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PARASITOLOGIA MDICA

7. MALRIA: PATOLOGIA E CLNICA


Complemento multimdia dos livros Parasitologia e Bases da Parasitologia Mdica. Para a terminologia, consultar Dicionrio de termos tcnicos de Medicina e Sade, de

Lus Rey
Fundao Oswaldo Cruz Instituto Oswaldo Cruz Departamento de Medicina Tropical Rio de Janeiro
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1. Os plasmdios e a malria

Os plasmdios humanos
A malria a doena humana mais importante devida a parasitos. Seus agentes so protozorios (esporozorios) da famlia Plasmodiidae e do gnero Plasmodium. Os plasmdios so organismos unicelulares que evoluem em mamferos, aves ou rpteis, incluindo insetos (dpteros hematfagos) em seu ciclo evolutivo. As espcies de Plasmodium tm cada qual seu hopedeiro vertebrado de espcie determinada, algumas sendo exclusivas do homem. Em um ciclo complexo, a morfologia desses parasitos modifica-se acentuadamente. Passam de formas amebides intracelulares (trofozotas), cujo aspecto altera-se freqentemente pela emisso de pseudpodes (A), para formas reprodutivas assexuadas: os esquizontes (B). Ou, no inseto, para formas sexuadas (os oocistos) que produzem organismos com estruturas capazes de invadir hepatcitos (esporozotas) e, depois, hemcias (merozotas).

A, trofozotas de Plasmodium vivax, no sangue

B, esquizonte

Os plasmdios humanos
As espcies normalmente responsveis pela malria humana so quatro: 1. Plasmodium falciparum, que produz a febre ter maligna e cujo quadro clnico caracteriza-se por apresentar acessos febris repetindo-se com intervalos de 36 a 48 horas. responsvel pela maioria dos casos fatais. 2. Plasmodium vivax, agente da febre ter benigna com ciclo febril que se repete cada 48 horas (A) e a mais freqente no Brasil. 3. Plasmodium ovale, tem sua distribuio limitada frica e responsvel por outra forma de febre ter benigna. 4. Plasmodium malariae, o agente da febre quart, com acessos febris a cada 72 horas (B). pouco freqente no Brasil.

A, curva febril na ter benigna; 4 B, na febre quart.

Ciclo dos plasmdios


O anofelino inocula, com sua saliva, os esporozotas infectantes na circulao humana (A). Ao penetrarem nos hepatcitos, os esporozotas (que so formas alongadas) sofrem um processo de desdiferenciao celular e passam a ser simples criptozotas (B) de forma arredondada ou ovide. Esquizogonia prpr-eritroctica Os criptozotas multiplicamse, no fgado, por esquizogonia e diferenciam-se em merozotas (C) que voltam ao sangue (D) e invadem as hemcias. 5

Ciclo dos plasmdios


Esquizogonia eritroctica
Nas hemcias, ocorre um ciclo repetitivo em que os parasitos (C) evoluem de merozotas a esquizontes (D). Depois, formam rosceas (esquizontes prestes a se romperem) que liberam novos merozotas (D), os quais invadem outras hemcias. Tambm produzem gametcitos (E). So estes (F) que, sugados pelos anofelinos, fazem o ciclo sexuado (ou esporogonia) no estmago do inseto (G) com a formao de um zigoto amebide (H). O zigoto invade o epitlio gstrico e d origem a um oocisto (I). Neste formam-se numerosos 6 esporozotas (J) que migram para as glndulas salivares do inseto.

Formas assexuadas dos plasmdios (1)


Os esporozotas so organismos alongados (11x1 m) revestidos por dupla membrana (Me e Mi). Em sua extremidade anterior existe um conide (Co) para o qual convergem as roptrias (R) e os micronemas (Mn), que so organelas de penetrao nas clulas do hospedeiro vertebrado. A membrana externa (Me) tem a superfcie revestida por um material denominado protena circumsporozotica, e possui um citstoma inativo (C). A membrana interna (Mi) fenestrada. Internamente h um ncleo (N) e uma mitocndria (M), alm de outras estruturas celulares. Ao penetrar em um hepatcito (endocitose), cada esporozota transforma-se em uma clula com estrutura simplificada o criptozota que 7 cresce alimentando-se pelo citstoma (Ci).

Esporozota

Formas assexuadas dos plasmdios (2)


O ncleo do criptozota entra em rpida multiplicao ( a esquizogonia pr-eritroctica) produzindo, em 2 ou 3 dias, milhares de merozotas hepticos que, aps romperem o hepatcito, entram na circulao sangunea e invadem as hemcias. Os merozotas hepticos assemelham-se estruturalmente aos esporozotas, mas so menores (A) e de forma ovide, tendo um conide com a capacidade de invadir hemcias. No interior de um vacolo parasitforo (B), voltam a desdiferenciar-se e so denominados trofozotas, pois crescem alimentando-se da hemoglobina atravs do citstoma.
A, merozota; B, trofozota jovem em uma hemcia; C, um esquizonte no vacolo parasitforo da hemcia. 8

Formas assexuadas dos plasmdios (2)


