Frmacos Antivirales Generalidades de la terapia antiviral: la carrera antiviral, a pesar del problema del sida que lo vamos a ver

cuando hablemos de los antirretrovirales, en general no ha tenido el mismo crecimiento de la terapia antibacteriana porque hay virus que no son tan graves para los seres humanos y por otro lado porque los virus tienen la capacidad de mutar con mucha facilidad, por lo tanto la carrera antiviral, los virus van ganando la carrera a la industria farmacutica, entonces eso ha hecho que no haya avanzado tanto, sin embargo la presencia de la pandemia del sida ha requerido que la industria farmacutica oriente hacia la bsqueda de nuevos y cada vez mas utiles para ver si finalmente con la combinacin porque nunca con un solo producto lograremos reducir la capacidad de resistencia de ese virus. Existen virus como el virus de Epstein Barr que esta asociado a cncer, el virus del herpes simple sobre todo el tipo 2 de la cintura hacia abajo se han asociado a cncer de cuello uterino, el virus de varicela zoster que es un virus muy lesivo en el sentido que genera mucho dolor, incluso despus de curada la manifestacin cutnea, virus genera un dolor en toda la raz nerviosa que se define causalgia es un dolor de tipo neuropatico, es uno de los mas difciles de tratar, el virus de la hepatitis sobre todo el virus Delta y el B que estn asociados con cirrosis heptica, el citomegalovirus que cada vez es un virus mas extendido y que esta asociado al sndrome de fatiga crnica que no sabemos realmente si eso existe pero muchos argumentan para no trabajar que tienen ese sndrome y por supuesto el virus de la fatiga crnica, el VIH esta de mas explicarles la gravedad que representa y la gran cantidad de propagacin y riesgo hacia las poblaciones , incluso los recin nacidos que sin ningn tipo de responsabilidad sin embargo ya estn destinados a tener una vida bastante triste. Naturaleza del virus, para la produccin de los frmacos antivirales existe una gran cantidad de limitantes. Primero: la naturaleza del virus, existen muchos tipos de virus, los virus que necesitan un vector, los virus que explotan en partculas en el aire, los virus de ADN, de ARN una gran cantidad sin fines de elementos que los convierten en un blanco mvil, entrando en detalle ellos son parasitos obligatorios intracelulares, entonces para poder abordan al virus tenemos que destruir la celula husped o la celula hospedera, entonces esto por supuesto nos lleva a efectos adversos. En cuanto a la resistencia los virus estn permanentemente mutando y por ejemplo en sitios de unin que un agente antiviral es un nucletido por ejemplo la guanosina entonces para el virus no le genera ningn problema modificar la guanosina por la adenina de manera entonces que ya el sitio de unin del frmaco no va a existir y el va a continuar siguiendo y va a hacerse resistente a ese producto. En cuanto a la capacidad infectante no es igual para todos, todava no se sabe por que? Todos los pacientes VIH + no desarrollan el sida, algunos permanecen durante muchos aos VIH+, entonces que esta ocurriendo hay variaciones interindividuales y eso limita poder englobar la biologa del virus en todo un esquema completo para poder decidir tratamiento. Dificultad de aislamiento y cultivo de los virus, los virus tienen que vivir dentro de una clula y para poder estudiar los virus debemos tener una clula completa que este en un huevo o podemos tener un animal completo, entonces ese animal esa especie, en el caso del VIH que animal es idntico a nosotros? (dijeron los monos) y ella dijo NINGUNO porque no es la misma gentica humana, entonces como podemos simular en el laboratorio una infeccin porque esto se

