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GALACTOSEMIA

Cristiana Campos, Marcella Amorin, Cejana Ham (Estudantes de Medicina da Escola Superior de Cincias da Sade/ESCS/SES/DF), Profa. Teresina Cardoso de Oliveira, Prof. Paulo R. Margotto

Introduo
A galactosemia um erro inato do metabolismo, sendo uma entidade mrbida de carter autossmica transmitida recessivamente, caracterizada por uma inabilidade em converter galactose em glicose da maneira normal. O resultado imediato o acmulo de metablitos da galactose no organismo. A lactose do leite a principal fonte de galactose na dieta. A hidrlise da lactose resulta em glicose e galactose. O principal passo do metabolismo da galactose, em humanos, a converso de galactose em glicose, o que requer vrias etapas (figura 1). A galactose pode ser convertida em energia entrando na via glicoltica, porque a glicose 1-fosfato tambm obtida atravs da enzima galactose-1-fosfato uridil-transferase. Oxidase Aldolase redutase

Galactonato

Galactose
Galactoquinase

Galactitol

Galactose-1-fosfato uridil-transferase

UDP-glicose

Galactose 1-fosfato

Glicose 1-fosfato

UDP-galactose 4 epimerase

UDP-galactose

Glicolipdeos Glicoprotenas

Figura 1: Principais vias de metabolismo da galactose. Trs deficincias enzimticas na via de metabolismo da galactose causam galactosemia. As enzimas so a galactose-1-fosfato uridil-transferase (GALT), a galactoquinase (GALK), e a uridina-difosfato galactose 4-epimerase (GALE). O tipo mais comum da doena devido deficincia de galactose-1-fosfato uridil transferase e denominada de galactosemia clssica. Os trs subtipos de galactosemia apresentam padro de herana autossmico recessivo. A incidncia da galactosemia clssica de 1:18000 nascimentos. A galactose fosforilada pela galactoquinase, na presena de ATP, para formar galactose1-fosfato. A galactose-1-fosfato reage com a UDP-glicose para produzir dois produtos: a UDP-galactose e a glicose-1-fosfato, numa reao catalisada pela enzima galactose-1-

fosfato uridil-transferase. A glicose-1-fosfato produzida pode ser convertida em glicose. Em um fgado normal, aproximadamente 80% da galactose convertida em glicose em pouco tempo. A UDP-galactose formada convertida em UDP-glicose pela uridinadifosfato galactose 4-epimerase. Sendo, assim, a UDP-glicose pode entrar na reao, novamente, de uma forma cclica, at que toda a galactose, que entra na via, possa ser convertida glicose, via glicose-1-fosfato. Quando no h entrada de galactose na via metablica, ou por bloqueio enzimtico, ou por falta de ingesto, ativado um mecanismo de formao da UDP-galactose. A UDPgalactose um importante doador de galactose para a formao dos complexos glicoproticos e glicolipdicos. Estes compostos se transformam nas clulas, levando liberao de galactose, que pode entrar, novamente, na via de metabolismo da galactose. Isto ocorre pela interao de glicose-1-fosfato com UTP, via a atividade da UDP-glicose fosforilase, resultando em UDP-glicose que, ento, sofre epimerizao, para formar UDPgalactose. A reao da epimerase mantm o equilbrio, em todas as clulas, entre UDPglicose e UDP-galactose, em torno de 3:1. Se houver uma incapacidade em metabolizar a galactose, por baixa atividade de galactose1-fosfato uridil-transferase, galactoquinase, ou uridina-difosfato galactose 4-epimerase, duas vias alternativas entram em ao. A galactose pode ser reduzida a galactitol, por intermdio da aldose redutase, ou oxidada a galactonato, por intermdio da oxidase ou da desidrogenase.

Aspectos Clnicos
A deficincia da uridil-transferase causa o acmulo de galactose-1-fosfato, principalmente nas clulas do tecido nervoso, fgado, rins e cristalino. O acmulo de galactose-1-fosfato, alm de ser responsvel pelos danos teciduais locais (eventos bioqumicos ainda no totalmente esclarecidos), causa inibio da enzima galactoquinase. Parte da galactose retorna corrente sangnea, o que causa a hipergalactosemia com galactosria. Parte da galactose pode ser reduzida em galactitol pela enzima aldose redutase, presente principalmente nas clulas hepticas, epitlio do cristalino, clulas de Schwann dos nervos perifricos, papilas renais e vesculas seminais. Nas clulas do epitlio do cristalino, o acmulo do galactitol causa um aumento da osmolaridade (devido a sua difcil difuso), o que resulta na reteno de gua, alm da diminuio da solubilidade das protenas da lente. A conseqncia a inchao e opacificao do cristalino com formao da catarata. A deficincia da galactoquinase causa o mesmo problema. Neste caso de deficincia da galactoquinase, a incidncia de 1:40000 nascimentos. O acumulo anormal nos tecidos de galactose-1-fosfato causa: 1-diminuio do consumo de oxignio pelos eritrcitos, 2-ao sobre a clula heptica, levando cirrose portal, a ictercia dos primeiros dias, com predomnio de bilirrubina no conjugada, possivelmente se deve baixa no fornecimento de uridino-difosfoglicose clula heptica em decorrncia da hipoglicemia, 3-ao sobre as clulas do tbulo renal, levando a aminoacidria secundria, 4-hipoglicemia, provavelmente devida inibio da fosfo-glicomutase e da glicose-6-fosfatase.

