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Toxicologia cincia que avalia os efeitos lesivos de determinados agentes e os mecanismos celulares, bioqumicos e moleculares responsveis por esses

s efeitos. Intoxicao aguda sade decresce abruptamente. Intoxicao crnica sade decresce por patamares. A toxicidade de uma planta ou animal so devidos a compostos qumicos especficos, dependente da dose recebida. Xenobitico substncia estranha que entra num organismo. Efeitos benficos -> produtos farmacuticos, alimentos. Efeitos txicos ->chumbo, herona. Dose benfica: lcool -> 0,05%; CO -> <10%. Dose txica: lcool -> 0,1%; CO -> 20-30%. Dose letal: lcool -> 0,5%; CO -> >60%. Intoxicaes acidentais : ambientais (ar, gua); profissionais; medicamentosas; alimentares (alimento txico, recipientes, contaminao biolgica e qumica, aditivos); domsticas; picadas de animais ou plantas. Intoxicaes voluntrias: homicdios, suicdios, toxicodependncia, doping, afrodisacos. Txicos substncias que produzem efeitos biolgicos adversos de qualquer natureza, podem ser de natureza qumica ou fsica, os efeitos podem ser de vrios tipos (agudos, crnicos). Toxinas protenas especficas produzidas por organismos vivos. Venenos a maioria exibe efeitos imediatos, txicos que causam morte imediata ou doena quando administradas em quantidades muito pequenas. Agente txico tudo o que produz um efeito biolgico adverso: natureza qumica (cianeto), fsica (radiao), biolgica (veneno de cobra). Substncia txica material que possui propriedades txicas (produto qumico simples ou mistura). Material txico sem composio exacta (asbestos = fibras e minerais). Barreiras biolgicas respiratria (1m), gastrointestinal (30m), cutnea (100m). Factores que modificam a toxicidade frequncia e durao, acumulao, efeitos txicos irreversveis, tempo de recuperao. Dependentes do produto (via de absoro, concentrao do txico, velocidade de administrao, interaco com outros txicos); do ambiente (condies climticas/meteorolgicas); do indivduo; cronotoxicologia; cosmotoxicologia.

Reaces alrgicas/efeito txico reaco adversa mediada imunologicamente resultando da sensibilizao prvia ao agente qumico ou a um similar estrutural. Manifestaes choque anafiltico, dermatite, urticria, conjuntivite. Interaco de agentes txicos alteraes de absoro, ligao a protenas, biotransformao de txicos. Modificao da resposta: efeito aditivo soma de efeitos de cada txico; efeito sinrgico efeito combinado superior soma de efeitos singulares; Potenciao uma substncia qumica aumenta a toxicidade de outra, mesmo quando a toxicidade do potenciador menor ou inexistente; antagonismo (interferncia mtua ou simples entre aco txica): fisiolgico produo de efeitos opostos; qumico reaco qumica -> substncia menos txica; de biodisponibilidade modificao da biotransformao; de receptores ligao ao mesmo receptor, menor efeito. Dose quantidade de substncia administrada numa nica vez. Tipos de doses: dose de exposio, absorvida, administrada, total. O fraccionamento de uma dose total diminui a probabilidade dessa dose total causar toxicidade. O organismo pode reparar o efeito txico de cada subdose se decorrer um intervalo aprecivel entre administraes. As doses clnicas e txicas esto relacionadas com a idade e peso corporal. Quanto maior for a dose letal, menor a toxicidade, antagnico. Caracterizao exposio de xenobiticos n de doses, frequncia, tempo total de tratamento. Caractersticas da relao dose/resposta a resposta txica funo da cc do composto no local de aco, a concentrao no local de aco est relacionada com a dose, a resposta tem uma relao causal com o composto. Resposta graduada resposta individual a doses progressivas. Resposta quntica distribuio de respostas de uma dada populao. Hormesis baixa dose provoca estimulao, alta dose provoca inibio. Toxicocintica Transporte qumico: difuso passiva (mais simples, no envolve energia, transporte pelas membranas) gradiente de concentrao/membrana, dimenso molecular/poros, lipossolubilidade (propriedade mais importante), ionizao dos compostos (substncias que se ionizam facilmente, passam mais dificilmente). Transporte activo (envolve energia) contra gradiente de concentrao, selectividade de sistema/estrutura qumica -> saturao), necessidade de energia metablica, pode ocorrer inibio competitiva. Difuso facilitada compostos movem-se ao longo do gradiente de concentrao, sem necessidade de energia, sistema de transporte pode saturar. Endocitose para grandes molculas que no atravessam membranas por outros mecanismos.

