PREGUNTAS

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Amplificadores Metabolicos , Hormonas y estres metablico Vocabulario : 1. ..Como es el mecanismo de las hormonas y el metabolismo de carbohidratos en el stress metablico En los pacientes crticos existe una alteracin del metabolismo de los carbohidratos caracterizada por un aumento de la neoglucognesis heptica y resistencia perifrica a la accin de la insulina de tipo posreceptor, a pesar de existir niveles elevados de insulina circulante. Producto de estas alteraciones metablicas, habitualmente existe hiperglicemia, pobre utilizacin de la glucosa e intolerancia al aporte exgeno de la misma. La presencia de una gran cantidad de sustratos neoglucogenticos, as como el aumento de las hormonas de contrarregulacin y la accin de mediadores de la inflamacin, son factores determinantes del incremento de la produccin heptica de glucosa. Los sustratos utilizados para la neoglucognesis incluyen: lactato, alanina y glicerol. Por otra parte, el incremento de hormonas, tales como: epinefrina, cortisol y de la relacin glucagn / insulina, juegan un papel primordial en este proceso. Los niveles plasmticos de piruvato y lactato estn muy elevados. La reduccin de la actividad de la piruvato dehidrogenasa observada en esta situacin, determina una disminucin de la utilizacin del piruvato como sustrato del ciclo de Krebs. Este fenmeno se traduce en una mayor conversin de piruvato a lactato y es ms intenso a nivel muscular que heptico. En estos pacientes, el ciclo de Cori (conversin heptica de lactato y alanina en glucosa) est muy activo. El ciclo de Cori constituye un mecanismo adaptativo que permite entregar glucosa y energa en forma anaerbica, cuando los tejidos no cuentan con el oxgeno suficiente para metabolizar completamente los sustratos hacia CO2 y H2O. La produccin heptica de glucosa es inhibida tanto por la hiperglicemia como por el hiperinsulinismo. Sin embargo, en pacientes spticos y quemados la produccin heptica de glucosa est aumentada en un 50-100%, a pesar de los elevados niveles de glucosa e insulina existentes. La participacin de la neoglucognesis en la produccin heptica de glucosa en pacientes spticos es muy importante, alcanzando aproximadamente a un 70% . La captacin de glucosa a nivel de los tejidos est influenciada por la concentracin de glucosa sangunea y niveles de insulina. La hiperglicemia y la insulina producen un aumento de la captacin de glucosa. La insulina adems inhihe la produccin heptica de glucosa y estimula su captacin perifrica, y a travs de estos mecanismos, disminuye los niveles sanguneos de glucosa. El msculo y tejido graso son los sitios ms importantes donde la insulina estimula la captacin de glucosa. La captacin de glucosa a nivel de cerebro, glbulo rojo, piel, pulmn y heridas es independiente de la accin de la insulina.

2. ..Como es el mecanismo de las hormonas y el metabolismo de Proteinas y lipidos en el stress metablico En Proteinas : Durante la respuesta metablica postraumtica existe una movilizacin masiva del nitrgeno corporal y un notorio incremento del catabolismo proteico. El nitrgeno es transportado desde el

msculo, piel, intestino y otros tejidos hacia el hgado y otros sitios con actividad metablica elevada, para ser utilizado en la produccin de energa y en la sntesis proteica. (Fig. 2). El aumento del catabolismo proteico se evidencia por una elevada excrecin de NUU, que es proporcional al grado de estrs y puede sobrepasar los 20- 30 g/ da. El nitrgeno proviene esencialmente del msculo, que constituye la principal reserva proteica del organismo. El comportamiento del metabolismo proteico en estas circunstancias es bastante complejo, ya que por un lado existe un aumento del catabolismo de las protenas y por otro, una disminucin de la sntesis proteica, tanto de las protenas totales como de las protenas viscerales (albmina, prealbmina, transferrina, etc.). Sin embargo, la captacin heptica de aminocidos (AA) y la sntesis de protenas de fase aguda ( protena C reactiva, alfa 1- antitripsina, fibringeno, ceruloplasmina, etc.) estn aumentadas. El aporte de AA exgenos bajo estas condiciones, permite aumentar la sntesis proteica total; sin embargo, stos no son efectivos en frenar la tasa catablica absoluta. La persistencia de la reduccin de la masa muscular esqueltica, a pesar del aporte de AA exgenos, se debe a la accin persistente de los mediadores proinflamatorios a nivel muscular. Esta actividad disminuir slo al decrecer la intensidad del SIRS y no por el aporte exgeno de nutrientes.

