MAE514 - Introduc a o a ` Ana lise de Sobreviv encia e Aplicac o es

Fernando Henrique Ferraz Pereira da Rosa Vagner Aparecido Pedro J unior 7 de novembro de 2005
Lista 4 1. Considere um estudo hipot etico com dura ca o de dois anos, para investigar o efeito de um programa de controle do fumo passivo na incid encia de infec ca o respirat oria em rec em-nascidos. O estudo considera a aloca ca o aleat oria em um de tr es programas de interven ca o (A, B ou C) a todos os rec em-nascidos de Sorocaba, SP, durante 1985. As crian cas foram acompanhadas por dois anos e observou-se a ocorr encia de infec co es respirat orias. As vari aveis de interesse s ao: T : tempo, em semanas, at e infec ca o ou censura; : indicador de censura (1 representa infec ca o); FP: ndice que representa o grau de submiss ao passiva ao fumo da fam lia, durante a semana de nascimento; CR: valor 1 se crian ca frequentava creche, 0 caso contr ario; AM : valor 1 se a crian ca era amamentada, 0 caso contr ario; T R1 : Primeira vari avel dummy assumindo valores 1 se era feita a interven ca o A, 0 se B e -1 se C; T R2 : Segunda vari avel dummy assumindo valores 1 se era feita a interven ca o B, 0 se A e -1 se C; (a) Escreva o modelo de Cox que descreve a rela ca o entre o tipo de interven ca o e o tempo de sobrevivencia, controlando por FP, CR e AM. Interprete cada um dos parametros. O modelo de Cox que descreve essa rela ca o e o que associa a ` fun ca o taxa de falha (t), a seguinte forma:

(t

| T R1 , T R2 , F P, CR, AM ) = 0 (t) exp {1 T R1 + 2 T R2 + 3 F P + 4 CR + 5 AM } 1

Nesse modelo, 1 e o efeito na taxa de falha da interven ca o A, 2 eo efeito da interven ca o B , (1 + 2 ) e o efeito da interven ca o C , 3 eo efeito do ndice do grau de submiss ao passiva ao fumo, 4 representa o efeito relativo a frequentar creche e por m 5 representa o efeito associado a ` amamenta ca o. (b) Assumindo que o modelo de Cox e apropriado, forne ca a f ormula para a taxa de falha relativa que compara uma crian ca submetida a ` interven ca o A com uma crian ca submetida a ` interven ca o B, ajustando por FP, CR e AM. Essa f ormula e dada por: (t| X1 )

RR =

(t| X2 )

exp {1 + 3 F P1 + 4 CR1 + 5 AM1 } exp {2 + 3 F P2 + 4 CR2 + 5 AM2 }

= exp {1 2 + 3 (F P1 F P2 ) + 4 (CR1 CR2 ) + 5 (AM1 AM2 )} onde F Pi , e o valor do ndice F P para a crian ca i, CRi e o valor de CR para a crian ca i e AM e o valor de AM para a crian ca i, i = 1, 2. (c) Inclua agora intera co es de primeira ordem entre os termos associados a `s interven co es e a `s vari aveis de controle. Incluindo essas intera co es camos com o modelo:

(t|T R1 , T R2 , F P, CR, AM ) = 0 (t) exp{1 T R1 + 2 T R2 + 3 F P + 4 CR + 5 AM +6 T R1 F P + 7 T R1 CR + 8 T R1 AM +9 T R2 F P + 10 T R2 CR + 11 T R2 CR} (d) Repita o item (b), com o modelo proposto em (c). A f ormula para comparar as raz oes de risco ca dada por: (t| X1 )

RR = =

(t| X2 )

exp {1 + 3 F P1 + 4 CR1 + 5 AM1 + 6 F P1 + 7 CR1 + 8 AM } exp {2 + 3 F P2 + 4 CR2 + 5 AM2 + 9 F P2 + 10 CR2 + 11 AM2 } = exp{1 2 + 3 (F P1 F P2 ) + 4 (CR1 CR2 ) + 5 (AM1 AM2 ) +6 F P1 + 7 CR1 + 8 AM 9 F P2 10 CR2 11 AM2 }. 2. Para a resolu ca o desta quest ao, voce precisar a utilizar os dados contidos no arquivo heroina.dat (descri ca o das vari aveis em heroina.des), que pode ser 2

obtido na p agina do curso: www.ime.usp.br/~acarlos/mae0514/HTML/ dados.html. O arquivo cont em informa ca o sobre o tempo (em dias) necess ario para que dependentes de hero na se recuperem, em duas cl nicas especializadas. Existem duas vari aveis adicionais: registro de pris ao anterior e dose m axima de um medicamento utilizado na recupera ca o (metadona) que, acredita-se, afeta o tempo de recupera ca o. Os dados tamb em apresentam censura do tipo aleat oria. (a) Construa curvas de Kaplan-Meier para pacientes com hist orico de pris ao anterior (nenhuma pris ao versus alguma pris ao). Fa ca um teste apropriado para vericar se o fato de o indiv duo ter sido preso inui no tempo gasto at e a recupera ca o. Discuta suas conclusoes.