Absoro a substncia no desencadeia a sua toxicidade. Biotransformao resulta menor toxicidade. Condicionantes da distribuio fluxo sanguneo -> rgos, membranas, acumulao (hidrocarbonetos clorados, chumbo, arsnio). Excreo: pulmes (txicos gasosos e volteis); suco gstrico (bases, alcalides); blis (substncias lipossolveis: emulsionadas, conjugadas: glucoronatos); leite (substncias lipossolveis, lcool, pesticidas orgnicos); urina, saliva, lgrimas, suor (substncias hidrossolveis, sais metlicos, cidos, bases, lcool); velocidade de eliminao -> clearance. Modelos compartimentais protenas plasmticas circulantes, protenas tissulares ou intracelulares, cidos nuclecos, lpidos celulares. Compartimentos relevantes sangue, vsceras muito irrigadas, tecido adiposo, tecido sseo, plos, unhas. Aplicaes clculo das velocidades de absoro, metabolismo e eliminao dos xenobiticos e do grau de unio destes a protenas de transporte; elaborao de modelos que permitam interpretar tais dados frente a distintas condies fisiolgicas, patolgicas ou ambientais; conhecimentos que permitam diminuir a biodisponibilidade dos txicos absorvidos, para sua aplicao teraputica; favorecer a interpretao qumica das determinaes dos xenobiticos em amostras biolgicas e elaborar bases mais cientficas para recolhas destas; clculo da capacidade limite de metabolismo ou de excreo de um txico; estudo da interaco de algumas reaces indesejveis dos medicamentos; previso da acumulao e transferncia de compostos qumicos entre os seres vivos e o meio ambiente. Farmacocintica ensaios farmacocinticos em animais e no homem, protocolos bem definidos com indicadores estabelecidos, definio de actividade ptima (frmaco). Toxicocintica ensaios toxicocinticos em animais, efeitos imprevisveis, efeito de exposio, prever toxicidade e tolerncia. Biotransformao substncias lipoflicas (xenobiticos): maior polaridade, maior excreo. Objectivos transformao em metabolitos mais polares, aumento do peso molecular e dimenso, optimizao da excreo e consequente aumento da eliminao tissular da substncia txica. Consequncias o perodo de semi-vida diminudo, a durao da exposio reduzida, a acumulao do composto no corpo evitada, a actividade biolgica pode ser modificada, a durao da actividade biolgica pode ser afectada. Metabolismo: Fase 1 introduo de grupos funcionais de carcter polar que aumentam a hidrossolubilidade e que por serem mais reactivos capacitam o composto

para a fase seguinte. Fase 2 reaces de conjugao. Fase 3 reaces de conjugao adicionais. Reaces de oxidao desidrogenases, oxidases, oxigenases (monoxigenases, dioxigenases). Envolvimento adio de substracto enzima, cedncia de um electro, adio de oxignio e rearranjo, cedncia de um segundo electro e perda de gua. Factores Que Afectam O Metabolismo E Biodisponibilidade Factores qumicos lipof., dimenso, estrutura, pKa, ionizao, quiral. Quanto maior lipossolubilidade, maior distribuio, atravessam as membranas todas. Factores biolgicos espcie, estirpe, sexo, factores genticos (fenotipo de acetilao, deficincia em metahemoglobina-reductase = cianose), condies de doena ou patologia (doena heptica: alterao a nveis enzimticos, alterao do fluxo sanguneo, alterao da albumina plasmtica; doena renal), factores hormonais, idade (permeabilidade da membrana hemato-enceflica), stress (aumento de hidroxilao aromtica), dieta, especificidade tissular e de rgo, dose, induo e inibio enzimtica. Mecanismos De Toxicidade 3 Vias bsicas simples presena do agente txico em locais crticos, o agente txico interage com molculas alvo conduzindo a disfunes celulares e dano ou que iniciam mecanismos de reparao que saturam. Tipos de reaces ligaes no covalentes, covalentes, subtr. Hidrognio, transferncia electrnica, reaces enzimticas. Atributos da molcula alvo reactividade, acessibilidade, funo crtica. Efeitos sobre a molcula alvo destruio, disfuno, formao neoantignica. Formao de radicais: fase de iniciao ruptura de ligao atmica. Fase de propagao radicais livres = reactividade = novos radicais. Fase de terminao interaco de 2 radicais livres, bloqueio por reaco com substncia captadora, combinao de 2 radicais peroxilo, combinao de um radical livre e de um peroxilo. Dano celular (progresso) necrose celular. 2 mecanismos de reparao actuam concertadamente: Apoptose clulas alvo podem iniciar apoptose como oposio progresso do dano txico, para evitar necrose das clulas lesionadas e, consequentemente, a resposta inflamatria. Proliferao celular procura deter a propagao do dano txico, aumento da diviso celular (mitose) para restaurar clulas danificadas. Txicos que interferem com a apoptose: dioxina TCDD, glucocorticides. Txicos que induzem a necrose: CCl4, quinonas.