Figura 2: Movilizacin del Nitrgeno corporal desde el msculo al hgado. El proceso de la respuesta metablica a la injuria moviliza nitrgeno desde depsitos mviles en tejidos como el msculo esqueltico y lo redistribuye hacia el hgado o los tejidos inflamados, como sitios de sntesis proteica activa. El "autocanibalismo" puede ser muy severo y llevar a una rpida prdida de la masa muscular magra con consecuencias muy deletreas en fases ms avanzadas de la enfermedad. Durante el estrs metab1ico existira una reorientacin de la sntesis proteica a nivel heptico, la que est influenciada por una regulacin de tipo paracrina entre la clula de Kpffer y el hepatocito. La clula de Kpffer (macrfago heptico) puede ser activada por una serie de factores como bacterias, endotoxinas, citoquinas, hipoxia, etc. El macrfago heptico una vez activado, producira otras citoquinas (IL-1, IL-6, TNF, etc.) y prostaglandinas (PGE 2), las que inicialmente estimularan la sntesis heptica de protenas de fase aguda y posteriormente, actuaran disminuyendo la sntesis de protenas viscerales (Fig. 3). Las modificaciones del metabolismo proteico a nivel del hgado se mantienen por algunos das despus de haberse normalizado los agentes proinflamatorios inductores.

Figura 3: Regulacin macrofgica de la sntesis proteica heptica. El macrfago heptico modula la sntesis proteica en el rgano durante el estrs, en respuesta a mediadores inflamatorios de origen sistmico. La interaccin entre la clula de Kpffer y el hepatocito es de tipo paracrino. La oxidacin de AA en el msculo, includos los ramificados (AAR), adems de generar energa, aportan nitrgeno para la sntesis de alanina, que cuantitativamente es el AA precursor de la neoglucognesis heptica ms importante. Para la sntesis de alanina, adems del nitrgeno proveniente de los AA, se precisa la concurrencia del esqueleto de carbono del piruvato, el que proviene de la gliclisis aerbica. Una vez sintetizada, la alanina es transferida al hgado, donde el esqueleto de carbono es utilizado en la sntesis de glucosa y el nitrgeno para la sntesis de urea. En el estrs tambin est aumentada la sntesis muscular de glutamina, otro de los AA precursores de la neoglucognesis. La glutamina es transportada al intestino, donde es captada por las clulas del intestino delgado y convertida en alanina. Un pequeo porcentaje de glutamina es captada por el rin, donde es convertida en alanina y urea. Como consecuencia de la degradacin de las protenas musculares, adems de los AAR, se liberan AA no ramificados que son transportados al hgado, donde son utilizados en la sntesis de protenas de fase aguda y protenas destinadas a la reparacin tisular. En Lipidos Las modificaciones experimentadas por el metabolismo de las grasas estn en estrecha relacin con la fase del estrs metablico. As, durante la fase Ebb, caracterizada por una disminucin del transporte y consumo de oxgeno, tanto la liplisis como la oxidacin de cidos grasos.libres se encuentran disminuidas. Adems, en esta etapa estn disminuidos los niveles circulantes de cidos grasos libres y cuerpos cetnicos. La resistencia a la insulina de la fase hipermetablica, determina que la glucosa no pueda ser completamente oxidada. A consecuencia de lo mismo, la mayor parte de los requerimientos energticos durante esta fase son aportados por las grasas, a pesar de existir un aumento de la neoglucognesis y de los niveles circulantes de glucosa. Durante el estrs metablico, los tejidos insulinosensibles estn capacitados para utilizar grasas en vez de glucosa como fuente energtica; esto es posible gracias al incremento de los niveles plasmticos de cortisol, epinefrina y glucagn, hormonas que adems suprimen la ketognesis. Durante esta etapa del estrs, tambin existe un incremento de la liplisis y mo-vilizacin de las grasas. El aumento de la liplisis se produce en respuesta a la accin de las hormonas de contrarregulacin. Como producto de la liplisis se liberan triglicridos (TG), los cuales son hidrolizados a cidos grasos libres y glicerol. El tejido adiposo constituye la principal fuente de cidos grasos libres. La lipoproteinlipasa (LPL) es la responsable de la hidrlisis de los TG. La

