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Inibidores do sistema simptico

AGOSTINHO TAVARES, FRIDA LIANE PLAVNIK

Nesta breve reviso, discutimos o uso teraputico de uma grande famlia de anti-hipertensivos: os inibidores do sistema nervoso simptico. Essa famlia de hipotensores consiste basicamente dos alfa2-agonistas, os beta-bloqueadores, os bloqueadores dos receptores alfa1 e o mais novo membro, a moxonidina, considerado um alfa2-agonista de segunda gerao. Alm das aes anti-hipertensivas, tambm discuti-

mos outros aspectos farmacolgicos dessas drogas, o que poder ajudar os clnicos a tratar condies co-mrbidas. Palavras chave: hipertenso, tratamento, inibidores do sistema nervoso simptico. HiperAtivo 1998;2:91-6

Disciplina de Nefrologia, Escola Paulista de Medicina UNIFESP e Hospital do Rim e Hipertenso Fundao Oswaldo Ramos Endereo para correspondncia: Rua Botucatu, 740 CEP 04023-062 So Paulo SP

INTRODUO Compreendemos por inibidores do sistema simptico (anteriormente denominados simpatolticos) os frmacos que inibem a transmisso adrenrgica, em qualquer ponto, desde o sistema nervoso central at a clula efetora localizada na periferia (Figura 1). Esses compostos podem ser classificados de acordo com o local onde ocorre a inibio do sistema simptico. Assim, temos os que agem essencialmente no sistema nervoso central, os agonistas dos receptores alfa2, os antagonistas dos receptores beta, que agem tanto no sistema nervoso central como na periferia, os bloqueadores dos receptores adrenrgicos nos gnglios (ganglioplgicos) e neurnios ps-ganglionares, e finalmente, os que bloqueiam o fluxo simptico essencialmente na periferia. Para melhor entendimento da ao farmacolgica desses medicamentos, importante lembrar que o sistema simptico regula a presso arterial, momento a momento, por meio de um mecanismo de barorreflexo (Figura 2). A partir do sistema nervoso central, emergem neurnios da rea vasomotora, que so tonicamente ativos, mantendo o efluxo simptico permanente. Barorreceptores localizados nas artrias cartidas e na croa da aorta so estimulados pela distenso da parede do vaso, em funo de aumento da presso sangunea. Essa ativao dos barorreceptores inibe o efluxo simptico na rea vasomotora central, fazendo com que a presso arterial dimi-

nua. Inversamente, quando na posio ortosttica, por exemplo, os barorreceptores sentem a menor distenso da parede arterial, proveniente do maior represamento de sangue nas veias, abaixo do nvel do corao. Imediatamente, a inibio barorreceptora libera o efluxo simptico no sistema nervoso central, que, atravs das terminaes nervosas, aumenta a resistncia perifrica e o dbito cardaco (tanto por estimulao direta, como pela ao constritora nos vasos de capacitncia, que aumentam o retorno sanguneo para o corao). Desse modo, h uma elevao pressrica com restabelecimento da situao de equilbrio. Esse mecanismo barorreflexo acionado toda vez que a presso sangunea aumenta ou diminui, independentemente do fator causal. Os inibidores do sistema simptico, ento, sempre agem, embora em locais distintos, no sentido de impedir que a neurotransmisso adrenrgica chegue clula efetora (vasos, corao, rins, etc.), impedindo a elevao da presso arterial. Nesta breve reviso, optamos por no descrever os ganglioplgicos e os que agem nos neurnios ps-ganglionares (trimetafan, guanetidina, reserpina, etc.), devido ao crescente desuso dessas drogas em todo o mundo. Acrescentaremos, todavia, a moxonidina, que, semelhana dos agonistas alfa2, impede o efluxo simptico nas reas centrais e, adicionalmente, estimulam os receptores imidazolnicos. A moxonidina e outros similares so tambm conhecidos como agonistas alfa2 de segunda gerao.
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Figura 1. Stios de ao anti-hipertensiva dos principais inibidores do sistema simptico.

Figura 2. Arco barorreflexo.