Mecanismos especficos de intoxicao: leso qumica leso qumica directa dos tecidos (membrana celular); contacto com substncias corrosivas, custicas ou compostos capazes de coagular protenas ou danificar lpidos. Necrose das clulas epiteliais (txicos sistmicos) mais atingidas as clulas com maior actividade metablica ou de replicao, dfice de energia, isqumia. Inibio ou competio com enzimas inactivao ou desnaturao por interaco directa com o txico (alterao da estrutura terciria ou quaternria da enzima, se no h vias metablicas alternativas h risco para a sobrevivncia, influncia da interaco txico-enzima na severidade e durao da intoxicao); inibio competitiva, mecanismo frequente de interferncia na aco enzimtica (inibio mxima pela semelhana entre a estrutura do txico e do substracto fisiolgico, complexo enzima-inibidor reversvel e a molcula do inibidor no se altera com a reaco). Interferncia com o metabolismo ou sntese do organismo (perdas de compostos usados) na produo de energia, como componentes estruturais, no crescimento. Desacopolao da fosforilao oxidativa a libertao de energia pela cadeia transportadora de electres desacoplada do processo de sntese do ATP (os agentes desacopladores aumentam o consumo de oxignio, mas que se dissipa em calor hipertremia, exemplo: dinitrofenol, clorofenol, sais de arsnio). Inibio da fosforilao oxidativa diminuio do consumo de oxignio, com diminuio de sntese de ATP fadiga, fraqueza. Inibio da sntese dos cidos nuclecos e protenas txicos que lesam o DNA ou que se ligam aos ribossomas durante a transcrio ou traduo (ligao s subunidades dos ribossomas, alquilao do DNA inibindo a sua replicao ou transcrio; perodo de latncia, depleo das protenas estruturais ou enzimas existentes antes das manifestaes; exemplo: aflatoxina, organomercuriais, faloidina). Interferncia com a mobilizao dos lpidos alterao do retculo endoplasmtico rugoso, que resulta na diminuio da sntese das lipoprotenas, diminuio da incorporao dos fosfolpidos e triglicridos nas lipoprotenas de transporte, acumulao de lpidos nas protenas. Alteraes funcionais do sistema nervoso facilitao dos reflexos normais (bloqueio dos neurotransmissores inibitrios do arco reflexo hiper-reflexia, convulses estricnina); alteraes da permeabilidade da membrana dos neurnios (alterao dos limiares para os potenciais de aco DDT); inibio enzimtica (alterao da funo sinptica acetilcolinesterase). Leses do sistema nervoso central ou perifrico (muitas vezes crnicas ou permanentes) necrose neuronal (directa -> alterao da sntese das protenas neuronais organomercuriais; indirecta -> anoxia CO); desmielinizao (alterao da transmisso nervosa); alterao da transmisso no axnio. Leses do sangue e sistema vascular hipoplasia ou aplasia das clulas sanguneas (medula); alteraes da hemoglobina (anemia, porfria; oxidao do ferro do heme metahemoglobina; desnaturao oxidativa da hemoglobina hemlise e eritrofagocitose; CO carboxihemoglobina); coagulopatia (interferncia com vitamina K (raticidas).

Toxicidade Aguda OCDE efeitos adversos que ocorrem num perodo curto de tempo aps administrao oral singular de uma substncia ou aps administrao mltipla num perodo de 24hr catstrofes acidentais, sobredosagens, tentativas de suicdio. Txicos para o sistema nervoso pesticidas, pesticidas organoclorados, pesticidas organofosforados. Txicos de origem natural tubocurarina, toxinas botulnica, tetrodotoxina, batracotoxina. Inibidores do transporte electrnico cianeto (absoro por todas as vias, aco extremamente rpida, cido prssico, glicosido cianognico, nitroprussiato de sdio (anti-hipertensor), interrompe o transporte na cadeia de citocromos mitocondriais. Desacopladores de fosforilao oxidativa permitem o transporte electrnico, mas impedem a fosforilao do ADP em ATP; curto-circuitam corrente de protes transportando-os directamente atravs da membrana mitocondrial, normalmente impermevel; aumento de consumo de O2 e produo de calor. Toxicidade Crnica: Carcinognese Mutagnese Iniciao alterao rpida, irreversvel do material gentico, desenvolvimento subsequente de neoplasia. Promoo agentes promotores (s por si no so carcinogneos), administrao repetida, aumento do n de tumores, diminuio do perodo de latncia, aumento da incidncia de cancro. Progresso alteraes genticas. Modelo de iniciao-promoo etapas mltiplas, os promotores tumorais so especficos para rgo. O iniciador deve ser administrado primariamente; deve ser dado em doses subcarcinognicas, no produz tumores; a sua aco irreversvel; um electrfilo (metablico) com ligao covalente ao DNA originando uma alterao mutagnica; a funo essencial do promotor tumoral complementar o processo carcinognico comeado pelo iniciador; no electroflico e no h evidncia de ligao covalente a macromolculas; a sua aco reversvel inicialmente (limiar de exposio). Cocarcinognese agente que aplicado ligeiramente antes ou conjuntamente com um carcinogneo aumenta o aparecimento de tumores, relativamente administrao singular do carcinogneo. Carcinogneos genotxicos produo de dano/modificao de DNA. Carcinogneos epigenticos efeito oncognico (alterao da expresso gentica, imunossupresso, citotoxicidade, cocarcinognese, promognese, desequilbrio hormonal) por outras vias (mecanismos indirectos).

