentes con frmacos tipo protena.

Epidemiologa clnica:
Los pacientes suelen presentar sntomas cutneos (80%), anafilaxia (9-15%) y sntomas respiratorios (8-9%). El que los pacientes presenten unos sntomas u otros depender de una serie de factores como los que vemos en la figura 3.

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Figura 3: Se trata sencillamente de los factores que influyen en cmo se va a expresar la reaccin de hipersensibilidad en el paciente.

Factores de riesgo de alergia a frmacos:

Relacionados con el frmaco: Naturaleza de la droga. Grado de exposicin (dosis, duracin, frecuencia). Va de administracin. Sensibilidad cruzada.

Relacionados con el husped Edad. Sexo. Las r cutneas parecen ser ms frecuentes en mujeres. Factores genticos (tipo HLA, Status acetilador). Se sabe que existen reacciones con frmacos especficos que se dan ms frecuentemente en individuos con una carga gentica determinada. Enfermedad concurrente (Ebstein-Barr Virus (EBV) se produce un exantema maculopapular con aminopenicilinas, human immunodeficiency virus (HIV), asma). En el caso del VIH se sabe que el nevirapine, las sulfamidas y el abacavir suelen provocar efectos adversos. Reaccin previa a frmacos. Aqu se incluyen la autoinmunidad inducida por drogas como los cuadros de lupus por hidralacina o la vasculitis autoinmune provocada por diversas drogas. Sndrome de alergia medicamentosa mltiple (se duda que realmente exista). Ciertos virus introducen modificaciones en el patrn de respuesta inmune que potencia o facilita reacciones frente a algunos frmacos.

Naturaleza de la droga Hapteno (intrnsecamente reactivo gran tendencia a unirse a proteinas orgnicas). Pro-hapteno es decir que requiere una conversin a un intermediario reactivo. Droga potencialmente txica que provoca un cierto grado de lesin tisular, y favorece la aparicin de una respuesta inmune. Concepto p - i = interaccin directa de la droga con receptores de cl T, y/o CMH.

Grado de exposicin Dosis, duracin, frecuencia, ciclos intermitentes repetidos. Va de administracin: Tpica > oral > parenteral.

Reactividad cruzada: Reactividad entre frmacos de estructura qumica similar, o que dan lugar a metabolitos parecidos. CURSO 2011/2012 TEMA 4 3

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4. PATOFISIOLOGA DE LA ALERGIA A DROGAS

Concepto de hapteno, prohapteno y concepto p-i
Hapteno: Frmaco qumicamente reactivo que se une de forma covalente a protenas (carrier). Prohapteno: Frmaco no reactivo, pero que al metabolizarse genera productos con capacidad para comportarse como hapteno. p-i concept: Frmacos que se unen a receptores de clulas implicadas en mecanismos de respuesta inmune originando una reaccin.

Mecanismo de activacin inmunolgica de hatenos y prohaptenos

El complejo hapteno-carrier (ejemplo: penicilina unida covalentemente a albmina) se comporta como un neoantgeno, que es reconocido por clulas del sistema inmune (clulas B, o clulas T). La unin de un hapteno a estructuras celulares provoca una estimulacin del sistema inmune innato, aparecen seales de peligro que actan sobre la regulacin de determinados receptores como por ejemplo sobre los receptores CD40/CD86 en clulas dendrticas. Siguiendo con el ejemplo de la penicilina, que como hemos dicho se comporta como un hapteno, unindose covalentemente a protenas por diferentes vas: La va ms importante ocurre a travs del anillo beta-lactmico que se abre y forma puentes con el aminocido lisina (1). Por eta va se forman lo que se ha denominado determinantes mayores. Otra va menos importante es la va de tiazolidina que se une a protenas mediante puentes de azufre (2). A esta segunda va se le ha dado el nombre de determinantes menores. Para terminar con la penicilina comentar que estn disponibles en la clnica el penicoil polilisina que sera igual Antigeno mayor de Betalactmicos (Es decir el antgeno que se forma por el determinante mayor) y el MDM o mezcla determinantes menores que nos permiten la realizacin de estudios cutneos con una buena sensibilidad y especificidad. Los haptenos, una vez se han unido a una proteina adquieren alta capacidad inmungena y propiedades inmunoestimulatorias por las cuales activan a clulas dendrticas, y originan respuesta B, o T. La clnica que se va a generar en el paciente variara segn se originen respuestas B o T. En la respuesta B se liberan inmunoglobulinas que podrn dar lugar a anafilaxia, anemia hemoltica, trombocitopenia...etc. Una respuesta T podr genetrar: dermatitis de contacto, hepatitis, enfermedad intersticial pulmonar, exantema, pustulosis exantemtica , necrolisis epidrmica...etc.

Figura 4: Este esquema ilustra lo que ocurre con la penicilina para unirse a protenas por las dos va que estn sealadas con los nmeros 1 y 2.

El mecanismo de accin de los prohaptenos es igual al de los haptenos pero stos deben se metabolizados primero ya que son sus metabolitos los que actan en el proceso. La mayora de las drogas inmunognicas lo son porque se transforman en metabolitos reactivos, es decir son prohaptenos.

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Figura 5: Mecanismo de accin de prohaptenos.