necesita para poder _______, entonces eso dificulta mucho la carrera en la bsqueda de nuevos antivirales, es asi que los aspectos ticos de la investigacin mdica se tuvieron que modificar al aparecer el VIH, antes para que un frmaco se utilizara el paciente tenia que garantizar que no tenia ningn tipo de efecto adverso y que era lo mas adecuando y que exista toda una normas de tica donde se garantizara la seguridad, la justicia, la beneficencia y todo esto se tuvo que echar a un lado para poder probar que los nicos que sufren el VIH son los nuevos frmacos antivirales y es ah donde el paciente para poder sobrevivir y recibir un nuevo tratamiento se engloba en la lista de estudio independientemente de que los efectos adversos no se conocen y que puede ser causa o victima de alguno de los efectos adversos, lamentablemente eso es lo que esta ocurriendo y ustedes vern que las normas ticas ya cambiaron porque el paciente por decisin personal prefiere ser parte de un estudio clnico para poder optar su vida sobrevida que estar cuidndose de los efectos adversos. Por otro ultimo punto es la toxicidad de la droga, casi todo los componentes antivirales por no decirles todos, quizs los que tienen accin sobre el VIH inicialmente fueron creados como antineoplsicos, (dice que no estudiamos antineoplsicos y bla bla) entonces los antivirales fueron antineoplsicos en su origen que quiere decir eso, si ustedes recuerdan en el cncer la celula cancerogena se duplica mucho mas rpido que la celula normal no es asi? Entonces eso es una de las caractersticas de los agentes antineoplsicos su blanco son las clulas de rpido crecimiento, en el caso de la enfermedad viral la celula invadida por el virus tambin se replican rpidamente por lo tanto son susceptibles a ser blanco de los antivirales otro grupo de clulas que normalmente se reproducen rpido como por ejemplo todas las clulas que recubre la mucosa intestinal, estn permanentemente cambiando, es decir esas clulas estn en constante recambio, a nivel de los folculos pilosos estn en constante recambio por eso la quimioterapia hace que se pierda el cabello, por eso es que produce nauseas y vomitos porque ataca las clulas de crecimiento rpido, que otras clulas se reproducen rpidamente? Las clulas espermatidas que estn formndose, madurando entonces ese grupo de clulas son susceptibles de ser abordadas por los frmacos antivirales, por lo tanto cada vez que se emplee un frmaco antiviral podemos tener como EFECTO ADVERSO vomito, diarrea, trastornos hidroelectrolticos, infertilidad, otro detalle la mayora de los agentes antivirales se secretan y eliminan por filtracin glomerular, por lo tanto los frmacos que se eliminen por esta via que atraviesen el glomrulo pueden lesionarlo y pueden a la larga producir complicaciones renales ok. Y la ltima idea es que todo esto hace que sea difcil la bsqueda de antivirales que carezcan de efectos adversos y que sean efectivos por que? porque las caractersticas de la biologa del virus va modificando. Otro detalle nosotros podemos tener ahorita el virus que esta volando en el aire que en un paciente o en un adulto inmunocompetente no pasa de ser una simple gripe con coriza, congestion, odinofagia, malestar y rinitis y en 5 dias se nos quita pero el mismo virus en un inmunocompremetido recin nacido, neonato puede llegar a ser mortal el mismo virus, igual pueden cambiarlo por un anciano, entonces esto puede hacer por ejemplo: que en la cuenta de H1N1 amerito tratamiento mientras que la dems influenza no amerita ni siquiera que nos pongamos la vacuna y nosotros inmunocompetentes podemos superarlo. El otro detalle brevemente es la biologa, el virus de VIH pero en general el virus invade la clula del husped, utiliza la maquinaria bioqumica de la clula husped para duplicarse y bueno una vez

duplicada utiliza los mismos elementos de la clula para empaquetar los virus y cuando se ensamblen los virus y pasan a la sangre es que tenemos la fisiopatogenia, entonces el objetivo teraputico de la terapia antiviral ser reducir la viremia para que? Para que una vez que tengamos un virus circulante tengamos menos sntomas o tengamos el control de la enfermedad para que esta no se propague. En cuanto a la FARMACODINAMIA en general los antivirales pueden actuar en cualquiera de estos tipos donde estara el virus, la amantadina por ejemplo ustedes la vieron como un antiparkinsoniano: -Disminuye la adsorcin con D, es que el virus de adhiere, se pega y luego ingresa a la celula -Inhibicin de la sntesis de protenas no estructurales -inhibicin de la sntesis de arn - adn (anlogos nuclesidos y no nuclesidos)a travs de frmacos que se asemejan a los nucleosidos que conforman esos acidos o -inhibiendo las protenas estructurales en el proceso de empaquetamiento y formacin de los virus. Entonces podemos tener diferentes sitios de accin, y diferentes mecanismos de accin. Hay un grupo donde estn los interferones que alteran el ensamblaje y liberacin de las partculas virales, y les adelanto que los interferones no son ningn tipo de medicamento son sustancias que producen nuestras mismas clulas como mecanismo de defensa. Se obtiene de otros seres vivos y se administra como tratamiento. Objetivo teraputico: reducir la viremia Caractersticas farmacocinticas: absorcin y distribucin variable unos atraviesan la BHE otros no pero en predominio su excrecin es renal de all que podamos tener el riesgo de compromiso de la funcin renal, despus de tratamientos prolongados con agentes antivirales. Efectos colaterales: as como crecan muy rpidamente las clulas de la piel as como proliferaba las clulas del tubo digestivo se nos olvido los elementos formes de la sangre que estn en permanente recambio, un hemate tiene que cambiarse cada 7 das, entonces otro de los efectos adversos de los antivirales es la anemia que pueden ser en una sola serie o que pueden ser toda la serie. Diarrea por los trastornos a nivel de mucosa, trastornos hidroelectroliticos si hay nauseas, carcinognesis y mutagenesis en general esos serian los efectos adversos de todos los agentes antivirales. Antivirales que actan en virus diferentes al de la VIH. Por que? Porque el VIH tiene tratamiento diferente. Estos agentes se clasifican:

Anlogos Nucleosidos: ACICLOVIR, VALACICLOVIR, PENCICLOVIR, GANCICLOVIR, VANGANCICLOVIR, RIVABIRINA. Estos compuestos van a comportarse como un elemento ms de la cadena del acido nucleico que se esta sintetizando, entonces en el caso del aciclovir el va a ocupar el espacio de la guanosina. Anlogos de los nucletidos: CIDOFOVIR, ADEVOFIR. Estos agentes ellos van a ubicar el espacio del nucletido que es una base unida a un fosfato y tambin hay otros Anlogos de los pirofosfatos: FOSCARNET este grupo de agentes antivirales van a ocupar el espacio de los elementos de la cadena del acido nucleico el piru que se esta sintetizando ya sea un nucleosido, un nucletido o ya sea una molecula de pirofosfato. Aminas Triciclicas: AMANTADINA(inhibir la adsorcin) , RIMANTADINA ANALOGOS DEL CIDO SILICO: ZANAMIVIR, OSELTAMIVIR. Que es el tratamiento del virus de la influenza H1N1 Interferon: se emplea mas que todo para mejorar la sintomatologa con pacientes con enfermedades virales tipo hepatitis o tambin para el tratamiento del linfoma.

ACICLOVIR: es el frmaco que mas se usa es un anlogo de la desoxiguanosina lo que quiere decir que la que la secuencia del acido nucleico del piru al ADN que se esta sintetizando cuando corresponda a la desoxiguanosina se va a meter la molecula de aciclovir, entra a la celula igual que el acido nucleico se va a fosforilar una dos y tres veces, recuerden que los acidos nucleicos se fosforilan 3 veces y de esta manera inhiben la ADN polimerasa, se une el aciclovir se fosforila 3 veces e interrumpe el proceso de sntesis del ADN, se interrumpe y de esa manera las clulas invadidas por ese virus mueren pero el virus no se sigue replicando. Solamente actua sobre el virus del herpes simple tanto de tipo 1 y tipo 2 y es muy til en el tratamiento del virus de varicela zoster. En que otras condiciones lo podemos utilizar? En los casos de infecciones por varicela en pacientes inmunocomprometidos, es una enfermedad autolimitada, que no deja secuelas importantes pero no se si ustedes saben que la varicela en adultos se va a ubicar en los alveolos pulmonares puede provocar naiolitis? Neumonitis que es mortal que puede llegar a requerir que el paciente reciba ventilacin artificial, entonces en esos casos pacientes inmunocomprometidos, adultos con varicela se justifica el uso de tratamiento antiviral con aciclovir. Aca tenemos nuevamente identificado el aciclovir con la timidina kinasa vira, en primer lugar capta el primer fosfato, acilovir monofosfato, luego con la enzima de la celula husped capta un segundo fosfato y se convierte en aciclovir difosfato y nuevamente con las enzimas de la celula husped capta un tercer fosfato y queda aciclovir trifosfato. Luego la molcula desfosforilada se incluye dentro de la cadena que se estaba sintetizando e interrumpe este proceso de elongacin provocando la muerte de la celula y por lo tanto la no proliferacin del virus

