PRINCIPIOS FARMACOLGICOS DE LA MEDICACIN EN PERROS Y GATOS. Dr. Hctor Sumano L.1 Dra. Lilia Gutirrez O.

El mdico veterinario especialista en pequeas especies tiene que plantearse una serie de interrogantes farmacolgicos cuando intenta prescribir un esquema dado. A continuacin se presentan datos que pueden ayudarlo a reflexionar sobre su prctica cotidiana. FARMACOGNOSIA-FARMACIA Qu es?, Cmo esta preparado?; a que familia pertenece pues se comparten caractersticas dentro de grupos de antibacterianos, antimicticos, analgsicos, antihipertensivos, anticonvulsivos, etc. que puede hacer o no compatibles dos o ms productos, etc. Por ejemplo podra no parecer importante saber que el naproxeno es de la misma familia que el ibuprofeno o el ketoprofeno. Pero si se ha identificado que el naproxeno es muy agresivo para la mucosa intestinal del perro y que tan solo con una dosis puede haber hemorragias (1), entonces se puede predecir que el ibuprofeno puede generar efectos o reacciones adversas (RADs) y aunque no son primariamente las del naproxeno, si induce dao renal (2). En algunas ocasiones un miembro de una familia cambia radicalmente su farmacologa y toxicologa, pero es ms comn lo contrario, que mantengan una misma predisposicin a las RADs. A pesar de que las familias de frmacos tienen un comportamiento similar, un frmaco se comporta distinto si el principio activo es una base o si es una sal sdica, lactobionato, sulfato, etc., Variar su solubilidad en agua y en lpidos y por lo tanto su farmacocintica (destino de los frmacos en el organismo). Si tiene alguna similitud qumica de importancia con otros compuestos servir esto de informacin con la que se obtendr una orientacin de sus posibles acciones e interacciones qumicas (3). Por ejemplo: si se menciona que un medicamento es un macrlido, se sabr inmediatamente que es una base dbil que tiende a concentrarse en sitios acdicos, que difunde bien a tejido respiratorio y que acta principalmente inhibiendo sntesis proteica, unindose a la subunidad ribosomal 50s, inhibiendo la translocacin del RNAt y por lo tanto acta sobre bacterias Gram positivas y que tiene actividad importante sobre micoplasmas. Pero una sal tiocianato tendr menos sabor amargo y puede ser ms fcil generar presentaciones farmacuticas que no causen rechazo por parte del perro o salivacin profusa por parte de un gato. La eritromicina al ser una base, reaccionar con sustancias cidas generando interacciones indeseables (-lactmicos, cido acetil-saliclico, cido ctrico, cido actico, etc) por lo que se deben administrar con cierta separacin en el tiempo de dosificacin (4). Asimismo, se sabe que la eritromicina aumenta la estancia de la carbamacepina en el organismo por interferir con su biotransformacin heptica (5); este mismo efecto no se ha publicado para otros macrlidos, pero el veterinario deber estar alerta si esta combinacin ocurre en su clnica con tilosina, roxitromicina, azitromocina, claritromicina, usadas a menudo. De la misma manera, se sabe que la tilosina es una buena eleccin antibacteriana para el tratamiento de la colitis en perros (6), en Mxico ya se cuenta con preparados de tilosina para uso oral en perros, pero se puede recurrir a otros macrlidos, v.g., azitromicina (5 10 mg/kg/da por 3 a 5 das) (7). De la misma manera, si se menciona por ejemplo, que se cuenta con un aminoglicsido de uso poco difundido como la netilmicina, tobramicina o amikacina se puede suponer con mucha certeza que ser un azcar poliaminado que se ionizar mayoritariamente en el TGI y que no se absorber por esta va (8). Se puede asumir que es nefrotxico en buena medida y ototxico quiz y que, como todos los aminoglicsidos tendrn un efecto importante contra aerobios Gram negativos y quiz positivos y nula eficacia contra micoplasmas y anaerobios. Si se le aplica por va IV, tender a quedarse
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Departamento de Fisiologa y Farmacologa. Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad Nacional Autnoma de Mxico, Mxico D.F. 04510. MEXICO

en este compartimiento, aunque la mejor distribucin entre ellos la tiene la amikacina. Asimismo, es muy posible que dado que estos antibacterianos son concentracin dependientes, su eficacia clnica se mayor si se le aplica un esquema de una sola dosis al da y que dicho esquema genere menos toxicidad renal que dosis iguales, divididas a lo largo del da Por ejemplo, para la gentamicina se prefiere una dosis de 6.6 mg/kg/da que tres dosis de 2.2 mg/kg/da y la dosis de amikacina puede ser de 20 a 25 mg/kg IM o SC 1 vez al da. (9). Es conocido el efecto de induccin enzimatica del fenobarbital (FB) sobre algunas

glicoproteinas, en el caso especfico de la glicoprotena cida 1 (AGP), est es considerada como la principal protena de unin de frmacos bsicos en sangre, en estudios realizados por Abramson (1988a) se ha demostrado que pretratamientos con FB incrementan los niveles de AGP plasmticos de manera dosis dependiente. Asimismo el incremento plasmtico de las concentraciones de AGP afecta directamente la unin plasmtica de frmacos como lincomicina, propanolol y quinidina, la fraccin no unida llega a disminuir hasta en un 50%, Matsushima et al. (2000) han llegado a reportar un incremento de 4 a 8 veces la concentracin plasmtica de AGP, todo lo anterior finalmente es un indicativo de que tratamientos de epilepsia en perros con fenobarbital afecta directamente la distribucin y eliminacin de otros medicamentos coadministrados que requieren para su metabolismo enzimtico y eliminacin de las subfamilias de CYP1A, 2B, 2C y 3A y una unin a la AGP (figura 1) (10). As la presencia de fenobarbital puede disminuir el efecto de principios activos de manejo delicado como digitlicos, aminofilina, algunos diurticos (tiazidas) y otros anticonvulsivantes como la carbamazepina.

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Figura 1. Concentraciones sricas de fenobarbital y de AGP en perros pretratados con fenobarbital oral durante una semana.