Activao de carcinogneos e ligao a macromolculas: Procarcinogneos agentes qumicos que requerem metabolismo para exercer o seu efeito carcinogneo. Carcinogneos prximos metabolitos intermdios. Carcinogneos ltimos produtos que reagem com componentes celulares e responsveis pela actividade cancergena. Carcinogneos primrios/directos agentes qumicos extremamente reactivos que no necessitam de metabolizao. A interaco a protenas, pela sua relativa abundncia, constitui a interaco major macromolecular dos carcinogneos. Reparao do DNA tem de ser efectuada antes da diviso celular -> mecanismo de defesa. Mutagnese alteraes hereditrias produzidas na informao gentica armazenada no DNA de todas as clulas. Mutaes mudana evolutiva adaptao ambiental Tipos de alteraes: mutaes pontuais alterao de uma nica base. Aberraes cromossmicas clastognese, mutaes cromossmicas, aberraes numricas, poliploidia. Transformao qumica incorporao de bases anlogas anormais. Agentes alquilantes acrescentam grupos alquilo ao DNA. Teratognese Teratogeno danos estruturais e funcionais administrao antes de concepo, mulher durante a gravidez, directa ao feto em fase de desenvolvimento. Embriotxico provoca morte do embrio. Influncia gentica susceptibilidade dependente do genotipo, diferenas no metabolismo maternal/distribuio, passagem transplacentria. Perodos crticos: embriognese proliferao celular, diferenciao, migrao, organognese maior susceptibilidade, induo de grandes defeitos anatmicos, resposta teratognica, perodo crtico de formao de cada rgo. Danos durante o perodo da histognese e de desenvolvimento funcional implicam essencialmente anormalidades funcionais, exemplos atrasos de crescimento, outros defeitos funcionais, morte. Mecanismo de iniciao compostos diferentes provocam anomalias idnticas. O agente teratognico inicia um ou mais destes mecanismos, embriognese anormal. Morte celular sinal mais frequente de leso qumica/fsica celular. Organognese perodo mais sensvel para induo de malformaes. Perodo fetal maior risco de danos estruturais (no to aparentes, mas de consequncias semelhantes) a nvel tecidular (principal critrio para avaliar riscos teratognicos) ou funcional.

Perodo de semi-vida determina a possibilidade de deslocao do stio do embrio ou feto de metabolismo (normalmente fgado maternal) para o tecido embrinico. Mutaes, anomalias cromossmicas, interferncia mittica, interferncia com funes do cido nucleco, deficincias nutricionais (falta de percursores ou substractos = teratognese, os embries revelam sintomatologia teratognica antes da mo revelar sintomas da deficincia), deficincia no fornecimento de energia (fornecimento inadequado de glucose, inibio do ciclo do cido ctrico, bloqueio do transporte electrnico, dieta, hipoglicemia), alteraes de osmolaridade (alterao da permeabilidade -> desequilbrio osmtico, acumulao anormal de fluidos -> malformaes), inibio enzimtica (enzimas de reparao de DNA/ polimerases). Bioactivao de teratogenos metabolitos reactivos, reaco primria local (fgado da me), no alcanam o embrio. Apenas os metabolitos mais estveis e menos reactivos alcanam clulas embrionrias. Neurotoxicologia Neurnio: corpo clula sntese de protenas; membrana, corpo celular, dendritos transdutores de input sinptico; axnios, axoplasma condutores de material sintetizado; axolema, ndulos de Ranvier geram e propagam potenciais de aco; terminais e receptores sinpticos comunicao qumica. Barreira hemato-enceflica passagem limitada; compostos de pequeno peso molecular, no ionizados, no polares. Neurotoxinas interferncia com processos metablicos do neurnio, afectando a capacidade da clula no fornecimento de nutrientes para sntese de neurotransmissores e componentes celulares; alteraes nas membranas dos axnios ou nos canais inicos interferindo com a activao ou transmisso do potencial do axnio, necessrio para estimular a libertao de neurotransmissores; alteraes na libertao, inactivao ou recaptura de neurotransmissores na fenda sinptica, perturbando transferncia de informao para neurnios ps-sinpticos. Efeitos txicos sobre funes do sistema nervoso: Funes da clula neuronal. Os neurnios no se regeneram, portanto qualquer dano irreversvel ao corpo celular por anoxia ou toxicose, produz perda permanente da funo neuronal. Metabolismo. As necessidades metablicas dos neurnios dependem acentuadamente na oxidao da glucose. Anoxia ou isqumia inibem rpida e severamente a funo neuronal. Agentes txicos como o cianeto ou CO constituem fontes indirectas de dano neurolgico. Efeitos de anoxia em neurnios. Glucose catabolizada por gliclise e pelo ciclo do cido tricarboxlico (CAT). O contedo em glicognio do crebro utilizado para manter o metabolismo durante um perodo curto de tempo. Os efeitos de anoxia incluem: diminuio dos nveis de ATP e respectiva sntese, aumento da gliclise e diminuio do glicognio, perda da bomba de sdio, aumento do volume