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INIBIDORES DE AO CENTRAL Os compostos de ao central inibem o efluxo simptico nos centros vasomotores cerebrais, principalmente por impedir a liberao de norepinefrina nas sinapses nervosas. Metildopa, clonidina, guanabenzo e moxonidina A metildopa (L-alfa-metil-3,4-diidroxifenilalanina) um anlogo da L-dopa que convertida a alfa-metildopamina e posteriormente a alfa-metilnorepinefrina. A alfa-metilnorepinefrina, assim como a norepinefrina, age como potente agonista dos receptores alfa2. Esse agonismo aos receptores alfa2 adrenrgicos pr-sinpticos inibe a liberao de norepinefrina, o que ulteriormente impede a transmisso nervosa, diminuindo o efluxo simptico para a periferia.(1) A clonidina, um derivado imidazolnico, apresentou efeito anti-hipertensivo, quando foi testada como descongestionante nasal tpico. Aps a administrao endovenosa da clonidina, observou-se rpida elevao da presso arterial, seguida de queda pressrica muito mais prolongada. Essa ao hipertensora inicial ocorre devido estimulao perifrica dos receptores adrenrgicos. Ao passar a barreira hematoenceflica, a clonidina age na medula cerebral pelo mesmo mecanismo de ao da metildopa. A clonidina tambm se liga aos receptores imidazolnicos, os quais tambm podem mediar a ao hipotensora.(2) Guanabenzo outro composto que apresenta forte agonismo pelos receptores alfa2, mas no apresenta vantagens em relao metildopa e clonidina. A moxonidina, apesar de tambm apresentar agonismo aos receptores alfa2, exibe maior afinidade com os stios de ligao dos receptores imidazolnicos do subtipo I1. Este particular confere a essa droga menos efeitos indesejveis que a clonidina.(3, 4) O principal uso teraputico dos agonistas alfa2 no tratamento da hipertenso arterial. Diminuem a presso arterial por reduzir a resistncia perifrica vascular e podem alterar a freqncia e o dbito cardacos. Apresentam meia-vida curta, tornando necessrio mais de uma tomada diria, e so excretados, em grande parte, por via renal. Isso obriga o mdico a ajustar a dose diria naqueles pacientes com funo renal reduzida. No interferem com o metabolismo glicdico ou lipdico e apresentam a habilidade de reverter a hipertrofia cardaca. Alm da ao hipotensora, a clonidina apresenta outras aes no sistema nervoso central. H quem a utilize como pr-anestsico, devido a seu poder sedativo. Recomenda-se o uso de clonidina no tratamento dos usurios de tabaco e opiides, devido exacerbao do efluxo simptico que ocorre aps a retirada, principalmente dos opiides. A metildopa, por no atravessar a barreira placentria, amplamente usada na hipertenso durante a gravidez.

Devido a seus inmeros efeitos colaterias, esses frmacos vm sendo cada vez menos prescritos nos ltimos anos. Os principais efeitos adversos referem-se ao sistema nervoso central. Sedao, boca seca, desnimo e perda de concentrao so freqentes e mais intensos no incio do tratamento. Com o tratamento mais prolongado, ginecomastia, galactorria, pesadelos, impotncia sexual e hipotenso postural no so incomuns. A metildopa pode levar positividade no teste de Coombs, anemia hemoltica, hepatite e febre. A descontinuao do uso, geralmente, reverte esses efeitos. A clonidina apresenta aumento exagerado da presso arterial (efeito rebote), quando da interrupo abrupta do tratamento. O uso concomitante de antidepressivos tricclicos pode diminuir o efeito hipotensor da clonidina. Devido ao efeito sedativo desses medicamentos, recomenda-se cautela com o uso concomitante de benzodiazepnicos e hipnticos. A dose diria habitual da metildopa est entre 500 mg e 2.000 mg; doses mais elevadas do que essas no apresentam benefcio algum em reduzir a presso arterial e aumentam muito a chance de desenvolver ou intensificar seus efeitos colaterais. A dose teraputica habitual para clonidina varia entre 0,2 mg e 1,2 mg ao dia. A dose inicial para a moxonidina de 0,2 mg e a dose mxima em torno de 0,6 mg ao dia. Devemos lembrar, ainda, que todos esses medicamentos promovem reteno hdrica e salina, e o uso concomitante de diurticos sempre recomendvel. BETABLOQUEADORES Esse grupo de drogas diminui o efluxo simptico por antagonizar a ao das catecolaminas nos receptores beta no sistema nervoso central e na periferia. Essencialmente, existem trs classes de betabloqueadores: os que bloqueiam os receptores beta1 e beta2 inespecificamente, aqueles que bloqueiam preferencialmente os receptores beta1 aos beta2 e aqueles que apresentam atividade simpatomimtica intrnseca (Tabela I). H, no entanto, outra classe de betabloqueadores, que apresenta antagonismo alfa1 concomitante. Beta-bloqueadores inespecficos (propranolol, nadolol, etc.) O propranolol o prottipo dos betabloqueadores inespecficos e, inicialmente, diminui a presso arterial por diminuir o dbito cardaco. A longo prazo, o dbito cardaco retorna ao normal e a resistncia perifrica total diminui, mantendo a presso arterial baixa. A menor resistncia perifrica atribuda ao bloqueio dos receptores beta no sistema nervoso central e menor secreo de renina pelos rins, uma vez que a inervao adrenrgica para o aparelho justaglomerular ocorre por estimulao dos receptores beta1. O propranolol tem meia-vida de 3 a 5 horas e sua dose inicial, para o tratamento da hipertenso, de 80 mg em do93