FARMACOLOGA CLNICA Para qu sirve? pregunta que se debe responder cada vez en trminos de mayor precisin. Por ejemplo: la gentamicina es un antibitico utilizado contra bacterias Gram negativas (aunque tiene eficacia notable contra Gram positivas) (11). En especial se le usa en pequeas especies para casos de septicemia pues es quiz el antibacteriano que ms rpido destruye a las bacterias y ms pobre distribucin presenta. Para ello es esencial que se le aplique a las mayores dosis posibles y de preferencia por va IV, pero este mismo antibacteriano no tiene eficacia alguna si existe un proceso crnico con pus y otros detritus. En estos casos, se sabe que el medio se acidifica y esto afecta la actividad antibacteriana de la gentamicina, las macromolculas de la pus y detritus celulares inhiben su accin, as como la presencia de un medio hiperosmolar con diversos iones bivalentes (12, 13). A pesar de que el laboratorio clnico nos revele que tiene unas concentraciones mnimas inhibitorias (CMIs) de 0.5 a 1.6 g/ml y de que se sabe que posee una elevada actividad ante Escherichia coli, si la infeccin esta dada por este microbio y se ubica en sitios poco perfundidos, la eficacia ser nula; por ejemplo en odo medio o hueso (14). En contraste, la cefovecina, una nueva cefalosporina inyectable en perros, adems de lograr buenas concentraciones plasmticas e intersticiales, alcanza buenas concentraciones en los trasudados y presenta una actividad antibacteriana hasta cuatro veces mayor que las encontradas en el suero (15). As, el clnico debe preguntarse si el frmaco llega al sitio problema en la cantidad suficiente, si tiene actividad en el medio y si llega ah durante el tiempo necesario para que se logre el efecto deseado. La precisin de la eficacia de un frmaco debe cuantificar tambin por cuanto tiempo se debe aplicar el medicamento y cuando es ya una sobredosis. Se persigue la cura bacteriolgica o solamente la cura clnica como sucede en la mayora de los casos?. Por ejemplo, muchos tratamientos de pioderma se aplican solamente por una o dos semanas y la eficacia es evidente. Pero como no hay cura bacteriolgica ni el sistema inmune del individuo ha logrado controlar la infeccin, sta recurre. Varios autores mencionan el uso de antibacterianos (cefalosporinas de primera generacin por ejemplo) por meses, a veces hasta 4 o ms (16), en el cuadro 1, se presentan las grficas de una terapia de un mes con floroquinolonas para diversos casos de dermatitis por Staphylococcus intermedius (17). Si se quiere evitar una osteomielitis posterior a una fractura expuesta, el tratamiento debe prolongarse por un mes. En este caso en particular se debe exagerar, dado que una osteomielitis compromete mucho ms al paciente con tratamientos que pueden durar incluso aos. Para ello se pueden utilizar cefalosporinas de primera generacin (18,19). Es el comportamiento del frmaco in vitro igual al que se presentara in vivo?. Muchos macrlidos, la lincomicina, la clindamicina (20, 21) y la fosfomicina son capaces de inducir una mayor actividad de los macrfagos y por lo tanto el efecto predecible in vivo es mayor al que se espera, s solo se toma en cuenta su eficacia antibacteriana in vitro (20, 22). Por otro lado, el hecho de que una molcula dada no sea activa in vivo no necesariamente la hace intil. Por ejemplo se puede mencionar que, en sus etapas de desarrollo iniciales, las sulfonamidas presentaban eficacia in vivo y casi ninguna actividad in vitro (23). Una dcada despus de esta controversia se descubre que algunas sulfonamidas (ptalilsulfatiazol, succinilsulfatiazol, ptalilsulfacetamida) requieren hidrlisis previa para actuar y esto solo sucede dentro del organismo. Adems las pruebas in vitro, utilizaban medios equivocados para evaluar a las sulfonamidas (24).

Cuadro 1. Seguimiento de dermatitis en perros tratados con ibafloxacina y marbofloxacina a una semana y un mes pos tratamiento, en una escala de signologa de 100 a 0

Los antibacterianos se pueden aplicar en pequeas especies para dos objetivos: el teraputico y el profilctico. Cuando existe la posibilidad de una infeccin o al menor sntoma, algunos autores justifican el uso metafilctico. Este ltimo trmino se refiere a la aplicacin agresiva de antimicrobianos ante la sospecha fundada de un problema bacteriano de mayor magnitud al apenas ser observado. Sin embargo, esto abre la puerta a terapias no justificadas (25). La delicada precisin de un buen tratamiento no se basa nicamente en la eleccin del o los medicamentos a utilizar. No se deben utilizar ms medicamentos de los necesarios. Si uno es suficiente, dos son demasiado. Por otro lado, la costumbre de usar un medicamento y no cambiar a otro mejor diseado es un defecto que, por un lado puede verse como prudente y apego a lo que se sabe que es mejor. Pero la ciencia avanza, se requieren 40 horas de lectura diaria para estar al da en farmacologa veterinaria; por lo tanto, la mejor postura ante la costumbre en el uso de un medicamento es la autocrtica y observacin del progreso de los pacientes. Por ejemplo: se ha demostrado que la furosemida en perros ejerce un efecto diurtico violento y eficiente que dura tan solo unas tres cuatro hrs. Se debe suplementar potasio si se le dosifica en forma crnica como en el caso de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) (26). Si embargo hay preparados en el mercado que inducen una diuresis ms suave y prolongada a base de hidroclorotiacida y amrinona y que no requieren suplementacin de potasio. Su efecto es clnicamente ms perdurable, fisiolgico y clnicamente til (27). En tales casos el clnico deber basarse en la evidencia escrita ms su criterio y as como en las observaciones clnicas para cambiar el manejo de sus pacientes con ICC. FARMACODINAMIA Cmo acta? pregunta que define la tendencia racional de la medicina moderna. Por ejemplo: la oxitetraciclina tiene un ingreso a la bacteria por medio de transporte activo y una menor proporcin por difusin facilitada. Una vez dentro de la bacteria, se une al grupo aminoacilo del ARN de transferencia y en menor proporcin a la unidad ribosomal 50S y evita la sntesis proteica, inhibiendo la reproduccin bacteriana, de riketsias y protozoarios. Conocimiento como ste permitir reconocer que algunas otras tetraciclinas hacen lo mismo y explica como es que la doxiciclina no genera resistencias en la misma magnitud que la oxitetraciclina puesto que su ingreso a la bacteria no requiere tanto del transporte activo pues es un medicamento muy liposoluble. Esto es, la menor tasa de resistencias a la oxitetraciclina no se debe al tiempo que se le ha usado en medicina veterinaria sino a un mecanismo especfico de transporte al interior microbiano. Para muchos clnicos este conocimiento puede parecerles poco importante, pero en casos delicados puede generar la diferencia entre un tratamiento exitoso de una erlichiosis o uno mediocre (4, 28). El saber que dos frmacos actan en el mismo sitio, permite deducir si es congruente o no que se les aplique conjuntamente. Por ejemplo: su interaccin puede resultar de poca eficacia porque compiten por el mismo sitio de accin. La eritromicina acta en subunidad ribosomal 50S y no debe combinarse con tianfenicol, florfenicol, oxitetraciclina, u otros macrlidos, pues solo se estar desperdiciando la accin de

uno de ellos (29). La identificacin clara de cmo es que un medicamento ejerce su accin puede evitar errores comunes. Por ejemplo: ante un problema de hipersecrecin cida en el estmago de un perro con ulceracin gstrica un veterinario aplica omeprazol a las mayores dosis posibles que su criterio le aconsejaron (5 mg/kg cada 8 horas) y sin embargo, el efecto anticido no mejoraba por comparacin al que el mismo clnico perciba a dosis muy inferiores (0.5 mg/kg cada 8 horas). La razn para no observar un efecto superior es que se ha demostrado que el omeprazol requiere un pH cido para protonarse y activarse as. Esta forma protonada se une a la enzima H+/K+-adenosina trifosfatasa (bomba de protones) responsable de la produccin de HCl en las clulas parietales del estmago. Una vez que logra esto, el pH del estmago sube a 4 o 5 y la protonacin del omeprazol que sigue llegando al sitio de accin disminuye y con esto la eficacia del omeprazol para evitar la produccin de HCl (30). Con una dosis elevada se abate la produccin de cido por unas 3 horas solamente y s el omeprazol que no est bien diseado no es de liberacin lenta y sostenida, a menudo se elimina rpidamente y entonces se desperdicia mucha de la dosis aplicada. En otras palabras, el dar ms dosis no significa que se logre un mayor intervalo de dosificacin o siempre logre mayor eficacia. Para este colega la solucin es aplicar la dosis de 0.5 mg/kg cada 4 horas y los efectos sean ms evidentes y sostenidos pues las concentraciones submximas mantienen una constante protonizacin del omeprazol emulando una liberacin sostenida. Este efecto se puede observar en la figura 2.