neuronal por embebio de gua, aumento do lactato celular e acidose, aumento e perda de organitos. Sensibilidade relativa. Substncia cinzenta apresenta um consumo de oxignio superior ao da substncia branca, possivelmente devido ao elevado nmero de sinapses que necessitam de energia metablica. Clulas do SNC ordenadas segundo sensibilidade anoxia: neurnio, oligodendrcito, astrcito, microglia, endotlio capilar. Sntese de protenas, constitui a funo de sntese primria dos neurnios. Agentes txicos que interrompam a sntese de protenas essenciais originam frequentemente uma neurotoxicose de evoluo lenta, uma vez que protenas essenciais so catabolizadas sem substituio. Gerao de potenciais de aco e de impulsos nervosos: o potencial de aco, veculo elctrico de comunicao entre clulas corresponde a um impulso elctrico regenerativo, conduzido rapidamente ao longo da membrana axonal. O rpido e explosivo acontecimento apresenta um limite bem definido e iniciado por rpidas mudanas nas concentraes intra e extracelulares de Na e K. O Cl est envolvido na manuteno do potencial de repouso. O Ca influencia o potencial de aco estabilizando a membrana. Os ies de Ca reduzem a corrente inica produzida pela despolarizao. Agentes txicos que afectam o fluxo de Na e K podem desencadear sinais clnicos inesperados, caracterizados por alteraes na actividade elctrica do nervo. Transporte axonal uma forma especializada de corrente citoplasmtica que ocorre no axnio e que tem por funo o transporte de protenas e outros materiais para e do neurnio. Os produtos txicos que interferem com o transporte axonal geram axonopatias. Formao da mielina: mielina formada por oligodendrcitos no SNC e por clulas de Schwann no SNP. rica em protenas e lpidos especializados. Serve de isolador elctrico, portanto nervos mielinizados conduzem mais rapidamente impulsos. Desmielinizao reduz velocidade de conduo nervosa. Transmisso sinptica torna-se anmala atravs de um aumento ou diminuio da biossntese ou libertao de neurotransmissor, degradao metablica do neurotransmissor, recaptura ou reutilizao do neurotransmissor pelo terminal prsinptico. Manifestaes clnicas de neurotoxicose: convulses resultando de excessiva actividade elctrica sem controlo com incio geralmente na substncia cinzenta. Depresso ou coma resultando de txicos que interferem com a sntese ou funo de neurotransmissores do crebro e seus neurnios. Txicos que induzem uma acidose severa podem igualmente causar depresso ou coma. Tremores, tetania, mioclania (contraco localizada de fibras musculares). Sinais autnomos relacionados com o Sistema Nervoso Parassimptico so indicadores de intoxicao por toxinas naturais e sintticas. Efeitos parassimpaticolticos so causados por agentes que bloqueiam a aco da acetilcolina na terminao nervosa. Efeitos parassimpaticomimticos podem ser causados por muscarina (mimetiza a aco da acetilcolina) ou por anticolinestersicos (inibem a aco terminal da acetilcolina). Paresias, paralisias resultando de danos a nvel dos neurnios motores inferiores o por dano axonal ou desmielinizao. Ataxia a combinao da fraqueza, perda de controlo central e danos em nervos perifricos. Os

sinais cerebelares ou vestibulares correspondem a um abanar de cabea, andar em crculos, descoordenao. Alteraes comportamentais a smula, produto final de integrao funcional do sistema nervoso que inclui sinais de natureza sensitiva, motora e cognitiva. Toxicologia Comportamental O comportamento constitui o meio primrio pelo qual um dado organismo interactua com o seu ambiente. O comportamento pode ser conceptualizado como o produto final de um conjunto de processos sensoriais, motores e integrativos processados a nvel do sistema nervoso. Uma alterao de comportamento aps exposio a factores qumicos ou fsicos pode constituir um indicador de grande sensibilidade para a avaliao de modificaes induzidas por factores txicos a nvel do sistema nervoso central. Para sobreviver, os organismos vivos devem revelar uma sensibilizao ao meio que os rodeia de forma a responder adequadamente a quaisquer acontecimentos actuantes. Mesmo nos nveis mais elementares, todos os organismos demonstram mecanismos de evico para situaes de risco, como predadores, ou outro tipo de ameaas, capacidade para assegurar uma alimentao necessria e, por ltimo, de modo a garantir a sobrevivncia da espcie, uma manuteno activa da sua capacidade de reproduo. O sistema nervoso constitui o grande centro coordenador destas actividades entre o ser vivo e o ambiente. Muitas vezes o objectivo reflecte-se numa avaliao do aumento de actividade motora, a qual pode reflectir uma aco sobre determinados sistemas de neurotransmissores. Outras vezes, fornece uma leitura mais especfica como o caso de uma diminuio da capacidade de distinguir formas geomtricas, o que pode ser sugestivo de uma leso a nvel do crtex visual. A avaliao comportamental processa-se normalmente por fases, utilizando-se de incio metodologias de avaliao sistmica e apenas numa fase posterior testes que permitam quantificar detalhadamente determinado parmetro especfico. O comportamento pode ser definido como o movimento de um organismo ou de suas partes dentro de um contexto temporal e espacial. Mtodos: o comportamento pode ser pensado em termos de unidades designadas por resposta, definidas operacionalmente atravs de variveis controladoras precisas. Por definio, a caracterstica ambiental que desencadeia e induz o comportamento de uma forma regulada e funcional designada por estmulo. O comportamento de um determinado organismo num dado momento determinado no apenas pelas condies ambientais do momento, mas tambm por