actividad de la LPL se encuentra aumentada en diferentes situaciones como ciruga, trauma y sepsis, mientras la insulina es el principal inhibidor de dicha enzima. No obstante, a pesar del hiperinsulinismo existente, la liplisis no se ve afectada y esto se debe a la resistencia a la insulina, a los elevados niveles de epinefrina y a la accin perifrica directa de la hormona de crecimiento. Los cidos grasos libres resultantes de la hidrlisis de los TG pueden seguir diferentes vas metablicas: a) Oxidarse en el msculo esqueltico. b) Pueden oxidarse en el hgado promoviendo la neoglucognesis al aportar energa y cofactores necesarios para la sntesis de glucosa. c) Los cidos grasos liberados en exceso y no utilizados por los tejidos pueden reesterificarse en el hgado hacia TG, determinado un incremento de sus niveles plasmticos. Los triglicridos que se depositan en el hgado pueden contribuir a la aparicin de hgado graso. El dficit de carnitina previo o adquirido puede agravar esta condicin. Los cuerpos cetnicos plasmticos estn muy disminuidos. Este fenmeno estara condicionado por el hiperinsulinismo, ya que la insulina disminuye la produccin heptica de cetonas y aumenta su utilizacin perifrica. Si bien es cierto existe un dficit de cidos grasos de cadena larga, su administracin puede conducir a un incremento del metabolismo del cido araquidnico y aparicin de sus metabolitos con propiedades inflamatorias: prostaglandinas y tromboxano, especialmente cuando dichos cidos grasos se aportan en forma de cidos grasos omega 6. Sin embargo, la administracin de cidos grasos omega 3 puede disminuir la produccin de protaglandina E2 y tromboxano A2, entre otros. 3. .Como podemos valorar la respuesta hipercatabolica o hiperanabolica con el uso de soporte nutricional o hormonal y stress metabolico Las alteraciones metablicas que acompaan al sndrome de respuesta inflamatoria sistmica, incluyendo al trauma, sern factores determinantes para que la utilizacin de un esquema nutricional convencional sea de poca o nula utilidad, ya que por un lado contribuir a incrementar las complicaciones metablicas y por otro, no ayudar a alcanzar las metas trazadas. Por lo tanto, en estas circunstancias es necesario redisear el aporte de nutrientes, teniendo en consideracin tanto el estado nutricional previo, como el nivel de estrs metablico y la presencia o no de complicaciones y de falla orgnica mltiple. El aporte de caloras y protenas a pacientes crticos hipercatablicos no logra frenar la destruccin proteica, pero s permite incrementar la sntesis de protenas esenciales para la defensa y reparacin de tejidos injuriados, tanto a nivel de rganos como de sistemas. Este constituye el motivo fundamental por el cual una asistencia nutricional adecuada, permite disminuir la morbimortalidad y acortar la recuperacin en los pacientes crticamente enfermos La medicin del nitrgeno ureico urinario (NUU) es de gran utilidad para estimar el grado de hipercatabolismo. La medicin del balance nitrogenado (BN) es una buena aproximacin para evaluar el apoyo nutricional de los pacientes crticos. El clculo de BN se realiza a travs de la siguiente frmula: BN= Nitrgeno aportado - (Nitrgeno urinario total (NUT) excretado en 24 horas + prdidas extrarrenales de nitrgeno), todo expresado en gramos. Para convertir g de protenas en g de nitrgeno, se dividen los g de protenas por 6,25. Para efectos prcticos se puede estimar el NUT como el NUU + 2. El nitrgeno extrarrenal es variable pero podra situarse en alrededor de 2 a 3 g/da. Cuando existe falla renal, se debe sumar al NUT, la aparicin de urea . Cuando no es posible medir el gasto energtico real mediante calorimetra indirecta, se puede efectuar una aproximacin del aporte calrico: 20-30 Cal/Kg/da en pacientes con injuria y/o sepsis severa o FOM, 30- 35 Cal/Kg/da en pacientes con injuria moderada o con pocas alteraciones metablicas y 40 Cal/Kg/da si la injuria es leve y el paciente precisa de replecin nutricional. La estimacin del gasto energtico en pacientes crticos mediante la ecuacin de Harris-Benedict corregida, llev durante muchos aos a un aporte calrico en exceso de las necesidades, lo que determin la aparicin de una serie de efectos indeseables; aumento de la produccin de CO2 y ventilacin minuto, excesiva formacin de grasa y su depsito a nivel de hgado, aumento del consumo de O2, estimulacin del sistema neuroendocrino y de la respuesta inflamatoria, retencin de agua, etc. (Tabla 2)