10

ng/mL de omeprazol

Dosis de 5 mg/kg cada 8 horas Fin de efecto anticido

6

Dosis de 0.5 mg/kg cada 4 hrs Efecto anticido continuo

-2 -10 0 10 20 30 40 50 60 70 80

Horas postadministracin de omeprazol

Figura 2. Concentraciones plasmticas de omeprazol en perros con dos esquemas de dosificacin y el efecto sobre la secrecin cida. El mecanismo de accin de los frmacos nos permite idear nuevos tratamientos. Por ejemplo; ltimamente se ha informado de una gran eficacia de dos inhibidores de la migracin de fibroblastos: el tacrolimus y el

pimecrolimus (a menudo en forma de colirios) para el tratamiento de queratoconjutivitis sicca, keratitis y panus (31), pero este mismo beneficio que se observa en la crnea ha brindado buenos resultados al inhibir la migracin celular en general en casos de dermatitis atpica de difcil tratamiento (32) y en las fstulas plantares crnicas del Pastor Alemn (33). Considerando que un inhibidor de la respuesta inmune puede ser de beneficio para las dermatosis atpicas y pruritos intratables, se ha usado con xito la ciclosporina a dosis de 5 mg/kg/da con un mnimo o menos efectos colaterales que tratando con esteroides (34). FARMACOCINTICA Qu le pasa al medicamento dentro del animal?, Cul es su destino?. Esta es la clave de la farmacologa moderna, la farmacocintica o sea, el estudio de la forma y las leyes que gobiernan la absorcin, la distribucin, la biotransformacin y la excrecin de los frmacos y por supuesto su biodisponibilidad. Ms recientemente, la gran variedad de vehculos con los que se disea un preparado farmacutico han impuesto la necesidad de considerar tambin la bioequivalencia2 de tales preparados (35). Absorcin. Se debe considerar hasta en los aspectos ms cotidianos de la medicacin en pequeas especies. Por ejemplo, no se puede pretender una accin eficaz de la oxitetraciclina cuando se aplica por va oral (en perros y gatos la aplicacin IM es en extremo dolorosa, induce neuropraxias irreversibles y por ende esta contraindicada) (36), si existe la administracin conjunta de alimento (iones de Ca2+ y Mg2+) o si se administra con leche (por el Ca2+) o junto con anticidos pues esto induce una elevada quelacin (formacin de complejos qumicos insolubles) (37). Se puede pasar de una absorcin de tan solo el 20% de la dosis hasta un 40%, al aplicar la cpsula sola, alejada de las comidas. El efecto clnico ser evidentemente superior (38). El diacepam se utiliza para controlar el status epilepticus y convulsiones en general (39). Si se requiere otra va que no sea la IV (la ideal para un efecto inmediato), se puede recurrir a la intrarectal; empero, la absorcin requerir unos 20 30 minutos para lograr el nivel pico en el plasma y con esto el efecto deseado. En estos casos la absorcin es errtica y en lugar de 0.5 - 1 mg/kg que se aplicaran va IV, se aconseja el doble de la dosis. Para calcular la biodisponibilidad (F) de un frmaco se determina que proporcin de la dosis administrada por va extravascular (oral, rectal, IM, SC, etc) alcanza la circulacin sistmica, considerando a la administracin del frmaco por va intravenosa (IV) como el 100% de absorcin (por que no hubo proceso de absorcin). La F de los frmacos puede determinar la va de aplicacin ideal para un caso clnico determinado (40). Por ejemplo: la amoxicilina trihidratada es 60% biodisponible (F) cuando se le administra directamente en una cpsula y sin alimento, en un ayuno de por lo menos dos horas. Pero si se administra con un premio, deber esperarse una F reducida del 35%. Si el mismo producto se administra antes o despus de la alimentacin de la mascota la F ser cuando mucho del 20% (41). En la farmacologa veterinaria moderna se pretende hacer ms racional los conocimientos y en lo posible resolver cuestionamientos pendientes. Por ejemplo, se han hecho cuestionarios a los veterinarios para evaluar su creencia acerca de que va de administracin (IM o SC) genera concentraciones ms elevadas de penicilina G a partir de preparados de benzilpenicilina G procanica. La mayora piensa que la va IM genera concentraciones ms elevadas, cuando en realidad tanto la va SC como la IM brindan concentraciones similares en pequeas especies, con la ventaja evidente de que aplicacin SC es ms sencilla en el hogar por el dueo y con ello el cumplimiento ms estrecho y con menos peligro de un esquema antibacteriano dado (4). Es esencial considerar la biodisponibilidad de los frmacos no es extrapolable entre especies. A menudo se conduce a errores de dosificacin por esto (37 ). Por ejemplo el valproato de Na o cido valprico que, aunque no es la primera opcin, puede llegar a utilizarse para el control de epilepsia ideoptica en perros, se absorbe errticamente y su F vara del 30 al 50% en
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Dos preparados farmacuticos son bioequivalentes cuando las concentraciones plasmticas de su o sus principios activos son indistinguibles a nivel de 0.8 a 1.25 con respecto a la del frmaco pionero, utilizando una misma matriz biolgica o modelo experimental.