En que casos vamos a utilizar aciclovir? Para el tratamiento del virus de herpes, es una enfermedad recidivante, el virus se va a alojar en el ganglio nervioso, en situaciones de inmunosupresin, de estrs, exposicin al sol y en un proceso infeccioso reaparece, el tratamiento en estos casos es corto. El herpes oftlmico no recidiva pero el ocular si recidiva. El tratamiento va a ser adaptado al sitio donde esta la lesin existen muchas presentaciones (ZOVIRAX, VIRULAX, HERPICLOR, CLORYVIL, AVIR, ACICLOR) o el genrico aciclovir, realmente la biodisponibilidad de las formas comerciales es mayor que los genricos. Farmacocintica: el aciclovir se absorbe muy bien por V.O y se escasamente por piel, entonces para que lo vamos a usar tpicamente? Pero es que resulta que el se acumula en la piel y ustedes vieron que las lesiones de piel y al acumularse en la piel eso les da una ventaja. Se elimina en un 30-80% sin ningn tipo de cambios, se distribuye en todo el organismo, se concentra en la piel y de all la importancia de su uso en las lesiones que les acabo de mostrar, alcanza un 50% de su concentracin el LCR y fjense ustedes se concentra 130 veces ms que la concentracin plasmtica en riones y pulmn, de ah que una varicela complicada con neumonitis sea indicado el uso con aciclovir. Por qu? Porque va a ir orientado hacia el pulmn. Se elimina por la leche y viene en presentaciones en forma de ungento para tratamiento corneal, en forma de gotas (en otros pases), presentaciones tpicas, en suspensin y presentaciones por va oral. Se excreta por via renal puede llegar a producir nefritis porque se elimina por filtracin glomerular. Reacciones Adversas: posterior a la administracin E.V: exantema cutneo, diaforesis, nauseas y vomitos, toxicidad renal reversible generalemente con tratamientos por 7 dias consecutivos, flebitis. Y despus de la administracin oral nauseas, vomitos, exantema, aturdimiento y cefalea. Esto es importante en el caso de los pacientes peditricos que reciben este tratamiento hay que avisar a la madre. El VALACICLOVIR: es una prodroga (valil ester de aciclovir) mayor biodisponibilidar por via oral, es decir que seria el de eleccin para el tratamiento de una varicela complicada por via oral, ya que tiene mayor biodisponibilidad de 3 a 6 superior al aciclovir. El GANCICLOVIR: lo tenemos en el pas al igual que el valaciclovir. Es 3 veces mas potente que el aciclovir y si tiene accin sobre citomegalovirus alcanza concentraciones en LCR de 30-60% de concentraciones plasmticas, produce toxicidad en medula sea reversible y aumenta las enzimas hepticas, hay vasodilatacin y nos puede provocar hipotensin. Realmente con el aciclovir a pesar que no tiene tan buena absorcin tiene una mejor tolerancia que este tipo de producto,

sobretodo porque no esta tan asociado a este problema serio que es para ______. Se emplea ms que todo el Ganciclovir para CMV por va I.V. El OSETALMIVIR: lo inclu porque es el frmaco que estuvo en boga para el tratamiento de la influenza H1N1, el acta inhibiendo la neuraminidasa que es una enzima que est ubicada en la parte externa del virus y tiene que ver con los procesos de __cion. La biodisponibilidad oral de un 70% es un tratamiento por va oral. Produce alteraciones neuropsiquiatrcas, generalmente depresin y su uso es netamente para el virus de H1N1 y su acceso es por el ministerio de salud. La neuraminidasa tiene unos marcadores que estn relacionados con la etapa de adhesin de los viriones y nosotros inhibimos la neuraminidasa no hay liberacin de viriones. En cuanto a INTERFERONES: se administran por va parenteral, no tienen biodisponibilidad por via oral. Se administran por va subcutnea, por va endovenosa, por via intralesional en caso de tratamiento de condiloma o VPH. Tiempo mximo de 4-8 horas y se elimina por via renal. Efectos persisten de 15 dias a 30 dias. Efectos adversos: efectos dosis-dependiente y esta asociado a una clnica semejante a un sndrome viral, el paciente a las 48 horas de recibir el medicamento es como que desencadenara un proceso viral fiebre, coriza, congestin, odinofagia, lagrimeo, conjuntivitis lo que hace ver que es un efecto adverso asociado con el producto. Tambin produce trastornos neuropsiquiatricos como ansiedad, depresin, confusin, letargia, ageusia, cada del cabello, granulocitopenia. Es un producto que mas que todo se emplea para el tratamiento de _________________ es muy costoso, por via endovenosa y los efectos adversos a veces son tolerados. IMIQUIMOD: este producto induce Interferon alfa hace que produzca una gran cantidad de Interferon en el organismo, factor de necrosis tumoral y otras citoquinas que van a emigrar donde esta el proceso viral. Se emplea tambin en el condiloma auminado tpicamente 3 veces por semana durante 3 semanas, es sumamente costoso produce muchas quemaduras y es efectivo en el 50 % hasta el punto que ha sido sustituido por la crioterapia. Efecto adverso: eritema local y quemaduras. Otro de los usos es para eliminar los tatuajes. Frmacos Antirretrovirales Esuqema del VIH recuerden que el virus es un virus que se origina el ADN a partir de un ARN, es decir al revs la enzima responsable de este proceso la transcriptasa inversa por lo tanto todos los agentes antivirales que tienen eficacia sobre este virus se conocen como antirretrovirales, aunque no todos actan sobre la transcriptasa inversa pero quedaron englobados en esta clasificacin, sin embargo encontraremos un frmaco que por su mecanismo de accin inhibe la transcriptasa inversa, inhibe la proteasas y el proceso de ensamblaje actan en diferentes estadios.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA: -ANLOGOS DE LOS NUCLOSIDOS - ANLOGOS DE LOS NUCLETIDOS - NO ANLOGOS DE LOS NUCLESIDOS: que qumicamente son diferentes y se unen a otro sitio de unin por lo cual se pueden utilizar conjuntamente porque van a actuar sobre otro blanco. INHIBIDORES DE LAS PROTEASAS INHIBIDORES DE LA FUSIN estos son las grupos de los mecanismos de accin frmacos creados para el VIH. ANALOGOS DE LOS NUCLEOSIDOS: fue el primer grupo que apareci, en los textos estar ITIAN (inhibidor de la transcriptasa inversa anlogo de los Nucleosidos) ZIDOVUDINA (AZT) DIDANOSINA (ddI) ZALCITABINA (ddC) ESTAVUDINA (d4t) LAMIVUDINA (3TC) ABACAVIR

