TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y OTRAS DEMENCIAS

Introduccin Una de las caractersticas ms relevantes del sndrome demencial es la prdida progresiva de las funciones cognitivas del paciente. Por este motivo una de las prioridades teraputicas reside en la recuperacin de estas funciones. Los problemas clnicos son evidentemente mucho ms amplios al afectarse aspectos del comportamiento no necesariamente ligados a la declinacin de la funcin cognitiva. Desde la primera descripcin de Alois Alzheimer, basada en la observacin de la paciente Augusta G., en 1907, seguida, o quiz precedida de las de Arnold Pick, se documenta sistemticamente el decremento cognitivo como elemento bsico, aunque, si se leen con atencin las descripciones que figuran en los artculos originales, en ningn momento se valora este aspecto como el principal. Con anterioridad a estos trabajos exista un reconocimiento generalizado en la comunidad cientfica internacional de la afectacin progresiva de la memoria y el juicio como manifestacin ligada al proceso de envejecimiento, que en su forma evolutiva ms ostensible adoptaba la connotacin de demencia senil. Este concepto se relacion a lo largo del tiempo con la interpretacin etiolgica basada en la valoracin de los elementos vasculares en el sentido de una posible hipoperfusin del sistema nervioso central secundaria al proceso de rigidificacin de la pared vascular. Esta explicacin fue curiosamente aceptada, a pesar de las escasas aportaciones anatomopatolgicas que la sustentaban y a pesar de la dificultad en encontrar una relacin directa demostrada entre las lesiones de la pared vascular y las lesiones o modificaciones neuronales que actualmente conocemos como vinculadas al proceso demencial. Durante muchos aos, la enfermedad de Alzheimer y la de Pick figuraron en las nosologas como propias de edades relativamente tempranas, de ah el englobarlas bajo el epgrafe de Demencias preseniles. El trmino demencia senil se reserva para las de aparicin tarda, que en la prctica se identificaban como formas arteriosclerticas lo que en la actualidad se identifica como vascular en un sentido amplio. Por otra parte, las formas preseniles se consideraron como escasamente frecuentes, mientras que las habituales eran las seniles. Es indiscutible que los promedios de supervivencia de la poblacin incidan en facilitar esta forma conceptual. A partir de la dcada de 1970 se empieza a valorar que las lesiones que aparecen las formas precoces y en las tardas tienen anlogas caractersticas, y probablemente por el aumento del nmero de casos observados, debido al aumento de supervivencia de la poblacin, se desacredita rpidamente la demencia senil como entidad, que pasa a ser sustituida por la enfermedad de Alzheimer en cuanto a frecuencia diagnstica. En la dcada de 1970 se descubre un hecho aparentemente irrelevante, casi una curiosidad de ciencias bsicas: una enzima cerebral, la acetiltransferasa es estable post mortem. Ello determina 1

que a partir de este momento sea posible efectuar estudios que conducirn al conocimiento de la relevancia de la va de la acetilcolina en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer. Slo a partir de aqu empieza a resultar lgico que se oriente la investigacin hacia esta va y tambin hacia la bsqueda de sustancias que al actuar inhibiendo la acetilcolinesterasa puedan prolongar la presencia de acetilcolina en el espacio intersinptico, lentificando con ello el proceso de degradacin de la va colinrgica y por ello de sus consecuencias estructurales. ste es el origen conceptual que permite situarnos en el terreno teraputico mejor conocido y uno de los ms slidos de que se dispone en el momento actual en el campo de la farmacologa de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, y a pesar de ser el campo que cuenta con mayor nmero de publicaciones y con mejor soporte experimental, no por ello puede considerarse nico, ya que existe una serie de sustancias en las que ha sido posible demostrar mayor o menor utilidad clnica y cuya accin nada tiene que ver con la va colinrgica y frmacos cuya eficacia es independiente de la va colinrgica.