factores associados experincia prvia desse organismo com equivalentes condies de ambiente. A anlise funcional de um comportamento operante pode ser vista como uma contingncia tripartida. Na presena de um determinado estmulo (ocasies antecedentes) ocorre uma resposta (comportamento), do qual resulta uma consequncia especfica. A consequncia, ento, modifica a intensidade do estmulo no controlo do comportamento e na frequncia da resposta. Mtodos de avaliao: comportamento induzido por estmulo directo (condicionados aprendidos; no condicionados no aprendidos) e no induzido directamente (gerado internamente). A avaliao de potencial neurotxico faz-se geralmente atravs de testes apicais assim designados porque fazem recurso a funes integradas de diversos sistemas de rgos, incluindo o sistema nervoso central. Resposta sensorial: os sistemas sensoriais constituem um alvo privilegiado de muitos agentes txicos. Quase todos os processos comportamentais dependem de uma veiculao de informao do meio exterior, e muitas deficincias de comportamento tm raiz em perturbaes no modo como essa informao recebida ou processada. Actividade exploratria em campo aberto: objectivo avaliar a actividade exploratria de um animal de experincia, e que corresponde por definio sequncia de actos locomotores de um animal quando colocado num ambiente novo. Parmetros que se podem avaliar: comportamento (genrico ou movimento corporal especfico tipo de movimento, localizaes; movimento parcial do corpo); sistema nervoso autnomo; actividade supra-renal; electrofisiologia. Ataxia a manifestao de ataxia e de outras formas anormais da marcha pode ser a consequncia de leses em vrias reas do sistema nervoso desde o crtex motor at ao neurnio perifrico. A avaliao deste parmetro constitui um indicador importante para a elaborao e estabelecimento de ndices de neurotoxicidade. Drogas De Abuso Drogas lcitas (lcool, tabaco) ou ilcitas (narcticos, estupefacientes: cannabis, herona geram dependncia fsica e psquica). Propriedades comuns a quaisquer drogas relao dose/efeito (relativamente baixo para a maioria das drogas), variao biolgica, selectividade (uma droga geralmente descrita pelo seu efeito predominante, porm todas elas possuem outros efeitos no desprezveis). Condicionantes das vias de absoro toxicocintica (barreira hemato-enceflica), biotransformao (barreira placentria).

Farmacodinmica e mecanismos de aco: os efeitos primrios das drogas de abuso resultam da interferncia com a funo de neurotransmissores no SNC e SNA. A maior parte das drogas so agonistas e aumentam a funo do neurotransmissor. As drogas de abuso podem afectar a funo de receptores modificando a fluidez das membranas celulares e modificando a afinidade do receptor para o seu ligando. Perturbao da funo efectora propagao de um sinal regulador para uma clula alvo. Algumas drogas de abuso modificam profundamente os mecanismos de regulao bsica das clulas neuronais, interagindo com receptores de membrana que controlam a actividade intracelular de segundos mensageiros como o turnover do AMP cclico e os fluxos de Ca. Os sistemas de neurotransmisso que actuam atravs do recurso a segundos mensageiros (mais lentos) correspondem a moduladores da actividade neuronal (aco opiide). Tolerncia: Tolerncia metablica induzida a sntese de enzimas de metabolizao heptica, necessrio mais droga para manter os mesmos efeitos. Tolerncia farmacodinmica (adaptao celular) os receptores aps continuada presena da droga adaptam-se quer aumentando o seu n ou reduzindo a sua sensibilidade droga. Tolerncia comportamental condicionante ambiental/ circunstancial, perda de tolerncia/ modificao circunstancial. Toxicodependncia sndrome clnico que reflecte alteraes bioqumicas (fsicas) induzidas por certas drogas no crebro de que resulta uma desregulao da neurotransmisso. Sndrome clnico manifestado por um comportamento compulsivo e estereotipado orientado para a busca, aquisio e ingesto de uma substncia psicoactiva, em frequncia e quantidades lesivas para a sade. Desregulao da neurotransmisso reversvel e transitrio de incio, irreversvel aps repetitivo, conducente a patologia cerebral. A depreciao da neurotransmisso e as alteraes da circulao cerebral, metabolismos e regulao bioqumica produzem sintomatologia comportamental. Estes sintomas so comuns a todas as drogas de abuso que geram dependncia e so todos reforadores. A droga actua primariamente como um reforador primrio. O contexto cultural e social desempenha um papel importante de influncia do reforo. Patologia do abuso de drogas: sistema imunitrio perturbao da funo de clulas, da regulao do sistema imunitrio por via indirecta sobre funes endcrinas. Funo reprodutora e toxicodependncia lcool sndrome fetal alcolico, tabaco fetotoxicidade, cannabis perturbao do ciclo menstrual, aco hipotalmica; diminuio do n de espermatozides e aumento de formas anmalas. Depressoras do SNC (diminuio funcional) etanol, narcticos, inalantes, barbitricos, benzodiazepinas. Factores que influenciam a absoro de lcool depleo gstrica, factor de diluio e volume total de lcool, funo heptica, gnero, metabolismo aps ingesto d lcool etlico. Etanol lipossolvel e hidrossolvel, possui boa distribuio -> fluidez