Os trofozotas movimentam-se emitindo pseudpodes que alteram constantemente sua forma. Aumentam a quantidade de ribossomos, o que indica ser grande a atividade sintetizadora. O ncleo do trofozota maduro (N) passa a dividir-se (esquizogonia eritroctica). Em vrios pontos (C) desse esquizonte a membrana comea a duplicar-se e a formar um conide (Cf, complexo apical em formao). A membrana celular e o citoplasma formam digitaes em cada uma das quais entra um ncleo filho e uma mitocndria.
A, merozota; B, trofozota jovem em uma hemcia; C, um esquizonte no vacolo parasitforo da hemcia. 9

Formas assexuadas dos plasmdios (3)


O aspecto passa a ser o de uma roscea. Ao separarem-se, essas estruturas tornam-se merozotas sanguneos (pouco menores que os hepticos), novamente capazes de penetrar em hemcias. O nmero de merozotas resultante de cada esquizogonia varia, segundo a espcie de plasmdio, entre 6 e 32. Em um citoplasma residual (CR), fica concentrado o pigmento malrico ou hemozona (Vp) que resultou da digesto da hemoglobina, e ser depois digerido por macr10 fagos do fgado, bao etc.

Roscea ou mercito dentro da hemcia (He): Co, conide; Ci, citstoma; N, ncleo; R, roptrias; M, mitocndria; m, membrana da roscea; mn, micronema; mt, microtbulos; CR, citoplasma residual; Vp, vacolo com pigmento.

Formas sexuadas dos plasmdios (1)


A formao de gametcitos faz-se a partir dos trofozotas sanguneos. Macrogametcitos, ou gametcitos femininos, so os mais numerosos no sangue. So de forma arredondada e ocupam quase todo o volume da hemcia, nos casos de P. vivax, de P. ovale ou de P. malariae. Mas, os de P. falciparum tm forma de banana, deformando o glbulo vermelho ou rompendo-o; de modo que podem ficar livres no plasma. Aps colorao pelo Giemsa, os macrogametcitos mostram seu ncleo compacto, vermelho, e o citoplasma azul.
Macrogametcito de P . vivax

Macrogametcito 11 de P . falciparum

Formas sexuadas dos plasmdios (2)


Microgametcitos ou gametcitos masculinos so clulas precursoras de gametas masculinos. Assemelham-se aos macrogametcitos, tendo o ncleo mais frouxo e o citoplasma mais plido. Quando sugados com o sangue pelos anofelinos, os gametcitos masculinos arredondam-se e emitem vrias expanses flagelares providas de um ncleo. Ao se desprenderem da clula, essas estruturas dotadas de rpido movimento vibratrio passam a constituir os gametas masculinos. O processo, quase instantneo, denominado exflagelao. Os macrogametas resultam de discretas modificaes dos macrogametcitos.

Microgametcitos de P. vivax e de P. falciparum

Microgameta de Plasmodium 12do em formao na superfcie microgametcito.

Formas sexuadas dos plasmdios (3)


Da fuso do microgameta com o macrogameta, no estmago do inseto, resulta a formao de um zigoto mvel ou oocineto, que invade a parede do estmago. A se encista sob o epitlio, segregando uma cpsula protetora. Passa, ento, a ser denominado oocisto. Vrios deles podem ser vistos fazendo salincia na superfcie externa do estmago do anofelino (A e B), sobretudo na metade posterior, visto que os anofelinos pousam nos suportes com a cabea para cima. Seu tamanho aumenta com o crescimento celular do esporoblastide, no seu interior, e da formao de esporozotas.
A B

A. Estmago de um anofelino com oocistos. B. Oocistos de P. falciparum com 4 dias de idade.

Em um inqurito epidemiolgico, a percentagem de insetos com oocistos seu ndice oocstico; e a de insetos com esporozotas seu ndice esporozotico.
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Esporogonia dos plasmdios


A estrutura dentro do oocisto uma clula multinucleada ou esporoblastide (Espb), envolvido por uma cpsula (Cap). Sua parte central (ou corpo do esporoblastide) fortemente basfila pela quantidade de ribossomos que contm (R). Ela pode dividir-se em vrios blocos dentro da cpsula. Numerosos ncleos (N) e mitocndrias (M) enRepresentao de um segmento do esporocisto, contram-se a em multimostrando a formao de esporozotas (Esp). plicao. Na superfcie do esporoblastide, formam-se digitaes da membrana, com o conide (Co), que sero os esporozotas. Cada um destes recebe um ncleo e uma mitocndria. 14

Fisiologia dos plasmdios


Os esporozotas podem viver meses nas glndulas salivares dos insetos, onde consomem glicose e outros nutrientes. Trofozotas e esquizontes sanguneos consomem a hemoglobina da hemcia, de que aproveitam apenas a frao globina; o resto forma o pigmento malrico ou hemozona. Alguns nutrientes, entretanto, procedem do plasma. So a glicose, a metionina, o cido para-aminobenzico, as purinas e as pirimidinas, vrias vitaminas, fosfatos etc. Os plasmdios utilizam a via glicoltica e produzem cido ltico, com baixo rendimento energtico, exigindo portanto muita glicose. A hemozona acumula-se nos vacolos digestivos do parasito; mas, no fim de cada esquizogonia, fica contida no citoplasma residual. Sendo este fagocitado por macrfagos, a hemozona passa a ser digerida lentamente. O acmulo de pigmento d ao fgado, bao e outros rgos uma tonalidade escura caracterstica da malria 15 crnica.