Tratamiento en funcin del diagnstico Como es lgico, la utilizacin racional de los estimulantes cognitivos slo puede efectuarse en funcin del diagnstico, y ello plantea en s mismo algunos problemas. En el momento actual, no disponemos de ningn medicamento del que pueda esperarse una accin beneficiosa curativa sobre el trastorno cognitivo, genricamente hablando. Existen numerosos ensayos que avalan la utilidad de cada uno de ellos dentro de unas indicaciones concretas, as como otros menos numerosos que sealan su inoperancia en otras circunstancias patolgicas, el ejemplo ms sencillo corresponde a la falta de indicacin teraputica de un inhibidor de la acetilcolinesterasa (IAC) para el tratamiento de las secuelas cognitivas de una encefalopata postherptica. Por todo ello, los resultados que podemos esperar sern tanto ms vlidos cuanto ms ajustado sea el diagnstico en cada paciente concreto. Este tema ha experimentado una notable evolucin desde la introduccin de la tacrina, a principios de la dcada de 1990, en que por vez primera en el terreno de los estimulantes cognitivos se recomendaba su uso en forma selectiva en pacientes con diagnstico claro de enfermedad de Alzheimer. A medida que van apareciendo otros IAC mejor tolerados (donepecilo, rivastigmina, galantamina), se ha podido observar que su uso permite beneficios tambin en otras indicaciones como pueden ser la enfermedad de cuerpos de Lewy y muy especialmente las formas mixtas con presencia de componente vascular. Otro elemento en cuestin es la utilidad de su uso en funcin del estadio de la demencia, ya que si nos limitamos estrictamente a respetar las indicaciones de la ficha tcnica, slo los emplearemos en las formas leve-moderadas. Ello se debe a que el criterio que preside es siempre la estabilizacin o ralentizacin del deterioro cognitivo, sin tener en cuenta otros factores, de los cuales los de mayor importancia son los referentes a los sntomas no cognitivos o a su accin sobre los sntomas psiquitricos-conductuales.

Un tercer paso a discutir es la ausencia de datos sobre su uso en personas en fases muy iniciales, en los cuales el mantenimiento de esta fase estabilizada a largo plazo podra retrasar quizs la posterior inclusin en el concepto de demencia, con las consecuencias que esto comporta sobre la calidad de vida y el futuro de tales sujetos. Un cuarto aspecto a mencionar es la posible duracin del tratamiento, segn autores y escuelas y tambin segn directrices de las diversas agenciales oficiales de los diferentes pases, el margen puede resultar notablemente constreido. Una de las causas por las que la informacin a largo plazo sigue siendo sesgada es la dificultad en obtener diagnsticos de certeza en grandes grupos de enfermos tratados.

Tratamiento integral del sndrome de demencia Sera un error pensar que el tratamiento de los pacientes con demencia es exclusivamente farmacolgico; de hecho, representa un planteamiento mucho ms complejo. El tratamiento integral comporta la utilizacin de los siguientes recursos, no siempre en forma simultnea, sino en funcin del estadio evolutivo y de la valoracin del problema principal en cada momento. Los pasos a contemplar son los siguientes: 1. Valoracin completa del estado de salud del paciente y adopcin de todas las medidas oportunas, tanto teraputicas como profilcticas. Esto comprende un programa de vacunaciones, alimentacin adecuada y adaptada a las posibilidades de masticacin y deglucin, seguimiento de patologas coexistentes, mantenimiento de actividad fsica adecuada, etc. 2. Mantenimiento de tantas reuniones como sea preciso con los familiares cuidadores, de forma que se garantices una correcta comprensin de la situacin en el momento evolutivo actual y se les ofrezca una idea de la evolucin probable. 3. Rehabilitacin-estimulacin cognitiva. Explicar con el mismo inters con que se efecta la prescripcin medicamentosa la necesidad de que el paciente reciba las tcnicas de estimulacin cognitiva adecuadas a su estadio evolutivo. 4. Utilizacin prctica de recursos farmacolgicos. Este apartado comprende una adecuada planificacin de los beneficios que pueden esperarse en aquel paciente y en aquel momento evolutivo, teniendo muy en consideracin que debe enfocarse con especial inters el tratamiento del sntomas que cause mayor problema, tanto al paciente como a sus cuidadores en cada momento. Una de las funciones del especialista, de la que normalmente se habla poco y que a nuestro juicio es de gran relevancia, es la de mantener en los familiares cuidadores un nivel adecuado de informacin sobre los recursos farmacolgicos disponibles, cules se pueden utilizar y cules no, y muy especialmente actuar de filtro de la informacin sesgada que tan a menudo aparece en algunos medios de informacin y que no hace sino crear falsas expectativas, muy comprensibles en los familiares que desean en todo momento utilizar los mejores recursos disponibles. 3

Otra condicin bsica del tratamiento farmacolgico es asegurar su cumplimiento. Tratndose de pacientes con demencia es necesario tener las conversaciones precisas con el cuidador responsable, quien debe comprender y responsabilizarse de las tomas de medicacin, de mantenerla adecuadamente guardada y fuera del alcance del paciente y asimismo ser capaz de implementar las prcticas de escalado o adaptacin de dosis que se le indiquen.