inespecfica das membranas. O etanol um inibidor selectivo e potente do NMDA, diminui a frequncia de abertura dos canais inicos de Na; aumenta a transmisso sinptica mediada pelo GABA; pequenas doses reduzem o pnico e ansiedade; inibe a libertao de acetilcolina no SNC (efeito anticolinrgico). Consequncias txicas do abuso de lcool etlico sndrome cerebral reversvel, leses hepticas, aparelho digestivo. Alcoolismo doena crnica, progressiva e potencialmente fatal. Caracterizada por tolerncia e dependncia fsica, ou alteraes patolgicas de rgos, ou ambas as coisas, como consequncia directa ou indirecta da ingesto de lcool. uma desordem complexa com sintomas que envolvem o corpo, crebro, emoes e relaes sociais. Tratamento condicionamento emtico, naltrexona. Toxicologia Clnica Disciplina que se ocupa da preveno, diagnstico e tratamento das intoxicaes no homem e em animais. Ecotoxicologia Toxicologia estudo dos efeitos adversos de agentes qumicos ou fsicos em seres vivos. Ecotoxicologia estudos dos efeitos adversos de agentes qumicos ou fsicos no ecossistema. Ramo da toxicologia dedicada ao estudo dos efeitos txicos causados por contaminantes naturais ou sintticos, sobre os constituintes dos ecossistemas, animais (incluindo o Homem), vegetais e microrganismos considerados de forma integral. O principal objectivo reside na previso das alteraes que se podem desencadear num ecossistema aps a chegada de produtos qumicos ou de agentes fsicos. Recompilao e interpretao, com uma ptica ecotoxicolgica, dos conhecimentos e dados sobre as propriedades fsicas, qumicas e toxicolgicas dos contaminantes, e das possveis reaces e transformaes com os diferentes constituintes do ecossistema. Experimentao com modelos desenhados para esta finalidade. Efeitos de poluentes em espcies no mamferas, extrapolao de efeitos num organismo. Compartimentos abiticos ar, gua, solo/sedimentos. Propriedades funcionais para qualificar uma substncia ecotxica capacidade de persistir no ambiente, mobilidade, dificuldade de originar compostos inertes. Possibilidade de serem absorvidas pelos elementos do sistema, isto depende das caractersticas fsicas e qumicas. Ar puro conceito de ar sem as contribuies do homem e da sua actividade assim como sem a contribuio da poluio natural. Tipos de contaminantes ambientais primrios (aerossis o tamanho e natureza qumica determina os efeitos sobre os seres vivos, devido sua grande