Proporo de no recuperados

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Priso anterior sim no 0.0 0

200

400

600

800

1000

Tempo de acompanhamento (dias)

Figura 1: Gr aco do estimador de Kaplan-Meier da fun ca o de sobreviv encia dividido por hist orico de pris ao anterior. Na Figura 1 temos o gr aco pedido. Observando o gr aco vemos que n ao parece haver diferen ca entre as curvas de sobreviv encia, com exce ca o no caso do tempo de acompanhamento de 200 a 500 dias. Realizando o teste de log-rank, para vericar se h a igualdade nas curvas de sobreviv encia de acordo com a vari avel pris ao, obtemos: > survdiff(Surv.her ~ Prisao, data = heroina) Call: survdiff(formula = Surv.her ~ Prisao, data = heroina) n=238, 1 observations deleted due to missing. 3

N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V Prisao=sim 127 81 86.1 0.302 0.728 Prisao=n~ ao 111 67 61.9 0.421 0.728 Chisq= 0.7 on 1 degrees of freedom, p= 0.394

onde n ao rejeitamos, a 5%, que as curvas de sobreviv encia s ao iguais para os dois n veis da vari avel pris ao. (b) Considerando apenas o hist orico de pris ao anterior como covari avel, ajuste um modelo de Cox aos dados (utilize op ca o Efron para tratamento de empates). Calcule o teste do score para essa situa ca o e compare com o teste log-rank do item anterior. O que pode ser dito? Com o comando abaixo fazemos o ajuste desse modelo no R: > mod.prisao <- coxph(Surv.her ~ Prisao, method = "efron", + data = heroina) > summary(mod.prisao) Call: coxph(formula = Surv.her ~ Prisao, data = heroina, method = "efron") n=238 (1 observations deleted due to missing) coef exp(coef) se(coef) z p Prisaon~ ao 0.141 1.15 0.166 0.851 0.39 exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95 1.15 0.869 0.832 1.59 0.997 ) 1 df, p=0.396 1 df, p=0.395 1 df, p=0.394

Prisaon~ ao

Rsquare= 0.003 (max possible= Likelihood ratio test= 0.72 on Wald test = 0.72 on Score (logrank) test = 0.73 on

Vemos que o teste de score obteve um n vel descritivo de 39,4% igual ao valor obtido no teste de log-rank. Considerando que no caso de um modelo de Cox univariado, o teste de score e equivalente ao teste de log-rank, os resultados s ao esperados. Pelos outros testes, e pelo intervalo de conan ca para o par ametro da Pris ao, conrma-se a conclus ao anterior de que essa vari avel n ao tem efeito no tempo de recupera ca o dos pacientes. (c) Ajuste um modelo de de Cox para o tempo de recupera ca o, incluindo como covari aveis: clinica (1 ou 2), pris ao anterior (0: nenhuma, 1: alguma) e dose (em mg/dia). Interprete cada um dos parametros do modelo com base nas estimativas obtidas. > mod.full <- coxph(Surv.her ~ Clinica + Prisao + + Metadone, data = heroina) > summary(mod.full) 4

Call: coxph(formula = Surv.her ~ Clinica + Prisao + Metadone, data = heroina) n=238 (1 observations deleted due coef exp(coef) se(coef) Clinica2 -0.999 0.368 0.2152 Prisaon~ ao 0.279 1.321 0.1685 Metadone -0.034 0.967 0.0064 to missing) z p -4.64 3.5e-06 1.65 9.8e-02 -5.30 1.1e-07

Clinica2 Prisaon~ ao Metadone

exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95 0.368 2.715 0.242 0.562 1.321 0.757 0.950 1.838 0.967 1.035 0.955 0.979 0.997 ) 3 df, p=4.04e-13 3 df, p=4.48e-11 3 df, p=1.56e-11

Rsquare= 0.225 (max possible= Likelihood ratio test= 60.8 on Wald test = 51.2 on Score (logrank) test = 53.3 on

De acordo com o modelo ajustado acima, temos que as vari aveis cl nica e dose t em efeito no tempo de recupera ca o. Interpretando os par ametros, temos que, xadas as outras covari aveis, um paciente que est a na Cl nica 2 tem uma taxa de chance 64% menor de se recuperar do que se ele estivesse na Cl nica 1. J a para a dose m axima do medicamento, temos que um aumento de 1 mg/dia, xadas as outras covari aveis, implica em uma taxa de chance 3% menor de recupera ca o em rela ca o a um paciente sem esse acr escimo. (d) Utilizando o modelo ajustado, obtenha o intervalo de conan ca de 95% para a taxa de falha relativa associada com pris ao anterior. O que pode ser conclu do com base nesse intervalo? Pela sa da do ajuste anterior, temos que esse intervalo de conan ca, para = 95% e de [0, 950; 1, 838]. Como o 1 est a contido nesse intervalo, conclu mos que a vari avel pris ao n ao t em inu encia no tempo de recupera ca o, a 5%, conrmando o que foi observado nos itens (a) e (b).

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