Tratamiento farmacolgico Ante todo es preciso sealar que no se encuentra disponible en la actualidad ningn tratamiento farmacolgico curativo de esta patologa. Sin embargo, en los ltimos diez aos ha aparecido una serie de alternativas que permiten modificar algunos de los sntomas evolutivos, tanto en lo que se refiere al aspecto cognitivo como a los sntomas psiquitrico-conductuales. A continuacin se hace referencia a los ms significativos. Uno de los inconvenientes que se han mencionado es el elevado coste de estos frmacos.

Tratamientos farmacolgicamente activos preferentemente sobre los sntomas cognitivos Inhibidores de la acetilcolinesterasa Facilita la comprensin del mecanismo de accin de los IAC el conocimiento de que la actividad de la va colinrgica est supeditada a la persistencia de la acetilcolina en el espacio sinptico, esta persistencia depende en gran parte de la actividad de la acetilcolinesterasa. La tacrina representa el primer tanteo de medicamentos con eficacia real. Este frmaco, al inhibir con bastante intensidad la actividad de la acetilcolinesterasa, permite que la acetilcolina permanezca por ms tiempo en la sinapsis y por tanto retrasa los dficit secundarios a la afectacin de la va de la colina propios de la enfermedad de Alzheimer. Su utilizacin fue limitada en el tiempo, debido a dos factores principales: 1) lento escalado de dosis en funcin de efectos secundarios y 2) un porcentaje elevado de pacientes (30-50%) presentaba una elevada toxicidad heptica. A pesar de esto, la tacrina debe valorarse como un anticolinestersico eficaz al que puede recurrirse en caso necesario. La efectividad de la tacrina, al igual que la de los dems anticolinestersicos, es proporcional a la dosis. El donepecilo es el frmaco introducido inmediatamente despus de la tacrina y el que se utiliza con mayor extensin en el momento actual en todo el mundo. Las dosis tiles oscilan entre los 5 y los 10 mg/da, muy preferiblemente esta ltima. La actividad del donepecilo sobre los sntomas psiquitrico-conductuales es muy importante en los pacientes con enfermedad de cuerpos de Lewy, sobre todo respecto a las alucinaciones visuales. Dentro de los efectos secundarios se presentan nuseas y diarreas y alteracin sobre la funcin cardaca.

La rivastigmina es el tercer frmaco IAC segn el orden histrico de aparicin en el mercado. Acta inhibiendo la acetilcolinesterasa, la dosis eficaz es de 12 mg/da, divididos en dos tomas de 6 mg cada una. Los efectos secundarios son los habituales en los IAC: nusea, vmitos, diarrea, anorexia, dolores abdominales, mareo, cefalea, fatigabilidad y malestar. La galantamina es el IAC de ms reciente introduccin. La dosis eficaz es de 24 mg/da, distribuidos en dos tomas de 12 mg cada una. Los efectos secundarios son los habituales en todos los IAC: nuseas, vmitos, diarrea, prdida de peso, bradicardia y temblor. El escalado lento minimiza la mayora de estos efectos.

Memantina La memantina constituye la primera medicacin en cuya ficha tcnica figura como indicacin principal el tratamiento del trastorno cognitivo en las fases avanzadas de demencia. Su perfil farmacolgico difiere de los IAC, ya que no acta sobre la va de la acetilcolina, sino sobre la del cido glutmico. El glutamato es un neurotransmisor de tipo excitatorio que se encuentra implicado en funciones cognitivas y en la conducta. En la situacin fisiolgica habitual, el ion magnesio acta bloqueando los canales de los receptores NMDA, inhibiendo la entrada de calcio. Pero en condiciones de activacin continuada en el tiempo, aunque sea moderada, de los receptores NMDA, ello se traduce en que, a largo plazo, stos no son adecuadamente bloqueados por el ion magnesio. La accin de la memantina representara algo as como suplir la funcin protectora de este ion, impidiendo la entrada de calcio. En la actualidad faltan datos sobre la posible utilidad de este medicamento en las fases menos desarrolladas al igual que faltan datos sobre los posibles efectos beneficiosos de los IAC en las fases avanzadas.