A doena pode manifestar-se j no perodo neonatal, com fenmenos gastrintestinais representados por vmitos e diarria, acrescidos depois de ictercia de evoluo prolongada, hepatosplenomegalia e catarata; esta ltima pode estar presente ao nascimento. Outros sintomas so: anorexia, perda de peso, ascite, distenso abdominal, hemorragia, letargia, septicemia e atraso de desenvolvimento psicomotor. Podemos, assim, simplificar os sinais: -sinais imediatos: vmito e diarria -sinais aps semanas/meses: ictercia, hepato-esplenomegalia, problemas renais, catarata -sinais em 6 a 12 meses: retardo mental O sinal clnico mais comum a falncia do crescimento, que ocorre em quase todos os casos. A maioria dos pacientes manifesta ictercia durante as primeiras semanas de vida. Pacientes expostos a quantidades ilimitadas de leite, eventualmente, exibem evidncias de doena heptica, com hepatomegalia e testes de funo heptica alterados. Doena heptica no tratada pode progredir para cirrose. Parece haver uma alta freqncia de bito neonatal, devido septicemia por E. coli, com um curso fulminante. A propenso septicemia devida a uma inibio da atividade bactericida dos leuccitos. Sinais de aumento da presso intracraniana e edema cerebral podem ser observados, porm, letargia e hipotonia so os achados mais freqentes. Atraso no desenvolvimento psicomotor pode ser observado nos primeiros meses de vida, podendo evoluir para retardo mental nos casos no tratados. Mesmo submetidos a uma teraputica correta e com incio precoce, estes pacientes podem vir a apresentar dispraxia verbal. A presena de catarata tem sido observada nos primeiros dias aps o nascimento. A catarata reversvel, se o paciente iniciar o tratamento precocemente. Manifestaes tardias incluem retardo de crescimento, ataxia, retardo mental, dispraxia de fala, falncia ovariana antes dos 30 anos de idade e catarata. Amenorria primria e secundria, menopausa precoce e infertilidade tm sido descritas. Se o diagnstico e o consequente tratamento no so feitos precocemente, a criana caminhar com grande probabilidade para a cirrose heptica e para um quadro de deficincia mental. Existem formas atenuadas de galactosemia, com sintomas menos acentuados, embora tambm caminhem para a cirrose, catarata e deficincia mental, h ainda formas benignas, em que o defeito bioqumico est presente, mas no existem alteraes das funes hepticas e cerebrais.

Diagnstico
Quanto ao diagnstico, a galactosemia clssica pode ser considerada quando se encontra um ou mais dos aspectos clnicos descritos. O achado da galactosria associado ao quadro 3

clnico evidncia suficiente para que se inicie tratamento, embora o diagnstico definitivo consista na demonstrao de ausncia ou deficincia da uridil-transferase ou nveis elevados de galactose-1-fosfato nas hemcias. necessrio lembrar que nos primeiros dias de vida e possivelmente durante todo o primeiro ms, galactosria pode ser encontrada em crianas normais, apesar de ser em menor grau que a dos doentes de galactosemia. Atualmente, utilizando tcnicas mais sofisticadas, o diagnstico tambm pode ser realizado no perodo pr-natal, pela demonstrao de aumento do galactitol no lquido amnitico ou mediante estudos enzimticos em clulas cultivadas obtidas por aminocentese. Estes testes so particularmente importantes em famlias com histrico da doena.