capacidade de absoro , concentram sobre a sua superfcie outras contaminantes, favorecendo a mobilidade e efeitos destes; gases CO, CO2, efeito de estufa, ozono, hidrocarbonetos, SO, NO, substncias inorgnicas, resduos slidos, resduos txicos, incinerao de resduos), secundrios formam-se por reaces de oxidao, sntese, hidrlise ou fotlise (formam-se na atmosfera por transformao dos primrios, como consequncia de reaces qumicas ou fotoqumicas). Processos ecotxicos fase toxicocintica (transporte e incidncia nas cadeias alimentares; acumulao no meio e nos organismos bioacumulao reteno de substncias com alto coeficiente de repartio lpido/gua que se fixam nos depsitos gordos, velocidade lenta de excreo do xenobitico por difcil transformao em compostos polares, hidrossolveis; transformaes abiticas hidrlise, oxidao, processos fotoqumicos, formao de smog, e biticas); fase toxicodinmica (efeito sobre os elementos crticos, resposta dos elementos e comunidades, reaco do ecossistema). Efeitos dos agentes sobre os ecossistemas: directos (consequncia da incidncia sobre a populao alvo e organismos no alvo que podem apresentar particular susceptibilidade) e indirectos (desequilbrios nas condies ambientais que afectam as espcies mais sensveis, o que permite maior desenvolvimento das mais resistentes). Toxicologia Ocupacional Objectivo assegurar boas prticas laborais de forma a evitar desnecessrios riscos para a sade. Para isso, necessrio definir nveis aceitveis de exposio a produtos qumicos industriais, usando os resultados de experimentao animal e de estudos epidemiolgicos. TLVs refere-se a concentraes no ar de substncias e representam condies sob as quais se cr que a grande maioria dos trabalhadores possam estar expostos repetidamente dia aps dia, sem efeitos nocivos. BLVs representa limites de quantidades de substncias ou dos seus efeitos para os quais o trabalhador possa estar exposto sem risco de danos para a sade ou bem-estar, demonstrado por medies em tecidos, fluidos ou ar expirado. IDLH condies que pem de imediato em risco a vida ou a sade. O trabalhador deve ter a possibilidade de fugir sem perda da vida ou danos graves permanentes dentro de 15 minutos e sem irritao ocular ou respiratria que impeam a fuga. Toxicologia Forense Qumica forense a qumica aplicada ao esclarecimento de certas questes que a administrao da Justia levanta.

Em Portugal Laboratrio de Polcia Cientfica, Instituto Nacional de Medicina Legal. Toxicologia Alimentar Ramo da toxicologia dedicado ao estudo da natureza, fontes e formao de substncias txicas nos alimentos, assim como os efeitos nocivos, mecanismos e manifestaes destes efeitos e a preveno de intoxicaes mediante o estabelecimento de limites de segurana das substncias. Os xenobiticos presentes nos alimentos tm uma dimenso toxicolgica mais complexa do que os produtos isolados, pelas interaces possveis com os nutrientes ou outros constituintes. IDA (ingesto diria admissvel) mxima quantidade total de uma substncia que se pode ingerir diariamente sem que se produzam efeitos txicos a longo prazo. Txicos naturais so produtos originados no metabolismo de animais, plantas ou microrganismos que utilizamos como alimentos, ou que esto presentes neles. Muitas destas substncias naturais so potentes txicos com efeitos adversos imediatos, e que do lugar a intoxicaes severas mesmo mortais. Alguns possuem toxicidade retardada, e o conhecimento da sua presena no alimento para estabelecimento do mesmo como agente causal da intoxicao resulta difcil. Contaminao biolgica dos alimentos por bactrias e fungos tem dado lugar a mltiplas intoxicaes e toxi-infeces alimentares. Outros microrganismos, do propsito tracto gastrointestinal do hospedeiro ao actuarem sobre componentes dos alimentos, tambm podem dar lugar a metabolitos txicos. Constituintes inorgnicos da gua e solo podem de forma natural absorverem-se e acumularem-se nos alimentos ou contamin-los artificialmente, como consequncia das diversas actividades industriais, agrcolas ou tecnolgicas, ou ainda por possveis migraes do enlatado ou da embalagem, ou pelo uso de utenslios na preparao do cozinhado, preparao e armazenamento a curto prazo. Aditivos alimentares so acrescentados intencionalmente aos alimentos com o objectivo de modificar caractersticas organolpticas, facilitar ou melhorar o processo de fabrico ou de conservao. As substncias GRAS podem desencadear intoxicaes crnicas, hipersensibilidade, risco cancergeno. Toxicologia Experimental Animais transgnicos so muito teis para o estudo de mecanismos de regulao da expresso gentica e da interferncia com substncias txicas. Dose letal mediana corresponde dose de um composto que causa 50% de mortalidade numa dada populao. OCDE dose nica, calculada estatisticamente, de uma substncia capaz de provocar a morte em 50% de animais de experincia.

Avaliao de risco Os estudos de toxicologia experimental tm como objectivos conhecer a toxicidade, efeitos e mecanismos de aco das substncias sobre os seres vivos, assim como a forma de combater estes efeitos; e avaliar o risco que a incidncia de tais substncias podem produzir sobre as populaes. Risco probabilidade de que se produzam efeitos adversos ou danos por exposio a um agente, como consequncia das propriedades do mesmo e das circunstncias ou graus de exposio. Determinao de risco identificao e quantificao dos possveis danos, o que supe o estabelecimento das relaes dose-resposta. Estimativa do risco quando estas consideraes se quantificam relacionando-as com os nveis de txico a que podem estar ou chegar a estar expostas, ou absorver as populaes. Uma vez efectuada esta, pode-se deduzir recomendaes para reduzir o risco, por diminuio dos nveis permissveis de exposio, dos tempos de exposio ou a limitao ou proibio do uso das substncias.