Plasmodium falciparum (1)


Quando injetado pelo anofelino, cada esporozota evolui rapidamente, no fgado, de modo a produzir uma s gerao de merozotas hepticos (cerca de 40.000) que invadem as hemcias. No sangue perifrico circulam apenas os trofozotas jovens (a-e), com aparncia de pequenos aneis, podendo-se ver dois ou trs na mesma hemcia, assim como formas coladas ao contorno desta (e), com 1 ou 2 ncleos (corados em vermelho pelo Giemsa). Se os esquizontes aparecerem no sangue perifrico, isso constitui sinal de gravidade da doena. 16
Formas sangucolas coradas pelo Giemsa.

Plasmodium falciparum (2)


A esquizogonia (g-h) processase nos capilares viscerais, em hemcias aderidas parede, e forma de 8 a 16 merozotas sanguneos ao fim de 36 a 48 horas. Ao romperem-se as hemcias ocorre a febre. Os gametcitos (j-l) aparecem na circulao aps 7 a 10 dias, apresentando uma forma que lembra a de banana. Os femininos (j), com 12-14 m, tm citoplasma mais azulado, ncleo denso e extremos afilados. Os masculinos (k-l), com 9-11 m e mais claros, tm o ncleo difuso. Ambos podem estar fora das 17 hemcias (l).

Plasmodium vivax (1)


Completa sua fase preritroctica no fgado em 8 dias, produzindo 10.000 merozotas hepticos que, como trofozotas, passam a habitar hemcias dilatadas e mais plidas que as normais (a). Mas h formas quiescentes no fgado os hipnozotas que podem permanecer inativos por muito tempo e so os responsveis pelas recadas da malria. Os trofozotas dentro de algumas horas passam a emitir pseudpodes ativamente (b-d), donde o nome vivax.
18 Formas sangucolas coradas pelo Giemsa.

Plasmodium vivax (2)


Ao iniciar a esquizogonia, o parasito se arredonda (f) e o ncleo entra em diviso formando uma roscea (g-h) que produz 12 a 18 merozotas sanguneos. Estes no tardam em invadir novas hemcias. Os gametcitos (i-l) so arredondados e ocupam quase todo o volume das hemcias: o macro (j-k) com ncleo central e o microgametcito (l), com ncleo perifrico e denso. As hemcias parasitadas aumentam de tamanho e exibem um pontilhado caracterstico, devido a alteraes de sua membrana, ditas granulaes de Schffner 19 (bk).

Formas sangucolas coradas pelo Giemsa.

Plasmodium malariae
de desenvolvimento lento pois, nos hepatcitos, gasta 12 dias e meio para produzir 1.500 merozotas. Os trofozotas jovens (a-d) lembram os de P. vivax, mas as hemcias permanecem de tamanho e cor normais. No h granulaes de Schffner. Depois, os trofozotas crescem estendendo-se como faixas (de citoplasma azul abundante) que atravessam a hemcia ou a preenchem (e-f) simulando gametcitos. Na esquizogonia sangunea, as rosceas ou mercitos produzem 8 a 10 merozotas. A proporo de hemcias parasitadas pequena, donde a baixa patogenicidade; mas os casos podem 20 recidivar meses ou anos depois.

Formas sangucolas coradas pelo Giemsa.

Malria: a doena doena


A malria tambm denominada paludismo, impaludismo e febre palustre ou segundo seus agentes e formas clnicas: - febre ter benigna (Plasmodium vivax), - febre ter maligna (P. falciparum) e - febre quart (P. malariae). O P. malariae pode infectar alguns macacos, mas raramente a malria dos smios atinge o homem. Os anofelinos injetam os parasitos diretamente nos vasos sanguneos, em nmero que varia muito. A resistncia infeco depende tanto de fatores genticos e mecanismos fisiolgicos inespecficos, como da imunidade adquirida. Tais fatores, agindo atravs de mecanismos nem sempre perfeitamente esclarecidos, destroem os parasitos, limitam sua proliferao ou neutralizam seus efeitos patolgicos. 21

Imunidade natural na malria


Os plasmdios penetram nas clulas ou hemcias do hospedeiro quando encontrem, na membrana, receptores que lhes permitem a aderir e induzir a endocitose. Esses receptores fazem parte do conjunto de determinantes que, nas hemcias humanas, so mais de 300. O P. vivax requer a presena do carter Duffy positivo (isto , o gentipo Fy ou Fyb, ambos dominantes, ou seus hbridos) para invadir as hemcias. As populaes Duffy negativas (FyFy) so refratrias malria por P. vivax. Condio predominante na frica Ocidental onde no se encontra o P. vivax. P. falciparum requer a presena da glicoforina A na membrana das hemcias para poder invad-las. Tambm so resistentes ao P. falciparum pessoas com deficincia da enzima glicose6-fosfato-desidrogena-se (G-6PD) que causa fragilidade e vida curta das hemcias. Os portadores de hemoglobina S so igualmente resistentes. Fatores ainda desconhecidos tornam algumas pessoas resistentes ou levam-nas a s apresentarem quadros benig22 nos de malria.