El primer que se sintetizo fue ZIDOVUDINA demostr que es muy til, presento muchos efectos adversos, anemia, nauseas, vmitos, problemas de tipo neurolgico y resistencia, que es una de sus principales complicaciones. Eso hizo que fueran surgiendo cada vez nuevos frmacos antirretrovirales. ANALOGOS DE LOS NUCLEOTIDOS: TENOFOBIR ANALOGOS NO NUCLEOSIDOS: ITINAN (inhibidor de la transcriptasa inversa no anlogo de los Nucleosidos) EFAVIRENZ, NEVIRAPINA, que fueron creados a posterior siguiendo un sitio de accin cercano y sumndose a la lista de los itian con el objetivo de que? De provocar menos resistencia. INHIBIDORES DE LAS PROTEASAS SAQUINAVIR RITONAVIR INDINAVIR NELFINAVIR LOPINAVIR AMPRENAVIR ATAZANAVIR LIPRANAVIR

Que actan ya en una segunda etapa no tienen que ver con la transcriptasa inversa, sino que tienen que ver en el proceso de contacto con las enzimas estructurales estos frmacos entonces vinieron a complementar lo que se conoce como coctel teraputico del VIH que suma ms de 10 o 100 (no escuche bien) frmacos simultneamente se podrn imaginar ustedes el no s qu xD. INHIBIDORES DE LA FUSION: ENFUVIRTIDA (T-20) Ya acta sobre otra etapa distinta de los viriones y viene a complementar todo el sistema que se ha creado para luchar contra esta infeccin. RECOMENDACIONES DE USO Cuando comenz a usarse la ______ ya al mes los pacientes eran resistentes y era subir y subir la dosis, gastar y gastar ms medicamentos cada vez ms cantidad de efectos adversos sobre el tubo digestivo, sobre la piel, sistema neurolgico, eran muchos efectos adversos y se llego a la conclusin de que haba que combinar, que se establecieran sistemas de combinacin que son: TRATAMIENTO COMBINADO 2 ITIAN + IP 2 ITIAN + 1 ATINN 3 ITIAN que no compitan entre si, por que? Porque si van a actuar en el mismo sitio no tiene sentido que los combinemos. Esto permite el SINERGISMO disminuir las dosis lo que trae como consecuencia menos efectos adversos y el sinergismo nos permite disminuir la aparicin de resistencia.

EFECTOS ADVERSOS que afectaban todos los sistemas donde las clulas tenan un rpido crecimiento estos agentes provocan: Anemia Hepatotoxicidad Diarrea Miopata, dermatitis Pancreatitis Neuropatas perifricas Nauseas y vmitos Lipodistrofia, hipertrigliceridemia( aumenta el riesgo <3 ) Cefalea, ansiedad, agitacin, amnesia Hipersensibilidad