Durante la fase Ebb del estrs metablico postraumtico, donde existe una disminucin tanto del consumo de O2 como del gasto energtico, la terapia deber estar orientada hacia la restauracin del transporte y consumo de O2; para lo cual es necesario efectuar una adecuada reanimacin mediante reposicin de fluidos, uso de drogas vasoactivas, oxigenacin, etc. El apoyo nutricional en esta etapa es innecesario y deletreo Requerimientos d proteinas : Como ya ha sido sealado, el paciente en condicin crtica, debido a su elevado hipercatabolismo, tiene un alto requerimiento de protenas. La mayora de los pacientes sin compromiso de la funcin heptica y renal, requiere de 1.5 a 2 g/Kg/da, lo que representa un 15 a 17% de las caloras totales. Para obtener una buena utilizacin de las protenas es necesario adems, mantener una adecuada relacin entre los g de nitrgeno y caloras no proteicas aportadas. El paciente severamente estresado requiere de una relacin de 1:80 a 1:100, y cuando el SIRS va declinando, esta relacin puede incrementarse progresivamente. Modificando el contenido de los aminocidos convencionales sera posible obtener algunos beneficios adicionales en los pacientes sometidos a estrs metablico. El uso de soluciones ricas en aminocidos ramificados (AAR) (45% contra 22% de las soluciones estndar) permitira una mejor retencin nitrogenada, una mayor sntesis proteica y una menor produccin de urea que con los convencionales. Todo esto es muy controversial y no ha sido refrendado con evidencias categricas a nivel de investigacin clnica. Arginina, un metabolito intermediario de la urea, tendra un potencial efecto inmunomodulador en el trauma y la sepsis. Glutamina no es considerado un aminocido esencial, sin embargo, en el paciente estresado se comporta como tal, ya que en esta situacin se encuentra aumentada su oxidacin, al igual que su utilizacin por clulas intestinales y del sistema inmune, y adems existe una disminucin de su concentracin tanto en el plasma como en el msculo. La glutamina acta como precursor de la sntesis proteica e inhibe la degradacin de protenas, sirve como transportador de nitrgeno entre diferentes tejidos, y constituye un importante sustrato metablico para el enterocito y clulas del sistema inmune. En situaciones de hipermetabolismo e hipercatabolismo existe una disminucin de la glutamina. Se ha demostrado adems, que existe una correlacin directa entre el contenido de glutamina muscular y la tasa de sntesis proteica a ese nivel. La administracin exgena de glutamina slo ha demostrado tener un efecto anablico cuando se administra a animales con catabolismo severo y a dosis elevadas. Los resultados clnicos con dietas inmunomoduladoras con distintos aportes de cidos grasos omega 3, RNA, arginina o glutamina, al igual que los resultados del aporte parenteral de dipptido de glutamina, son controversiales hasta el momento. .. 4. ..Como se puede determinar la alteracin de receptores hormonales

RECEPTORES HORMONALES
La determinacin del nmero de ncleos positivos para receptores de estrgenos (RE) y progesterona (RP) en biopsias de mama se ha convertido en una prctica de rutina en la evaluacin de las pacientes con cncer de mama. Existe una excelente correlacin entre la positividad para RE y la respuesta a la terapia hormonal. Ms de la mitad de los tumores RE (+) responden a terapia hormonal, en comparacin con menos del 10% de los tumores RE (-). La presencia de ambos receptores (RE y RP) aumenta la posibilidad de respuesta a la terapia hormonal. Los tumores RE (+) son, adems, generalmente mejor diferenciados. Multitud de estudios han confirmado que la supervivencia media y el periodo libre de enfermedad son mayores en pacientes con cnceres RE(+)/RP(+). El mtodo tradicional para determinar los receptores en tejido mamario ha sido una reaccin bioqumica estandar de enlace. Este es un mtodo cuantitativo con dos desventajas importantes: requiere tejido fresco, y los resultados positivos pueden deberse a la presencia de clulas epiteliales normales presentes en el tejido procesado para la reaccin.