condiciones normales. Si un perro con este problema desarrolla un trnsito GI rpido o diarrea, la absorcin se modifica y baja notablemente su F. El efecto clnico es que se presentarn convulsiones por una F disminuida (42). La absorcin es proporcional a la concentracin del frmaco en el sitio de aplicacin. As, una xilacina al 10% aplicada en dosis de 1 mg/kg tendr un efecto sobre el SNC ms marcado que la misma dosis pero aplicada con un preparado al 2% (43). Asimismo, a los efectos de bloqueo atrioventricular y bradicardias sern ms acentuados al 10% que al 2%.La toxicidad aumenta si tambin se administra una misma dosis de amitraz de manera ms concentrada (44). En la actualidad se estn estudiando formas de promover la absorcin de diferentes sitios en el organismo (piel, GI, pulmones, etc) mediante la manipulacin de la presentacin farmacutica (3). Por ejemplo, se ha demostrado que la concentracin de prazicuantel puede elevarse al triple si se administra con jugo de toronja, ya que sta inhibe a una enzima responsable de regresar los frmacos a l lumen intestinal, la glicoprotena G (45). Existen adems muchas otras bombas que aumentan la F (intrusin) o la disminuyen (extrusin). Los perros susceptibles a la ivermectina (viejo pastor ingles, collies, etc) tienen, en una elevada porcin un gen que codifica para ausencia de glicoprotena g, y por ello la absorcin oral de ivermectina es ms eficiente pero sobretodo, el paso de la sangre al SNC, donde no hay glicoprotena g en la barrera hematoenceflica. A menudo los dueos de pacientes y los clnicos nos preguntamos cuanto se absorbi de algn preparado que acaba de vomitar el gato o el perro. No hay respuesta rpida ni regla general. Pero un clnico puede pensar que si no hay diseo para liberacin sostenida, un medicamento puede tardar de 0.5 a 2 hrs para alcanzar su nivel mximo en el plasma posterior a una aplicacin oral. En un estmago vaco el tiempo de absorcin es ms rpido y mas lento en presencia de una comida grasosa (37). Si es un antibacteriano y en virtud de su amplio margen teraputico, lo aconsejable es repetir la dosis, independientemente de las consideraciones anteriores y quiz pensar en otra va de administracin para el seguimiento (4). Para frmacos de efecto en el sistema nervioso autnomo, el monitoreo de las variables fisiolgicas puede darnos una idea y en el caso de frmacos antinconvulsivos, siempre es mejor pecar con una pequea sobredosis que tener que lidiar con una convulsin (42). Bioequivalencia. La situacin de la insudtria farmacutica veterinaria en Mxico y Latinoamrica ha generado una gran cantidad de presentaciones farmacuticas de un mismo preparado. Existen varias decenas de enrofloxacinas en el mercado, igual que varias decenas de ivermectinas y una gran cantidad de amoxicilinas, etc (46). Esto complica la eleccin del mejor preparado por el mdico veterinario que a menudo se deja seducir por los costos. Se ha establecido en el mundo (en Mxico an no), que los productos genricos deben ser supuestamente bioequivalentes3. Por ejemplo, considerando esta definicin y la falta de reglamentacin sobre el particular en Mxico, se realiz una investigacin con 6 preparados comerciales de enrofloxacina no resultando ser bioequivalentes (35). Los reportes en la literatura sealan un promedio de 1.5 horas en el tiempo necesario para lograr concentraciones plasmticas mximas (T max); encontrndose en este caso valores que iban de 0.5 a 3 hrs (4). Las consecuencias de las diferencias encontradas impactan definitivamente en la eficacia clnica. En el caso particular de la enrofloxacina, su eficacia reside bsicamente en alcanzar concentraciones altas (Cpmax 12 veces el valor de la CMI para la bacteria causante de la enfermedad y/o tener una AUC/CMI 125) para la enrofloxacin es mucho menos determinante el tiempo de permanencia en el organismo (47). En productos nacionales hemos encontrado lo que se presenta en la figura 3.

Dos productos equivalentes farmacuticos se consideran equivalentes biolgicos o bioequivalentes cuando la diferencia entre la magnitud y la velocidad de absorcin (biodisponibilidad) del principio activo en ambos productos no es estadsticamente significativa (80 125% con respecto al de referencia) en una misma matriz o modelo biolgico.

El no reconocer que existen grandes diferencias en bioequivalencias entre marcas de un mismo principio activo puede desactivar la investigacin aplicada y la inversin en desarrollo farmacolgico. Por ejemplo, para el control de la filariasis se pueden lograr preparados de ivermectina inyectables de ultra-larga accin, por ejemplo 6 meses de duracin en el organismo. Esto se logra acoplando este principio activo al cido poli (D,L-lctico-co-gliclico) (48). Como este caso, existen diferencias notables en la calidad de muchos antibacterianos, analgsicos,inhibidores de la secrecin gstrica, etc. Mientras no exista como reglamento en veterinaria el establecimiento de bioequivalencias, el veterinario tendr que mantenerse alerta ante la disyuntiva de calidad vs. precio. Los estudios de bioequivalencia tambin sirven para evaluar si la dosis oral puede ser til con respecto a la parenteral para ciertos frmacos. Por ejemplo, para inhibir el 50% de la COX-2 en el perro se necesitan 0.102 g/ml de carprofeno en plasma, tanto la dosis oral como la subcutnea cada 12 horas (25 mg/pero de talla media) logran este objetivo por el mismo tiempo (49); no as la eritromicina, que en perros tiene una biodisponibilidad oral tan baja (menor al 20%) que no se recomienda esta va de administracin en esta especie.

3.50

Enrofloxacina de referencia Group A Group B

Concentration (g/ml)

3.00 2.50 2.00 1.50 1.00 0.50 0.00

Group C Group D Group E Group F

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Time (hours)

Figura 3. Concentraciones plasmticas promedio de enrofloxacina en perros a los que se les administraron preparados genricos de enrofloxacina y el preparado original de referencia a dosis de 5 mg/kg/da va oral en estmago con un ayuno de 8 horas (50). Existen muchas otras caractersticas y sutilezas qumicas que hacen diferente a un medicamento y su anlisis queda fuera del enfoque de esta disertacin, pero como ejemplo de los rasgos que no siempre se captan, incluso con anlisis sofisticados como la cromatografa lquida de alta resolucin, se tiene la polaridad de los principios activos. Por ejemplo: el clenbuterol tiene que ser primariamente dextrgiro para que ejerza su efecto broncodilatador (51), mientras que para el cloranfenicol se sabe que es activa la parte levgira (52). A esta nueva frontera se le denomina chirio-farmacologa y se ha vista en muchas instancias que una de las polaridades tiene propiedades farmacolgicamente muy distintas con respecto a la de la otra. De tal suerte que un preparado genrico a menudo pude ser distinto tanto por los vehculos