Imunidade adquirida na malria (1)


A infeco malrica acompanha-se de importante hipergamaglobulinemia, mas apenas 5 a 10% das imunoglobulinas G produzidas reagem especificamente com os antgenos parasitrios. O grau de imunidade varia com o tempo de exposio infeco. Os antgenos protetores parecem ser diferentes para cada espcie e para cada fase do ciclo parasitrio. A ao protetora dos anticorpos j foi confirmada; mas em pacientes infectados por P. falciparum, os altos ttulos de anticorpos no impedem a reproduo dos parasitos.
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Imunidade adquirida na malria (2)


A resistncia adquirida por pessoas, em reas de alta endemicidade parcial, gradual e dirigida contra todas as fases parasitrias, exigindo vrios anos de exposio para sua efetividade. A imunidade contra uma forma de desenvolvimento do parasito no protege contra outras formas, p. ex., contra a fase sangunea. Se o indivduo autctone da rea endmica ou comea a expor-se desde a infncia (o sistema imune no sendo ainda eficaz) isso no impede a presena de parasitos nem a formao de gametcitos. Nas regies hiperendmicas, as crianas recebem das mes imunoglobulinas IgG, pela placenta, e so favorecidas pela dieta lctea (contendo IgAs especficas). A imunidade celular participa da ativao de linfcitos e da produo de linfocinas, assim como da fagocitose dos parasitos por macrfagos.
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Patologia da malria (1)


A malria doena sistmica que pode afetar a maioria dos rgos, variando sua gravidade dentro de amplos limites. Produz anxia dos tecidos devido a vrios fatores. Um a destruio de hemcias, ao serem liberados os merozotas, no fim de cada ciclo esquizognico. Os macrfagos fagocitam os restos celulares (com hemozona), mas tambm hemcias contendo parasitos ou que tenham adsorvido em sua membrana os imunocomplexos com complemento. A circulao, em certas reas do organismo, perturbada pela vasoconstrio arteriolar e pela dilatao capilar, que agravam a anxia. Na ter maligna, as hemcias parasitadas apresentam protruses da membrana e antgenos de superfcie que aumentam sua adesividade aos endotlios. Essa adesividade pode causar a obstruo de pequenos vasos, sobretudo no sistema nervoso central (SNC).
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Patologia da malria (2)


Nas clulas do fgado e de outros tecidos, a atividade oxidativa das mitocndrias inibida pelo soro dos maleitosos, prevalecendo o metabolismo anaerbio. H acumulao de cido lctico, com aumento do consumo de glicose. Este se soma ao consumo dos plasmdios, que inten-so, reduzindo as reservas hepticas de glicognio. A hipoglicemia ocorre nas infeces por P. falciparum, seja em suas formas graves, seja nas mulheres gestantes ou purperas. A hemozona produzida pelo metabolismo dos plasmdios acumula-se nos restos celulares (corpos residuais etc.). Os corpos residuais so fagocitados por macrfagos, e levam a uma pigmentao escura do fgado, bao e outros rgos, sobretudo na malria crnica. Mas, lentamente, a hemozona transformada em hemossiderina e reaproveitada pelo organismo do hospedeiro.
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Alteraes antomo e fisiopatolgicas


Nos rins podem acumularse imunocomplexos resultantes da combinao dos antgenos circulantes dos plasmdios com os anticorpos correspondentes e o complemento (C3). A nefrite produzida pela febre quart pode advir do depsito renal desses complexos. No sangue H anemia de grau varivel visto que, na ter benigna, so destrudas 0,5 a 1% das hemcias, em cada esquizogonia eritrocitica. Na ter maligna, a destruio pode ir de 2 a 5% das hemcias, no sendo proporcional ao grau de parasitemia. Essa reduo dos glbulos vermelhos contribui para a anxia nos tecidos. A permeabilidade capilar e os edemas aumentam com a hipoproteinemia, sobretudo na ter maligna. Nesta, formam-se trombos ou mbolos devidos aderncia das hemcias ao endotlio vascular; o que produz zonas de necrose, principalmente no SNC. 27

Alteraes antomo e fisiopatolgicas


No bao - O rgo apresenta-se dilatado, congesto e de tonalidade escura, com os capilares e seios venosos repletos de hemcias parasitadas. O quadro o de uma esplenomegalia, de grau varivel, como se indica no desenho ao lado. A fagocitose a intensa. No fgado - O mesmo se passa nesse rgo, podendo haver hepatomegalia nas formas crnicas. Na medula - Hiperplasia do sistema fagocitrio e reao eritroblstica. Reduo da granulocitose. No crebro - Na ter maligna, h congesto, edema, microembolias ou tromboses capilares.