Se han desarrollado anticuerpos comerciales para la evaluacin del estado de los receptores en tejido congelado o incluido en parafina. Esto permite un mtodo semi-cuantitativo in-situ, con una correlacin constante con la reaccin de enlace citoslica, especialmente si se consideran tanto la proporcin de clulas (+) como la intensidad de la positividad. Con este mtodo es posible la identificar la positividad de las clulas tumorales y reconocer la heterogeneidad tumoral. Sin embargo el tipo y tiempo de fijacin pueden afectar la determinacin de receptores con el mtodo inmunohistoqumico. Los mejores resultados con los kits comerciales actuales se obtienen usando formol tamponado (3.6), durante periodos de entre 6 y 18 horas para bloques de aproximadamente 2mm de grososr. Los controles internos positivos son por ello de gran ayuda, y es muy til el uso de un bloque que tambin contenga tejido mamario normal. La mayora de los casos RE (+) muestran una inmunoexpresin uniforme y difusa de la mayora de las clulas tumorales. La tincin para RP (+) puede ser ms heterognea o focal. Son raros los casos RE (-) RP(+). El estatus de RE se correlaciona bien con el tipo morfolgico de tumor, siendo las neoplasias bien diferenciadas RE(+). Los tumores RE(-) son con frecuencia pobremente diferenciados y de mayor grado nuclear. No hay un sistema consensuado para informar los resultados de la determinacin de RE, y muchos casos de RE dbilmente (+) son interpretados como (-). Sin embargo, algunos estudios sugieren que incluso la sola presencia de un pequea cantidad de clulas positivas es suficiente para predecir una buena respuesta al tratamiento hormonal. Los problemas tambin persisten debido a la falta de consenso en cuanto a controles de calidad, tcnica, anticuerpos y mtodos de interpretacin. El cncer es una enfermedad causada en muchos casos por alteraciones o mutaciones de genes especficos. Estas mutaciones pueden ser adquiridas o heredadas en la lnea germinal. Los genes Her2/neu (c-erb B-2) y p53 son los dos examinados con ms frecuencia en carcinomas de mama para proporcionar informacin pronstica. 5. . Stress metablico Y Estado metablico y uso farmacologico de amplificadores y hormonas .

Eventos sitemicos
Manejo

Exceso o defecto de agua

exceso de ingesta o prdida de protenas y caloras

Soporte Hormonal ,reguladores (glutamina) y alteracin de eventos fisiolgicos y metablicos

Mayor demanda de oxigeno y oxigenacin tisular .

Evaluacion

[ CC= (Cal i+ Ni +H Oi)- (Cal e + Ne + H Oe) ] = 0 BALANCE NITROGENADO

Na, K, Cl, Glucosa ,urea bicarbonato ,creatinina,albumina PH etc ,trigliceridos ,colesterol

Como aumentan los requerimientos

Soporte funcional : perfil cardiaco, renal , hepatico

Stress metablico Y DESNUTRICION y uso farmacologico de amplificadores 5 10 % en Fallo multisistmico 13% en casos de 15casos de 150% - 200% operacin 50% en fiebre en quemaduras electiva sepsis . severas Eventos metablicos Gasto energtico bsico (GEB energtico ) Gasto bsico (GEB BALANCE NITROGENADO

BALANCE NITROGENADO AA libres lactato Glucosa AA esenciales piruvato y cidos grasos aminocidos esenciales. Gluconeognesis albmina serica ,
triglicridos Cuerpos . . cetnicos y/o colesterol alteracin osmolar N Urinario aumenta

. Porque investigacion base de datos Hemoglobina y amplificadores en pacientes:La hormona eritropoyetina, se estn utilizando para algunas anemias y para tratar a personas quemadas los estudios no se ha demostrado su efectividad para la anemia postquemadura. En perpectiva el uso de la hormona de crecimiento , Actualmente se manejo la Insulina y en observacin con pacientes hiperinsulinmicos. PORQUE MONITOREO INSULINA Etapas de la funcin insulina-glucosa

Hiperinsulinemia

Glicemi a

Diabetes

Normo insulnico / normo glicmico

> insulina necesaria para equilibrar la glicemia

Insulina Intolerancia glucosada Insuficiente

Insulina Insuficiente

Insulina - Eritropoyetina Hrs de crecimiento alfa - omega acidos En pacientes traumatizados sin patologa adicional permitir el uso de amplificadores con una adecuada soport nutricional y evaluacin bioqumica . Caso critico usar otras alternativas y operativizar su control especialmente en el SIS Qu tenemos, de que disponemos? Disponibilidad de amplificadores clonacin muy diversos Tecnicas Geneticas Sopoete nutricional especializado

Requerimient os de Oxigeno

amplificadores anabolicos eritropoyetina ,somatostatinas mensajeros imtracelulares omega acidos

Control de constantes vitales vigilancia farmaceutica

Soporte Bioquimico Dar resultados Establecer la base de datos Establecer los grados de inicio del paciente y grados de correlacion Evaluar los procedimientos de manejo con amplificadores y soporte evaluar indicadores metablico.

Amplificador es metablico Manejoclnico ambulatorio Soporte data de Soporte Nutricionion metabolismo ca densidad al osea

Hormona de crecimiento Soporte hidricoVs Control electrolitic o