como por el principio activo en si y brindar por ello una respuesta farmacolgica parcial a la esperada o bien, una respuesta adversa que no se debe al principio activo sino al o los vehculos. En la prctica hemos encontrado por ejemplo, respuestas de salivacin profusa en gatos con algunos preparados de dipirona preparada para veterinaria, mientras que la presentacin de humana no genera esas respuestas (53). Algunos preparados de ranitidina endovenosa generan temblor muscular notorio, a veces casi convulsivo, mientras que las presentaciones parenterales de los preparados de ms prestigio no generan esta respuesta (54). Es muy factible que estas reacciones adversas se deban a los vehculos. TOXICOLOGA Qu daos le puede inducir al paciente?. Todo frmaco puede inducir algn efecto colateral indeseable o una toxicidad directa, a veces visible de primera instancia y a veces menos tangible. El veterinario debe estar alerta a la presentacin de las reacciones adversas (RADs). En pequeas especies stas son ms que las que se presentan en el ser humano (2% aproximadamente de todas las medicaciones) debido a que el desarrollo de los medicamentos y sus presentaciones farmacuticas son adaptaciones del desarrollo farmacutica en medicina humana (55). En diversos estudios en humanos se ha demostrado que el nmero de RADs aumenta exponencialmente con el nmero de medicamentos aplicados. De tal suerte que un paciente delicado al que se le administran 5 diferentes medicamentos, tendr cerca del 100% de posibilidades de presentar al menos una RAD (vmito. diarrea, dolor abdominal, urticaria, hiporexia, resequedad, etc). En perros y gatos se pueden detectar RADs que se manifiesten como signos, pero rara vez se puede asumir que se detect un sntoma, por lo que seguramente las proporciones de RADs son mayores. Se les divide en aquellas debidas a sobredosis y en las derivadas del mecanismo de accin del principio activo o la falta de inocuidad del vehculo. El primer caso es comn ya que muchas veces se recurre a la presentacin en medicina humana basada en 60 kg adulto para medicar a las mascotas (56). Los errores en las cuentas basadas en peso son comunes y no siempre se puede extrapolar la dosis en humanos a lo deseado o ideal en perros o gatos. Los analgsicos son el ejemplo ms evidente; una sola tableta de naproxeno genera gastritis con lcera en un perro de talla media, un perro de 25 kg puede recibir una dosis de cido acetilsaliclico de 500 mg, pero el intervalo de dosificacin deber extenderse a 36 horas (57). La dosis de diclofenaco en el perro es aproximadamente de 1 mg/kg y las presentaciones comerciales a menudo tienen 50, 100 y hasta 200 mg (58). El piroxicam es un excelente antiinflamatorio, la dosis perro es de 0.3 mg/kg, as que una presentacin de humanos de 20 mg sirve para medicar una biomasa de 666 kg/perro (59). Una forma de reducir los efectos colaterales de cualquier analgsico tipo AINE es la dosificacin discontinua, con perodos de depuracin del frmaco por unos tres das y reinicio a la terapia (60). Al parecer los AINEs anti COX2 como el darecoxib y el piracoxib inducen menos efectos colaterales en perros y gatos. La lista de efectos colaterales por sobredosis es virtualmente interminable e incluye toda la gama de medicamentos disponible. As, no resulta raro recibir un perro sobredosificado con digitlicos, captopril, antihistamnicos, o gatos y perros con necrsis heptica por acetaminofeno o acetato de fenetidina, etc. En el caso de las reacciones debidas al mecanismo de accin de los frmacos o sus propiedades per se, se pueden nombrar ejemplos notables como la queratoconjuntivitis sicca en perros (particularmente el Doberman) por sulfonamidas (61), las nefropatas inducidas por ibuprofeno (62), las reacciones anafilcticas o alrgicas en general (63, 64) o la rigidez de largo plazo que induce la mezcla tiletamina zolacepam en algunos perros y que por cierto se puede controlar con diacepam (65). La lista es larga y se pueden encontrar daos hepticos por acetaminofeno en perro (66, 67) y especialmente en gatos en los que se genera fcilmente hasta hipertensin endocraneana (68, 69) e infartos miocrdicos o incluso convulsiones con quinolonas en perros, desmineralizacin y erosin de superficies articulares por el uso de ciprofloxacina, sobretodo en cachorros, etc (70, 71). El gato es especialmente susceptible a las RADs y la lista es an mayor para esta especie. Presenta los efectos colaterales tpicos de muchos frmacos, como los desrdenes GI de los macrlidos y las teraciclinas; la nefrotoxicidad y ototoxicidad de los aminoglicsidos, que adems generan prurito multifocal, las ulceraciones gstricas por AINEs, etc., (72) pero el gato tambin desarrolla RADs poco usuales. Es importante hacer nfasis en que a menudo el clnico, en un afn de resolver rpido un problema, administra una gran cantidad de medicamentos sin

considerar que los organismos tienen sus propios tiempos de recuperacin y que a menudo no los necesitan. A manera de ilustracin se presenta en el cuadro 2, una lista de RADs que debe conocer el veterinario y que no siempre se relacionan con el principio activo. Cuadro 2. Efectos adversos en animales medicados Principio activo Efecto 5-Fluorouracilo Comportamientos agresivos, demencia extrema, muerte sbita Acetaminofeno Edema craneal y/o de extremidades, metahemoglobinemia, hematuria, hemoglobinuria, congestin heptica leve, anorexia, salivacin, vmito, depresin, disnea, taquicardia Albendazol (sobredosis) Toxicosis en mdula sea, pancitopenia, depresin, letargo, anorexia Amitraz Anorexia, disminucin de sed, heces semilquidas, bradicardia, bradipnea, hiperglicemia Amoxicilina-cido Hipersensiblidad, anafilaxia, prurito facial, problemas gastrointestinales, clauvulnico anorexia, depresin. Antihistamnicos H1 Vmito, diarrea, hiperexcitabilidad, inhibicin de la lactacin, retencin urinaria, dilatacin pupilar, taquicardia, pueden cruzar la placenta en concentraciones suficientemente altas como para afectar al feto, se secretan por leche Benzodiacepinas Dependencia fisiolgica y conductual, reacciones paradjicas de excitacin, contraindicadas en pacientes agresivos. Necrosis heptica en algunos casos aislados Bicarbonato de sodio Dosis mayores a 2 mEq/kg: cambios serios del equilibrio cido-bsico y electroltico. Cefalosporinas Se ha informado de reacciones en un bajo porcentaje de gatos con vmito, diarrea, fiebre, erupciones maculopapulares, reacciones idnticas a pnfigo foliceo, eritema multiforme, eritema multiforme mayor y epidermolisis necrosante. Para cefoperazona y ceftriaxona: hipoprotrombinemia, difuncin plaquetaria y mayor tiempo de sangrado. Ciprofloxacina Eritema puntiforme, vmito, espasmos musculares clnicos. Clorhexidina Irritacin cutnea, ulceracin corneal. Domoso (dimetil-sulfxido) Hemlisis con hemoglobinuria, metahemoglobinuria Doxiciclina Pnfigo foliceo Enrofloxacina Daos en cartlagos juveniles: Se informa casos con rea circunscrita de edema y necrosis, ulceracin de la piel perianal, perineal y escrotal. Hay reacciones inflamatorias aspticas en el sitio de aplicacin y tumefacciones. Se han reportado casos de ceguera aguda. Fenbendazol Vasculitis, lceras circunscritas en cuello y cruz, prdida de peso, neutropenia, aturdimiento, mielosupresin, aborto, teratogenicidad, anorexia, depresin, ataxia, vmito, diarrea. Fenitona Sedacin, ataxia, anorexia, atrofia drmica desde reversible hasta severa, fragilidad cutnea, alopecia Fenobarbital Coagulacin intravascular, potencialmente mortal. Furosemida Ototoxicidad Griseofulvina Mielosupresin, angioedema, pirexia, desrdenes intestinales, anemia, neutropenia, depresin, anorexia, prurito, vmito, diarrea, actividad aumentada de enzimas hepticas, anormalidades neurolgicas, ataxia, erupciones maculopapulares, eritema multiforme, epidermolisis necrosante, midriasis bilateral, mltiples reas alopcicas, pancitopenia, glicosuria, bilirrubinuria, hipoplasia de clulas precursoras de mdula sea, neutropenia, panleucopenia, toxicidad heptica, efectos