Diferentes graus de esplenomegalia

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O quadro clnico da malria (1)


O perodo de incubao dura cerca de 12 dias na ter maligna, 14 dias na ter benigna e 30 na quart, com amplas variaes. Sintomas precursores podem surgir nesse perodo, como cefalia, mal-estar, dores pelo corpo e ligeira febre, mas o quadro tpico costuma instalar-se com as esquizogonias sanguneas. O acesso malrico apresenta 3 fases: 1. O incio costuma ser sbito, com sensao de frio intenso ou calafrios, quando a febre j se encontra em elevao. O paciente apresenta-se plido e ciantico, com a pele fria. O frio passa depois de 15 minutos a meia hora. 2. Em seguida, o paciente sente muito calor, com forte cefalia, rosto afogueado e a temperatura elevada (39-40C), durante 2 a 4 horas, o que o faz rejeitar as cobertas que havia pedido. 3. Na ltima fase, a temperatura cai, ocorre sudorese abundante e o doente sente-se aliviado. 29

Quadro clnico da malria (2)


O intervalo apirtico dura at completar-se novo ciclo esquizognico nas hemcias: 48 horas para P. vivax ou P. ovale e 72 horas para P. malariae. Os ciclos de P . falciparum so menos sincronizados. Mas, no incio da doena, a febre pode ser irregular; ou dois ciclos em dias alternados tornam os acessos dirios.

1. Perodo de incubao; 1a. Perodo pr-patente (exame de sangue negativo); 2. Ataque primrio com vrios paroxismos; 2a. Com hemoscopia positiva.

3. Infeco latente; 4. recrudescncia; 5. Infeco latente; 5a. Hemoscopia negativa; 6. Recidiva a longo 30 prazo; 7. Cura clnica; 7a. Recidiva parasitolgica (assintomtica).

Variaes clnicas da malria (1)


Nas infeces por P. vivax, sem tratamento, os acessos se repetem durante uma semana ou mais; depois, declinam e a parasitemia desaparece. Mas, pode reaparecer dias ou semanas depois: so as recrudescncias da infeco anterior. As recadas correspondem ao reaparecimento da malria, em prazos maiores, devido reativao dos hipnozotas que se encontravam inativos no fgado. P. falciparum s apresenta poucas recidivas a curto prazo, isto , recrudescncias. Ele no produz hipnozotas. As recidivas por P. malariae devem-se a uma longa persistncia das formas eritrocticas em hemcias seqestradas no fgado, ao formarem complexos com as clulas de Kupffer. Nas reas hiper ou holoendmicas, a malria mostra-se mais grave em crianas e em gestantes. Tambm em adultos no imunes que visitam ou migram para reas com transmisso ativa. Em reas de baixa transmisso a malria pode ser igualmente grave em qualquer tipo de indivduo.
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Variaes clnicas da malria (2)


raro o envolvimento cerebral na febre ter benigna; as convulses apresentando-se sobretudo em crianas. Atualmente, quase no ocorre no Brasil. Nas formas prolongadas h esplenomegalia importante e anemia. Mas, os quadros crnicos vo se tornando raros onde existem programas de controle e tratamento, reduzindo-se a sintomatologia apenas a cefalia, mal-estar, mialgias, cansao, palpitaes e insnia. Os quadros intestinas no se distinguem dos de outras etiologias.
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Formas graves da malria (1)


Os quadros graves so devidos infeco por P. falciparum e se caracterizam por circularem no sangue as formas assexuadas do parasito. Outras caractersticas que podem estar presentes so: Hiperparasitemia (mais de 5% da hemcias parasitadas). Quadro de malria cerebral (confuso, delrio, torpor ou coma). Anemia grave (taxa de hemoglobina abaixo de 20%). Ictercia (bilirrubina srica total acima de 2,9 mg/dl). Insuficincia renal (excreo urinria inferior a 400 ml/dia). Distrbios hidreletrolticos e do equilbrio cido-base que exijam terapia intravenosa. Hipertermia (a temperatura retal superior a 39C). Colapso circulatrio (choque, hipotenso). Outras alteraes podem ocorrer, como edema pulmonar, hemoglobinria, distrbios hemorrgicos e da coagulao, hipoglicemia, infeces associadas etc.).
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Formas graves da malria (2)

Distribuio Mundial da malria por P . falciparum

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Formas graves da malria (3)


Malria cerebral. vista em 1 a 2% das infeces por P. falciparum, em indivduos no imunes, sendo responsvel por 80% dos bitos por malria. O incio sbito ou gradual, com febre, cefalia, confuso mental e sonolncia, ou levando ao coma, algumas horas depois. Convulses e vmitos podem preceder o coma, sobretudo antes dos 5 anos. Mas os sintomas podem variar muito, mudando de um momento a outro com monoplegias, hemiplegias e disartrias transitrias. Quadros espsticos ou flcidos se sucedem. Podem simular embriaguez, meningite, encefalite, epilepsia etc. Malria grave em crianas. A infeco congnita rara, mas a malria grave e potencialmente fatal em lactentes e crianas com menos de 5 anos. A imunidade materna pode proteg-las nos primeiros meses. A mortalidade mxima nos 2 primeiros anos, declinando depois. Na idade escolar a imunidade j importante e, nas reas hiperendmicas, dos casos podem apresentar parasitemia assintomtica. Nos casos de alta parasitemia a anemia costuma ser grande, com taquicardia, e pode levar a uma insuficincia cardaca. 35

Formas graves da malria (4)