Tratamento
O princpio do tratamento da galactosemia clssica a eliminao da lactose da dieta, o que reverte o quadro de falncia de crescimento, ictercia, anemia, doena heptica, disfuno tubular renal, a catarata e reduz as mortes com septicemia por gram negativos. A ausncia de tratamento, usualmente levar a uma progressiva falncia heptica e morte. Entretanto, a restrio diettica no previne o aparecimento das manifestaes neurolgicas tardias e da disfuno ovariana em pacientes com galactosemia. O tratamento deve continuar pelo menos at os 3 anos de vida, mas como em crianas maiores, pequenas quantidades de lactose podem causar sintomas, o mais seguro ser evitar lactose durante o resto da vida. Em muitos casos, com o decorrer da idade, pequenas quantidades de leite podem ser toleradas sem efeitos nocivos, o que provavelmente ocorre devido a uma via acessria do metabolismo da galactose que pode transformar quantidades desse acar em glicose. As gestantes que j tm filhos galactosmico devem receber a mesma dieta que se d a um portador de galactosemia, pois quantidades considerveis de galactose podem atingir o feto e, se este for homozigoto para galactosemia, pode sofrer leses importantes. A restrio de galactose tem sido a base da terapia da galactosemia, devido deficincia de galactose-1-fosfato uridil-transferase e de galactoquinase desde que MASON e TURNER, em 1935, descreveram que a remoo da galactose da dieta eliminava a sndrome de toxicidade aguda. Esta melhora, acentuada, trouxe a sensao de que um diagnstico precoce e a instituio de uma terapia com restrio da galactose na dieta resultariam em crianas normais. Porm, este parece no ser o caso. Na galactosemia por deficincia de galactose-1-fosfato uridiltransferase, a incidncia de distrbios de fala, retardo mental e falncia ovariana, ou seja, de seqelas tardias no difere em um paciente que tenha tido uma histria neonatal normal e tratamento anterior ao incio dos sintomas, daquele em que o tratamento foi institudo aps a fase inicial. Trs hipteses foram propostas para explicar a presena de alteraes independente do tratamento: intoxicao crnica por galactose, atravs do acar produzido endogenamente, pela transformao da UDP-glicose, ou pelo acar obtido exogenamente, atravs da dieta; depleo de metablitos, que incluem o inosinato (poliol cclico), o que diminui a concentrao de galactitol e acares ligados a nucleotdeos, como UDPgalactose, levando

a um bloqueio da sntese de glicoprotenas e galactolipdeos. Alm disto, os baixos nveis de inositol interferem no metabolismo do fosfatidilinositol, com conseqente prejuzo da sinalizao celular; toxicidade in tero, ou seja, a transferncia de galactose atravs da placenta da me para a criana, que no tem como metaboliz-la.

J o tratamento da galactosemia por deficincia de uridina-difosfato galactose 4-epimerase requer uma estratgia diferente daquela usada nas outras formas de galactosemia. A dieta livre de galactose possvel na deficincia de galactoquinase e galactose-1-fosfato uridiltransferase, mas no na galactosemia por deficincia de uridina-difosfato galactose 4epimerase. Desde que a epimerase forma UDP-galactose, a partir de UDP-glicose, a ausncia completa de galactose na dieta, e a conseqente falta da formao de UDPgalactose, trariam srias conseqncias. A deficincia de epimerase torna o indivduo dependente da galactose exgena, que um precursor necessrio para a sntese de complexos de glicoprotenas, glicolipdeos, galactoprotenas e galactolipdeos. Portanto, a terapia se restringe em prover pouca quantidade de galactose na dieta, que no provoque toxicidade e supra a quantidade de galactose necessria ao organismo.

Aspectos Genticos e Aconselhamento Gentico


Como j mencionado anteriormente, a galactosemia um erro inato do metabolismo de carter autossmico recessivo, caracterizada por uma inabilidade em converter galactose em glicose da maneira normal. A galactosemia pode ser causada por trs deficincias enzimticas: 1- Na enzima galactose-1-fosfato-uridil-transferase (GALT) 2- Na enzima galactoquinase (GALK) 3- Na enzima uridina-difosfato-galactose-4-epimerase (GALE) A galactosemia mais comum pela deficincia da galactose1-fosfato uridil transferase, chamada galactosemia clssica. A forma mais rara a galactosemia por deficincia da enzima galactoquinase. A incidncia da galactosemia clssica de 1:18000 nascimentos. J a incidncia da galactosemia por deficincia de galactoquinase de 1:40000 nascimentos. Todos os trs tipos da doena so de herana autossmica recessiva. Devido a este carter de herana, a probabilidade de reincidncia da galactosemia de 25%. Essa informao deve ser passada para as gestantes que j possuem filhos galactosmico, uma vez que elas devem manter uma dieta de portador de galactosemia, porque, caso o feto seja tambm portador dessa doena, quantidades considerveis de galactose podem atingi-lo e causar leses importantes.

Bibliografia
Jorde, lynn; Carey, John; Bamshad, Michael; White, Raymond; Gentica Mdica; Guanabara Koogan; Segunda Edio; 1999 Devlin, Thomas; Manual de Bioqumica com correlaes clnicas; Editora Edgard Blcher; Quarta Edio; 1997 Torres, Bayardo; Marzzoco, Anita; Bioqumica Bsica; Guanabara Koogan; Segunda Edio; 1999 ALCANTARA, Pedro; Pediatria Bsica; Sarvier; Sexta edio; 1978 www.galactosemia.org