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Hexaclorofeno Ivermectina (sobredosis o idiosincrasia)

Ketoconazol Derivados morfinomimticos Nitroscanato Penicilina y algunos lactmicos Piretrinas (contacto directo)

Primidona Progesterona Shampoos con alquitrn de hulla Sulfonamidas solas o con trimetorpim

teratognicos. Vmito, depresin, ataxia, hiperreflejo patelar que puede progresar a hiporreflexia, anuria, parlisis flcida Ataxia, comportamiento anormal, temblores, marcha en crculo, midriasis, letargo, debilidad, coma, incoordinacin motora, hiperestesia, hiperkinesia, midriasis, protusin del tercer prpado, desrdenes del apetito, dificultad para alimentarse, reacciones cutneas en el sitio de inyeccin SC Vmito, debilidad, aumento del apetito, pelaje seco, prdida de peso. Excitacin del SNC, hiperexcitabilidad, temblores, convulsiones, disforia, hipertermia Vmito, diarrea, inapetencia, parlisis reversible de miembros posteriores. Erupciones maculopapulares, eritredema, reacciones exfoliativas, eritema multiforme, epidermolisis necrosante, vasculitis con alopecia focal, ulceraciones, onicomadesis, eritema puntiforme. Hiperexcitabilidad, hiperestesia, convulsiones, ataxia, signos digestivos, signos cardiorrespiratorios, depresin, hipersalivacin, temblores musculares, vmito, ataxia, disnea, anorexia, hipertermia, hipotermia, debilidad, convulsiones , sacudimiento de orejas y manos, contraccin repetida de msculos cutneos superficiales Ataxia temporal, signos de depresin a dosis de 25-100 mg/kg. Posible hepatotoxicidad con administracin prolongada Aceleracin de presentacin de diabetes mellitus, supresin de la funcin adrenocortical, desarrollo de adenocarcinomas. Posible toxicidad del SNC, con excitacin e incoordinacin Reacciones cutneas idnticas a pnfigo foliceo anemia megaloblstica a dosis elevadas, dermatitis eczematosa, reacciones idiosincrticas cutneas, con dosis orales de 300 mg/kg por 10-30 das: letargo, anorexia, anemia, leucopenia, aumento en el nitrgeno ureico srico Vmito, salivacin, convulsiones a dosis superiores a 60 mg/kg Fiebre de 41 grados C, reacciones anafilcticas irritacin gastrointestinal, anorexia, nausea, vmito, diarrea, clico, depresin, 1 caso con anorexia, incremento en ALT, ptialismo, fibrosis centrolobulillar heptica, colangiohepatitis, lipidosis leve, efectos antianablicos, elevacin de nitrgeno ureico srico, toxicidad en mdula renal, dao tubular proximal, poliuria, glucosuria, aminoaciduria.

Terbutalina Tetraciclinas

(42, 73, 74, 75, 76, 77) Distribucin. Para definir el comportamiento de los frmacos en el organismo, debern contemplarse que durante la fase de eliminacin del frmaco, ocurre simultneamente la fase de distribucin. La distribucin de los frmacos se debe principalmente a: La liposolubilidad del frmaco. El grado de perfusin sangunea de un rgano tejido. La unin del medicamento a protenas plasmticas y otras protenas en el organismo. La afinidad especfica de un frmaco por un tejido v.g., las tetraciclinas por iones de Ca 2+.

La unin de los frmacos a protenas sanguneas o de otra ndole, limita su distribucin y solo el frmaco libre tiene ejerce su efecto farmacolgico. Sin embargo, esta unin es por lo general, dbil y se mantiene

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en un porcentaje determinado. De tal suerte que un frmaco que se une en un 70% a la albmina lo har siempre a este porcentaje (78) ya sea que se apliquen 5, 50, 500 mg del mismo y por lo tanto dicha unin porcentual se mantendr durante todo el tiempo que el frmaco permanezca en el organismo. En mamferos la principal protena ligadora es la albmina con ligaduras para cidos grasos, Cu2+, N2+, antibiticos, analgsicos, anticoagulantes, etc. Tambin la bilirrubina y an los eritrocitos pueden unirse a los frmacos. Otras protenas plasmticas que se unen con los medicamentos en una proporcin cuantitativa menor son las lipoprotenas, diversas glicoprotenas y las globulinas como la transcortina, que transporta corticosteroides, la tiroglobulina que transporta T4. Evidentemente, una de las razones para explicar la mayor concentracin de un frmaco en un sitio puede ser debido al aumento de la protena en dichos fluidos y por las caractersticas del pH de dicho espacio (79). La distribucin de los medicamentos se define por el concepto volumen de distribucin (Vd) que tcnicamente puede calcularse de varias maneras. Uno de los volmenes de distribucin ms aceptados es el VdAUC (volumen de distribucin rea bajo la curva de concentracin vs. tiempo). Si un frmaco tiene VdAUC por debajo de la unidad, su distribucin estar limitada y se le encontrar principalmente en el plasma (80); por ejemplo: los antibacterianos -lactmicos con valores de VdAUC de 0.2 a 0.8 L/kg; los aminoglicsidos con valores de VdAUC inferiores a 0.3 L/kg; el cido acetilsaliclico, etc (42). Por lo tanto, traducido a efectos clnicos se deducir que el mayor efecto de los aminoglicsidos estar a nivel plasmtico, que la penicilina tendr casi la misma cantidad en el espacio extraplasmtico que en el plasmtico, pero que no llega a nivel intracelular. Por lo tanto, para efectos de una infeccin en tejidos poco perfundidos o a nivel intracelular, estos medicamentos no son tiles, pero sern los de eleccin para una septicemia. Evidentemente sus concentraciones plasmticas sern mucho mayores que las logradas con medicamentos que poseen valores altos de Vd, como es el caso de las fluoroquinolonas (enrofloxacina, marbofloxacina, difloxacina), que tendrn valores de VdAUC superiores a la unidad, a menudo tan altos como 2 L/kg o ms y obviamente sern de gran utilidad para infecciones en tejidos poco perfundidos y en infecciones intracelulares y su efecto en septicemias ser mucho menos evidente a pesar de su notable potencia antibacteriana (81). En la figura 4 se presentan las concentraciones plasmticas de cefotaxima a dos dosis y las logradas con enrofloxacina a dosis habituales de 5 mg/kg/da. Se puede apreciar la diferencia en concentraciones no solo por la dosis sino por la penetracin tisular.