Malria grave na gestao. Complicao que ocorre na gravidez e pode causar a morte materna, a natimortalidade ou o abortamento. Pode levar prematuridade ou ao baixo peso ao nascer. Tambm predispe para a eclmpsia e as toxemias nefrticas. Formas latentes de infeco malrica tornam-se patentes durante o parto ou o puerprio, parecendo que a placenta promoveria o seqestro e a multiplicao de P. falciparum, levando o rgo falncia e ao sofrimento fetal. A malria predispe para a hipoglicemia, sobretudo se o tratamento for feito com quinina, mesmo em casos de gestao normal. A injeo intravenosa de glicose permite controlar o mal. H tambm risco de edema pulmonar agudo ps-parto, por razes desconhecidas. Na ter malgna a anemia pode ser profunda. Febre hemoglobinrica. Complicao rara da ter malgna, com crises hemolticas, em geral em casos tratados com quinina; ou com primaquina, se houver dficit de glicose-6-fosfato desidrogenase. 36

Formas graves da malria (5)


Nefropatias malricas.
Glomerulonefrite e sndromes nefrticas agudas ou leves, reversveis, foram descritas em casos de ter maligna aguda, com deposito de imunoglobulinas (geralmente IgM) e complemento no glomrulo renal. Os sintomas so ligeiros, com albuminria. Os depsitos desaparecem com os antimalricos. Na febre quart, as complicaes so mais freqentes, com quadro nefrtico de carter crnico e progressivo, com albuminria e edemas, que respondem mal aos tratamentos. Parece que isso se deva a uma reao de hiperimunidade.

Sndrome esplenomeglica tropical.


A esplenomegalia normal na malria crnica e diminui com o tempo e a imunidade. Mas na sndrome tropical, observada em formas recorrentes de malria, resposta imune aberrante, com nveis elevados de IgM especfico no soro. Ocorre em reas endmicas com P. vivax ou P. falciparum, melhorando com tratamentos antimalricos prolongados. Acompanha-se de hipergamaglobulinemia e anemia (por diluio onctica), assim como de 37 crises hemolticas.

Diagnstico clnico da malria


Em pacientes com febre intermitente procedentes de reas endmicas ou que estiveram em zonas malargenas, mesmo que por pouco tempo (viajantes e turistas, p. ex.), suspeitar de malria. Tambm naqueles que tenham recebido transfuso de sangue ou hemoderivados, deve-se pensar em malria. Na falta de exame de sangue ou quando este for negativo, os fatos mais freqentes e sugestivos de malria so: 1. Febre intermitente com sintomas que se repetem com regularidade a cada 48 ou 72 horas. 2. Anemia hipocrmica com taxa de leuccitos normal ou ligeiramente baixa e percentagem elevada de moncitos. Alguns leuccitos podem conter pigmento. 3. Bao aumentado e doloroso (mas pouco freqente na Amaznia). 4. Residncia ou procedncia de zona endmica. 5. Resposta favorvel e rpida aos antimalricos. Devem ser excludas outras doenas que possam apresentar o mesmo quadro clnico. 38

Diagnstico laboratorial da malria


O mtodo mais seguro e mais utilizado para o diagnstico demonstrar a presena de Plasmodium no sangue do paciente. O exame deve ser feito o mais breve possvel para se evitarem as formas grave da malria. Preparar um esfregao de sangue, como indica a figura, fix-lo e cor-lo pelo mtodo de Giemsa ou equivalente. Recomenda-se tambm fazer uma preparao de gota espessa, que ser desemoglobinizada, fixada e corada. A busca de plasmdios deve ser minuciosa e feita por um profissional competente. A espcie do plasmdio deve ser identificada, para orientar a escolha da teraputica adequada a cada caso.
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Diagnstico imunolgico da malria


Fazer uma gota de sangue do paciente (1), lisada ao ser misturada com a soluo buffer A (2), migrar por capilaridade sobre uma fita de nitrocelulose (3) que contm os anticorpos monoclonais de plasmdios. Estes esto dispostos em 3 stios ao longo da fita: O 1, contendo a protena II (rica em histidina) testemunha se o teste est funcionando. O 2, contendo a desidrogenase lctica (existente nas formas assexuadas dos 4 plasmdios), diz se h anticorpos de algum plasmdio: diagnstico positivo para malria. O 3, diz se eles so de P. falciparum: diagnstico de ter maligna. Os complexos antgeno-anticorpos formados so revelados pela soluo buffer B, que migra ao 40 longo da fita e opera a lavagem, tornando visvel o resultado (4).