Los prohaptenos tambin pueden actuar generando citotoxicidad como txicos, liberando componentes celulares, los cuales pueden ser reconocidos como seales de peligro. Existen mecanismos potentes de detoxificacin (va glutatin) que pueden prevenir la aparicin de metabolitos reactivos por lo tanto es posible que el hgado juegue un papel como rgano inductor de tolerancia.

En cuanto a la clnica, pueden ser inmungenos tanto para respuesta B, como para T. A veces las manifestaciones clnicas se limitan al rgano en el que se ha generado el metabolito activo dando lugar a problemas localizados como hepatitis, nefritis intersticial...etc.

5. Concepto p-i
Se trata de un concepto nuevo que se comenz a estudiar en 2006. Se define como la Interaccin del frmaco con receptores celulares, es decir, una estimulacin directa de receptores de clulas T. No va intervenir el sistema innato y no existe una respuesta inmune como tal frente al frmaco. Para desencadenar la respuesta se tienen que estimular clulas preactivadas, las cuales slo estarn presentes en unas determinadas circurstancias, que adquieren as especificidad adicional frente un determinado antgeno. La reaccin subsecuente imita una respuesta inmune especfica aunque sin ser exactamente igual y sin que podamos hablar de una respuesta inmune propiamente dicha. En ocasiones la respuesta que se desencadena no es especfica frente a ningn antgeno concreto, pero al secretarse mediadores de la inflamacin la reaccin resulta igualmente lesiva. Disparan este mecanismo frmacos qumicamente inertes, incapaces de unirse covalentemente a proteinas, pero que s se unen a alguno de los mltiples receptores de membrana de clulas implicadas en la respuesta inmune.

Figura 6: Interaccin farmacolgica de frmacos con receptores inmunes. Como vis en la imagen el frmaco (SMX o Sulfametoxalol) se une al receptor TCR y el MHC potencia la respuesta primaria lo que prepara al linfocito T incrementando su sensibilidad para la activacin.

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Figura 7: En estas imgenes se comparan el mecanismos de accin del concepto p-i y de los haptenos clsicos. En el p-i que es la primera imagen el frmaco actua directamente sobre el receptor de clulas T que genera la respuesta primaria que ser potenciada por el receptor MHC de la clula presentadora de antgenos. La clula presentadora de antgenos tiene que estar activada es decir presentando pptidos en sus receptores. Por eso decimos que son necesarias unas condiciones concretas para que se dispare este tipo de respuesta. Con los haptenos clsicos lo que ocurre es que dicho hapteno es reconocido por la clula presentadora de antgenos la cual se activa al reconocer una seal de peligro y activar por diferentes seales a los linfocitos T. Tambin os pongo un resumen de las diferencias entre los dos procesos en la imagen.

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6. EXANTEMAS MEDIADOS POR UN MECANISMO INMUNE

La clula T reconoce la droga, y causa segn el tipo de clula T que sea, una de las siguientes patologas especficas: Exantema bullosos, Exantema maculopapular (EMP) y Exantema pustuloso agudo generalizado (AGEP). Los linfocitos T citotxicos van a liberar al exterior perforina y grandzymina B,las cuales son importantes en citotoxicidad mediada por clulas. Son preformadas en grnulos de Linfocitos T citotxicos, y NK. Se liberan durante la exocitosis de los grnulos, y forman poros en la membrana de la clula diana. Este tipo de reacciones suelen ocurrir con amoxicilaina-

Figura 8: Mecanismo de accin de las grandzymina B y perforina secretada por los linfocitos T citotxicos.

En el exantema bulloso participan principalmente clulas T CD8+ con sus receptores MHC-I aunque tambin participan los T CD4+ con sus receptores MHC-II pero con un papel secundario en el desarrollo del proceso. La citotoxicidad la lleva a cabo los linfocitos T CD8+ y tambin juegan un papel el IFN- y la IL-5 En el exantema maculopapular son los linfocitos T CD4+ los que provocan la destruccin celular por citotoxicidad con sus receptores MHC-II y liberando IFN- y la IL-5. Son lesiones ms leves comparadas con los otros dos procesos. El exantema pustuloso agudo generalizado participan tanto linfocitos T CD4+ con sus receptores MHC-II cmo linfocitos T CD8+ con sus receptores MHC-I. Los dos tipos de linfocitos producen citotoxicidad y liberan interleuquinas como IL-8, IL-5, IL-17 entre otras. Al participar dos tipos de linfocitos en el proceso, se van a producir unas lesiones muy graves. Figura 10: Los linfocitos CD8+ reconocen ms tipos de MHC por eso las patologas que producen son ms graves.

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Figura 11: 1) Exantema bulloso, 2) Exantema maculopapilar 3 )Exantema agudo pustuloso generalizado.

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7. Stevens-Johnson y Sndrome de Lyell

Son reacciones graves a frmacos. El tratamiento de este tipo de reacciones severas a frmacos es con corticoides. Estos medicamentos deberan retirarse lo antes posible una vez que comience la fase de cicatrizacin, ya que enlentecen la reparacin tisular, y facilitaran el riesgo de infeccin. El estudio alergolgico posterior mediante provocacin, estara formalmente contraindicado, dado el alto riesgo de reaparicin de las lesiones, podran hacerse parches en casos seleccionados. (Se que esto no tiene micho que ver pero no se le dio importancia, lo ms importante de este tema es el concepto p-i)

Figura 12: Lesiones en un paciente con Sndrome de Lyell.

Figura 13: Lesiones de un paciente con sndrome de Stevens-Johnson.

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