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45 40
IM 20 mg/kg SQ 20 mg/kg IV 20 mg/kg IM 10 mg/kg SQ 10 mg/kg IV 10 mg/kg ENR 5 mg/kg IM

Concentracin en g/ml

35 30 25 20 15 10 5 0 0.16 0.25 0.5 0.75 1 3 Tiempo en horas 5

12

Figura 4. Concentraciones plasmticas de cefotaxima y de enrofloxacina. Teniendo una bacteria dada la misma sensibilidad a ambos antibacterianos, se preferir la enrofloxacina para infecciones en tejidos y la cefotaxima para septicemias. La mayora de los frmacos que se utilizan en veterinaria se comportan con una cintica de primer orden, traducido al quehacer clnico, esto quiere decir que cuando se desea elevar la concentracin plasmtica o tisular de un medicamento, la maniobra de simplemente elevar la dosis y mantener el mismo intervalo de dosificacin puede generar toxicidad y no se logran concentraciones teraputicas por ms tiempo. Lo que se debe hacer es acortar el intervalo de dosificacin (82). En la figura 5 se presentan dos esquemas teraputicos para el tianfenicol. La dosis/da se aumenta, pero fraccionada, de manera tal que se logre un aumento en la concentracin plasmtica sin picos txicos. Esto mismo se puede hacer con la mayora de los frmacos (con cintica de primer orden), para lograr concentraciones plasmticas ms elevadas sin necesidad de recurrir a grandes dosis potencialmente txicas.

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T ia n 2 0 m g /k g c /2 4 h s

24 22 20 18

T IA N F E N IC O L 2 0 m g /k g c /1 2 h s

Concn. en g/ml

16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 20 40 60 80 100
S e n s ib le M e d ia n a m e n te s e n s ib le R e s is te n te

T iem p o en h o ras

Figura 5. La administracin de un antibacteriano (o cualquier frmaco con cintica de primer orden) a intervalos ms cortos puede generar concentraciones plasmticas ms elevadas. Ntese que la curva tiende a estabilizarse hacia la sptima aplicacin cuando se llega al estado estable (ss). Esta maniobra no genera una acumulacin perene del medicamento, se tiende a llegar a un estado estable o meseta en la que se establece un equilibrio entre lo que se administra y lo que se excreta. Usualmente esto sucede a las 7 dosificaciones de cualquier medicamento. Por eso, cuando se da un anticonvulsivo como el fenobarbital, en realidad se ver su efecto final en el paciente despus de 7 das, si se aplica una vez por da. Esta maniobra no se puede realizar con medicamentos que tienen una cintica de orden cero (acumulativa), como la dipirona, la fenilbutazona (83, 84, 85, 86), los aminoglicsidos en una paciente con insuficiencia renal (4), frmacos de vida media muy prolongada como el piroxicam (T = 34 hrs) (42), los agentes usados para la quimioterapia del cncer. En ellos, la tendencia plasmtica y tisular es acumulativa y se puede presentar toxicidad fcilmente como se muestra en la figura 6.

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0 50

20

40

60

80

100

Concentracin hemolinftica o tisular media

Concentracin en hemolinfa o en tejidos
INICIO DE TOXICIDAD

20

10
Dosificaciones cada 12 horas

10

Tendencia inicial del antibacteriano de cintica acumulativa 0 20 40 60 80 100

Tiempo en horas

Figura 6. Tendencia acumulativa de los medicamentos con una cintica de orden cero. La distribucin de frmacos en el organismo se realiza eficientemente por los vasos sanguneos. La red de capilares es inmensa (87). La clula ms alejada de un capilar est en el tejido graso y la distancia no es mayor a 1 mm. Habitualmente la irrigacin es muy profusa en la mayora de los tejidos. Por ejemplo la piel puede tener de 3 5 metros de capilares por cm2, considerando que hay capilares 70 veces ms delgados que un pelo del paciente en los que los eritrocitos deben deformarse para pasar (vasa vasorum, por ejemplo) (88). Entonces, resulta poco tcnico, amn de que puede generar problemas de adherencias y otros efectos locales, creer que al derramar un antibacteriano en una herida, se tiene mejor efecto de distribucin que con su aplicacin parenteral. Se debe desechar la prctica de derramar o baar un rea quirrgica con algn antibacteriano. Si se anticipa contaminacin del rea es mucho ms til y tcnico aplicar por ejemplo cefalosporinas de primera generacin uno o dos das anteriores a una ciruga programada o bien aplicar el antibacteriano por va parenteral inmediatamente antes, durante o despus de una ciruga no programada (89). METABOLISMO Muchos de los medicamentos que se administran a mamferos sufren un proceso de cambio llamado biotransformacin y se refiere a la modificacin de la sustancia de liposoluble a hidrosoluble para que se facilite su excrecin, aunque no en todos los casos sucede esto. La biotransformacin ocurre principalmente en el hgado y dentro de ste en los microsomas (parte del sistema retculo-endoplsmico liso de los hepatocitos formados artificialmente por ultracentrifugacin a 100,000 rpm). Sin embargo, puede haber biotransformacin extraheptica; por ejemplo las prostaglandinas en el tejido pulmonar (90).
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Para que un frmaco se biotransforme generalmente debe ser liposoluble (de otra forma no entra al hepatocito). La biotransformacin puede: Inducir generacin de un frmaco ms activo. Dar lugar a un frmaco inactivo. Dar lugar a un frmaco ms hidrosoluble pero igualmente activo.

Para distinguir los efectos de la biotransformacin se le ha dividido en 2 tipos: Reacciones de fase I y reacciones de fase II bien procesos no sintticos y procesos sintticos, respectivamente. Casi siempre, pero no invariablemente, los procesos I preceden a los II.

Fase I
Frmaco
Oxidacin Reduccin Reacciones de hidrlisis

Fase II
Metabolitos
Reacciones Sintticas

Productos conjugados

Fase I: Esta se puede realizar con 3 reacciones bsicas: Oxidacin, que consiste en la adicin de oxgeno al frmaco, como tal o como hidroxilo. Requiere NADP reducida, oxgeno atmosfrico, mixto-oxidasas y una hemoprotena denominada P-450 por su pico de absorbancia al mezclarse con monxido de carbono en 450 nm. Reduccin, que consiste en agregar iones H+ a radicales libres como los grupos amino (nitroreduccin y azoreduccin). Se requiere NADPcitocromo C reductasa NAD-citocromo b5 reductasa (91). Hidrlisis, que es un mecanismo poco utilizado por la naturaleza para la biotransformacin. Fase II: Generalmente las reacciones de conjugacin se llevan a cabo en los grupos oxidados o reducidos de la fase I. Las reacciones son: Glucuronidacin (conjugacin cido glucurnico), que es la principal va sinttica de biotransformacin y la cual es deficiente en el gato, por eso no puede biotransformar eficientemente al cloranfenicol, el cido acetilsaliclico y muchos otros frmacos (92) Con aminocidos como la glicina, la glutamina. Acetilacin con acetatos, como las sulfonamidas en los mamferos, reaccin esta que es deficiente en el perro (93). Metilacin mediante aminocidos donadores de grupos metilo. Sulfatacin utilizando nucletidos fosforados como el 3fosfoadenosn 5fosfosulfato y una sulfotransferasa. Fcilmente saturable. Formacin de cido mercaptrico va reaccin con cisterna y que se usa en casos como la biotransformacin del halotano (94).