Outros mtodos de diagnstico


Como os anticorpos da malria permanecem detectveis durante algum tempo depois da cura, um teste imunolgico positivo pode significar, apenas, que o paciente teve malria em perodo recente. Por isso a triagem de doadores de sangue, em reas endmicas, requer como alternativa mtodos que informem sobre a presena de antgenos de Plasmodium no sangue ou na urina. A tcnica da acridinaorange, um corante que se liga ao DNA e RNA dos parasitos, usada para marcar as hemcias com plasmdios. Centrifugando-se o sangue a 14.000 rotaes/min, os glbulos vermelhos sedimentam e permitem ver (sob um foco de luz de determinado comprimento de onda), nos casos de malria, a marcao fluorescente de acridina-orange concentrada nesse sedimento. De execuo fcil e rpida (sem microscpio), seu uso limitado pelo custo muito alto, se comparado com o da parasitoscopia. A tcnica de PCR tambm muito sensvel, mas de uso restrito para pesquisa, em vista de seu custo, complexidade, necessidade de equipamento e pessoal especializado. 41

Tratamento da malria (1)


O tratamento varia com a ocorrncia de resistncia das espcies ou linhagens de Plasmodium aos diferentes medicamentos. As amino-4-quinolenas so muito eficazes contra as formas assexuadas. Esse o efeito esquizonticida sanguneo. Elas so menos ativas contra os gametcitos e totalmente inativas contra os gametcitos de P. falciparum ou os esquizontes hepticos.

Cloroquina

A cloroquina a mais usada desse grupo por ser de absoro rpida e por se concentrar nas hemcias parasitadas 600 vezes mais que no plasma. A amodiaquina menos eficiente.
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Tratamento da malria (2)


As amino-8-quinolenas mostram-se pouco ativas contra as formas assexuadas sanguneas, mas eficazes contra esquizontes hepticos. Elas previnem, portanto, o ciclo eritroctico e asseguram a cura radical depois de um surto agudo. Destroem tambm os gametcitos sanguneos. A droga mais usada, associada a um esquizonticida sanguneo, a primaquina.

Primaquina

A plasmoquina e a pentaquina so medicamentos do mesmo grupo.


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Tratamento da malria (3)


Quinina um alcalide encontrado na casca da quina (a Cinchona ledgeriana) e tem um ncleo quinolena. Foi o primeiro antimalrico utilizado e o nico disponvel, durante anos. Nos casos graves emprega-se o bicloridrato de quinina, em soluo, para ser perfundido intravenosamente. A quinina no age sobre as formas teciduais de plasmdios.

Quinina

Atualmente, usa-se somente quando houver resistncia aos outros antimalricos e nas infeces graves por Plasmodium falciparum. rapidamente absorvida, por via oral, e sua vida mdia de 10-12 horas. Administrar a medicao 3 vezes ao dia, durante 2 ou 3 dias.

Portanto, o tratamento eficaz deve ser combinado com a pirimetamina-sulfadoxina ou com tetraciclina, a fim de serem O sulfato de quinina mais evitadas as recadas de malria. conhecido como quinino. 44

Tratamento da malria (4)


Mefloquina uma quinolena-metanol (anloga da quinina) receitada em casos resistentes cloroquina. Ela deve ser reservada s para tratamento dos casos polifrmaco-resistentes da ter maligna. Costuma ser associada com sulfadoxina ou com pirimetamina. Trimetoprim uma diamino-trimetoxibenzil-pirimidina que desenvolve ao potenciadora sobre as sulfonamidas e as sulfonas.

Mefloquina

Trimetoprim
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Tratamento da malria (5)


Pirimetamina - uma pentamidina e poderoso supressivo da malria que age contra o ciclo esquizognico heptico e impede a evoluo dos gametcitos no tubo digestivo dos mosquitos. absorvida lentamente pelo intestino. Sua ao sobre as esquizogonias sanguneas eficaz, mas lenta. A toxicidade baixa, mas com doses altas ou tratamento prolongado produz ataques convulsivos e trombocitopenia.

Pirimetamina

Em reas onde se faz quimioprofilaxia intensiva, induz a produo de linhagens resistentes de Plasmodium falciparum. 46

Tratamento da malria (6)


Sulfamidas Estas drogas de ao prolongada so inadequadas isoladamente para o tratamento da malria. Mas mostram-se teis como potenciadoras de outros medicamentos. Sulfadoxina usada juntamente com pirimetamina, encontrando-se j associadas no comrcio sob o nome de Fansidar. Em lugar da sulfadoxina pode ser empregada a sulfametoxipirazina ou Sulfalene. Dapsona (DDS), de uso corrente na hansenase e outras infeces micobacterianas possui ao antimalrica, como clinoprofiltico e supressivo.

Mas contra-indicada em pacientes com uma deficincia de glicose6-fosfato desidrogenase (G-6-PD). 47

Tratamento da malria (7)


Artemisina e derivados Principio ativo da planta chinesa (Artemisia annua) de uso popular contra a febre h mais de 1.000 anos de nome qinghaosu. um sesquiterpeno e molcula diferente dos demais antimalricos. Vrios derivados da artemisina, que pouco solvel, esto sendo utilizados: - o artemter (intramuscular), - o artesunato (intravenoso) e outros que se mostram mais eficazes que o princpio ativo vegetal. Eles agem rapidamente e so tambm de eliminao rpida.

O emprego dessas drogas deve ser reservado para o tratamento da malria por P . falciparum resistente a outros medicamentos. Estuda-se, atualmente, o uso do artesunato em supositrios, por via retal, s ou com outras drogas, para as formas graves de malria.

E o uso preventivo, para Mostram-se superiores s quinolenas, no tratamento da mal- reduzir a mortalidade das ria simples ou grave, e so prati- crianas nos primeiros anos 48 de vida. camente sem efeitos colaterais.

Resistncia aos antimalricos


Parece ter origem em mutaes espontneas, pois nada indica que os antimalricos utilizados exeram um efeito mutagnico sobre os plasmdios. A ao dessas drogas seria apenas a de exercer uma presso seletiva sobre as populaes de parasitos, destruindo aqueles que permanecem suscetveis s drogas e permitindo a sobrevivncia dos que so resistentes. Estes passam, ento, a prevalecer em determinada regio. Essa seleo independente da dose utilizada. Assim, a resistncia que aparece em casos tratados com pequenas doses torna os parasitos refratrios tambm s doses altas do medicamento. Permanecem desconhecidos quais os elos metablicos que se encontram alterados nos plasmdios resistentes cloroquina. Sabe-se apenas que sua capacidade de concentrar a droga ficou muito reduzida.
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Tratamento segundo o nvel de atendimento


Em nvel perifrico (cuidados primrios de sade): O agente sanitrio ou enfermeiro deve tomar uma amostra de sangue em todos os casos de febre (excludos os casos de etiologia clara, como sarampo, amigdalites, otites etc.). Aos suspeitos de malria administrar o tratamento presuntivo (600 mg de cloroquinabase ou amodiaquina, via oral, um s dia, para os adultos). Se comprovado o diagnstico laboratorial, dar o tratamento radical. Os pacientes graves sero encaminhados ao Centro de Sade ou Hospital. Nos Centros de Sade ou Hospitais: Estabelecer sem demora o diagnstico laboratorial e, se positivo, instituir o tratamento radical. Onde no houver resistncia, tratar com cloroquina. As formas mais graves devem receber a orientao de um especialista. Depois, medicamentos adequados devem ser dados para prevenir recrudescncias ou recadas, assim como impedir a transmisso pelos mosquitos (medicamentos anti-recidivantes e gametocitocidas ou esporonti50 cidas).

Esquema de tratamento nas formas correntes


Medicamento dias (mg) 1 dia 2 dia 3 dia 4-7 Nos casos de P. vivax, administrar depois 15 mg de primaquina por dia, durante 2 semanas, para cura radical. *Nos casos mais graves, acrescentar a esses medicamentos 3 a 9 doses de quinina, com intervalos de 8 horas. ** Dividir a dose diria de quinina em 3 para administrar cada 8 horas. Medicao para crianas segundo o peso: 4.5 kg .. 1/6 da dose 6,5 kg .. 1/5 10 kg 1/4 15 kg ... 1/3 25 kg ... 1/2 40 kg 3/4
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Em reas sem resistncia: Cloroquina (base) 900 300 300 Em reas com resistncia *: Sulfadoxine + 1.500 pirimetamina 75 ou Sulfalene + 1.500 pirimetamina 75 Em reas com resistncia aos medicamentos acima: Quinina** 1.800 1.800 1.800 1.800/dia ou Quinina ** + 1.800 1.800 1.800 1.800/dia tetraciclina 1-2 g 1-2 g 1-2 g 1-2 g/dia

Prognstico na malria (1)


Um tratamento correto assegura quase sempre um excelente prognstico, com total recuperao do paciente. Nas infeces por P. vivax, costuma haver recadas, nos casos tratados, at 3 anos depois da cura. S a medicao com as amino-8-quinolenas pode impedi-las. com P. malariae que se observam as recadas mais tardias, podendo ocorrer mesmo depois de 20 anos da cura. A freqncia das recadas depende inclusive das condies epidemiolgicas. Ela varia de 15%, em reas de baixa endemicidade, a 80% nos focos epidmicos de P. vivax.

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Prognstico na malria (2)


Nas infeces por Plasmodium falciparum s podem ocorrer recadas a curto prazo, isto , recrudescncias. Na ter maligna no tratada, o prognstico grave, podendo resultar na morte do paciente, sobretudo em crianas pequenas, gestantes e adultos procedentes das reas no-endmicas. Na malria cerebral, a mortalidade varia de 5 a 25% dos casos e, se aparecerem convulses ou coma, os bitos chegam a 80% dos casos.
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Curva trmica da malria por P. falciparum antes e depois do tratamento (OMS).

Leituras recomendadas
HAWORTH, J. Malaria in man: its epidemiology, clinical aspects and control. Tropical Disease Bulletin, 86, 1989. GOMES, M. et al. Antimalarial suppositories set to reduce malaria deaths in children. TDR news, 69 (Nov. 2002), Rectal artesunate: last steps to registration. IOC - 7 Reunio Nacional de Pesquisa em Malria. Rio de Janeiro, Instituto Oswaldo Cruz, 2000. MS/ Fundao Nacional de Sade Manual de teraputica de Malria. Braslia, 1990. OMS Tratamento da Malria Grave e Complicada. Condutas prticas. Genebra, 1991; Braslia, 1995. REY, L. Bases da Parasitologia. 2 edio. Rio de Janeiro, Editora Guanabara, 2002 [380 pginas]. REY, L. Parasitologia. 3 edio. Rio de Janeiro, Editora Guanabara, 2001 [856 pginas]. WORLD HEALTH ORGANIZATION Guidelines for the diagnosis and treatment of malaria in Africa. Brazzaville, WHO, 1992.
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