Este conocimiento permite, por ejemplo aplicar acetilcistena para que bloquee competitivamente la biotransformacin de acetaminofeno y reduzca su toxicidad, pero de la misma forma la eritromicina puede afectar a un perro que recibe carbamacepina con una sedacin profunda, pues inhibe la biotransformacin heptica de esta ltima (5). En un estudio realizado tanto in vitro como in vivo se observo el efecto depresor de la enrofloxacina, ofloxacina y ciprofloxacina sobre la actividad enzimatica del CYP3A en perros, los dos primeros aumentaron la vida media de eliminacin de la quinidina; as como este frmaco existen muchos que requieren del CYP3A para su proceso de eliminacin (95). Es aconsejable que el Mdico Veterinario cuente con una referencia rpida de las interacciones potenciales que puede generar

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un esquema teraputico nuevo que haya prescrito ya que este terreno esta en desarrollo constante y en medicina de pequeas especies es an un terreno poco explorado.

EXCRECIN La mayora de los frmacos son eliminados por medio de una combinacin de procesos de biotransformacin y excrecin. La biotransformacin principalmente aumenta la hidrosolubilidad para que los metabolitos sean fcilmente eliminados, los frmacos polares y de baja solubilidad lipdica son mas fcilmente eliminados. Dentro de estos procesos se considera al rin como el principal rgano de excrecin, aunque algunos metabolitos son eliminados por medio de la bilis. El hgado, saliva, sudor, leche y pulmones constituyen las rutas no renales de excrecin. La excrecin es un proceso de primer orden excepto en situaciones en las cuales las concentraciones plasmticas de el frmaco excede la capacidad del mecanismo de transporte, en los cuales la excrecin obedece a una cintica de orden cero hasta el momento en el cual la concentracin declina a niveles en los cuales el sistema ya no esta saturado y el proceso de excrecin se vuelve de primer orden (96). La eliminacin de un frmaco esta determinada por diversos factores entre los cuales se pueden mencionar: su unin a protenas plasmticas, grado de perfusin de los rganos de los que se va excretar, metabolismo de las enzimas de biotransformacin y la eficacia renal o de los rganos involucrados en su excrecin. En el caso de la excrecin en bilis se puede llegar a dar una circulacin enteroheptica en la cual posterior a la excrecin por medio de bilis, se da una reabsorcin en el intestino, cuando una fraccin significativa del frmaco entra a este tipo de circulacin se producen cambios importantes en los procesos de excrecin de los frmacos, generalmente el frmaco y sus metabolitos se remueven gradualmente del organismo por excrecin renal (94,96). La oxitetraciclina sufre este ciclo enteroheptico lo que facilita que altere la flora GI (4). Si se desea un efecto menos marcado a ste nivel se puede emplear con menos problema a la doxiciclina (administrada va oral con alimento para evitar la irritacin gstrica) (38). La recirculacin enteroheptica incrementa la vida media del frmaco y los tiempos de eliminacin mediante la excrecin renal (94). Ejemplos de frmacos que sean reciclados por este sistema son la oxitetraciclina, clortetraciclina, josamicina (42). Este efecto no mejora su accin a nivel respiratorio. La vida media de eliminacin de un frmaco (t) se define como el tiempo requerido para que el organismo elimine la mitad de la frmaco y se expresa como t = 0.693/ donde es la constante de eliminacin del frmaco y corresponde al ngulo de la curva de eliminacin, valores altos de indican vidas medias cortas y por lo tanto una eliminacin rpida, la t de la enrofloxacina en perros es en promedio de 3 horas (97), mientras que la t de la furosemida es de tan solo de 30 min (98), lo cual implica que la permanencia en el organismo de la enrofloxacina permite un intervalo de dosificacin de 24 horas (3 horas de T x 10 0 al tiempo de eliminacin del 99.99% del frmaco), mientras que para tener un efecto diurtico adecuado se requerira una dosis de furosemida cada 5 - 6 horas (99). La T de eliminacin (T) de un medicamento nos da una idea de si el intervalo de dosificacin elegido es congruente o no para el efecto farmacolgico que deseamos (3). Por ejemplo, si se tiene una amoxicilina con una T de 1 hora (42), es ilgico prescribir un intervalo de dosificacin de 24 horas (aunque aumentemos muchas veces la dosis) ya que en tan solo tres Ts se habr eliminado el 87.5% del frmaco (primera T = 50%; segunda T = 75%; tercera T = 87.5%) y un intervalo de 12 horas dejar sin efecto antibacteriano al perro por 2 horas por lo menos. Un intervalo adecuado es el de 8 horas para que nunca deje de haber amoxicilina (antibacteriano tiempo dependiente) dentro del paciente. La T es independiente de la ruta, sin embargo la T puede depender de la absorcin en medicamentos de liberacin prolongada (fenmeno flip-flop) (3). El veterinario deber ajustar sus dosificaciones de acuerdo

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con el conocimiento que se tenga de la T del frmaco en particular y con la presentacin que le ofrece el fabricante. Bibliografa 1) Naproxen toxicosis in a puppy. Dye TL. Vet Hum Toxicol. 1997 Jun;39(3):157-9. 2) Effects of acetaminophen and ibuprofen on renal function in anesthetized normal and sodium-depleted dogs. Colletti AE, Vogl HW, Rahe T, Zambraski EJ. J Appl Physiol. 1999 Feb;86(2):592-7. 3) Domnech BJ, Martnez LJ, Pl DJM. Biofarmacia y farmacocintica. Vol. II. Biofarmacia. Sntesis S.A. Espaa. 2001. 4) Prescott JF, Baggot JD. Antimicrobial therapy in veterinary medicine. 2nd Ed. USA: Iowa State University Press, Ames, Iowa, 1993. 5) Factors contributing to carbamazepine-macrolide interactions. Pauwels O. Pharmacol Res. 2002 Apr;45(4):291-8. 6) Tylosin-responsive chronic diarrhea in dogs. Westermarck E, Skrzypczak T, Harmoinen J, Steiner JM, Ruaux CG, Williams DA, Eerola E, Sundback P, Rinkinen M. J Vet Intern Med. 19(2): 2005. 177-86. 7) Efficacy of combined atovaquone and azithromycin for therapy of chronic Babesia gibsoni (Asian genotype) infections in dogs. Birkenheuer AJ, Levy MG, Breitschwerdt EB. J Vet Intern Med. 18(4): 2004. 494-8. 8) Absorption, excretion and metabolism of netilmicin in beagle dogs (author's transl). Tokiwa T, Ohashi H. Jpn J Antibiot ;35(4): 1982. 987-92. 9) Once-daily vs. continuous aminoglycoside dosing: efficacy and toxicity in animal and clinical studies of gentamicin, netilmicin, and tobramycin. Powell SH, Thompson WL, Luthe MA, Stern RC, Grossniklaus DA, Bloxham DD, Groden DL, Jacobs MR, DiScenna AO, Cash HA, Klinger JD. J Infect Dis ;147(5): 1983. 918-32.
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