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Tabela I. Propriedades farmacolgicas dos betabloqueadores. Nome genrico Acebutolol Atenolol Carvedilol* Labetalol* Metoprolol Nadolol Pindolol Propranolol Sotulol Timolol Atividade agonista Sim No No Sim No No Sim No No No Solubilidade lipdica Baixa Baixa Moderada Moderada Moderada Baixa Alta Alta Baixa Moderada Ao anestsica local Sim No No Sim Sim No No Sim No No

Seletividade Beta1 Beta1 Nenhuma Nenhuma Beta1 Nenhuma Nenhuma Nenhuma Nenhuma Nenhuma

Meia-vida 3-4 horas 6-9 horas 7-10 horas 5 horas 3-4 horas 14-24 horas 5 horas 3-6 horas 12 horas 4-5 horas

* Bloqueio alfa1 concomitante.

ses fracionadas. A dose mxima pode atingir 480 mg dirios. O nadolol, ao contrrio, apresenta meia-vida de 10 a 20 horas e a dose teraputica varia de 20 mg a 80 mg ao dia. O nadolol, em particular, excretado exclusivamente pelos rins, de tal modo que os indivduos com perda de funo renal devem ter sua posologia ajustada. Os betabloquedores, em geral, tm indicaes teraputicas na hipertenso arterial, na angina e nas arritmias ventriculares e supraventriculares. Alm disso, apresentam aes coadjuvantes, que permitem indic-los no tratamento da cefalia vascular, no controle dos sintomas do hipertireoidismo (tremores, taquicardia, etc.), no tremor essencial, na abstinncia do alcolatra, nas manifestaes de ansiedade e no glaucoma. Parece ainda que diminuem a presso sangunea no sistema portal, reduzindo a incidncia de sangramento de varizes esofageanas. Mais recentemente, tem-se demonstrado que o uso de betabloqueadores imediatamente aps o infarto diminui a reincidncia desse evento. No tratamento da hipertenso arterial, os betabloqueadores diminuem a presso arterial de forma sustentada e a maioria deles pode ser prescrita em dose nica diria (Tabela 1).(5) Os efeitos adversos relacionados a esse grupo de medicamentos referem-se ao bloqueio beta-adrenrgico. O bloqueio no sistema nervoso central pode causar sedao, distrbios do sono e depresso. Tem sido relatado que os betabloqueadores com menor lipossolubilidade apresentam menor incidncia de efeitos colaterais centrais (Tabela 1). O uso de betabloqueadores no-especficos piora o quadro clnico da doena pulmonar obstrutiva preexistente. Isso faz com que os betabloqueadores sejam contra-indicados nessa condio clnica. Outras condies clnicas onde o uso dos betabloquadores contra-indicado so doena vascular peri94 HiperAtivo, Vol 5, No 2, Abril/Junho de 1998

frica e insuficincia cardaca congestiva, em funo da depresso na contratilidade e na conduo miocrdicas. Indivduos que tomam betabloqueadores em associao com antagonista de clcio (verapamil) podem desenvolver hipotenso, bradicardia, insuficincia cardaca e distrbios de conduo. Esses efeitos indesejveis podem ocorrer mesmo com o uso de betabloquadores de uso tpico (oftlmico) e verapamil. A interrupo aguda do uso crnico de betabloqueadores em indivduos com doena cardaca isqumica pode resultar em piora dramtica da doena. Sugere-se que haja up-regulation do nmero de receptores, que, com a interrupo do tratamento, estariam todos receptivos ao das catecolaminas. At que se esclarea essa situao, deve-se adotar a descontinuao gradativa. Os betabloqueadores ainda podem mascarar crises de hipoglicemia, especialmente em pacientes diabticos insulinodependentes, bem como sinais clnicos de hipertireoidismo. Finalmente, os betabloqueadores podem diminuir o rendimento fsico, principalmente em atletas, e alterar o metabolismo glicdico e lipdico, aumentando triglicerdeos e diminuindo o HDL. Betabloqueadores cardiosseletivos (metoprolol, atenolol, etc.) Esses betabloqueadores so praticamente equivalentes ao propranolol em relao ao bloqueio dos receptores beta1. No entanto, so 50 a 100 vezes menos potentes do que o propranolol quando bloqueiam os receptores beta2. Essa relativa cardiosseletividade pode ser vantajosa quando se tratar de pacientes com asma, diabetes, ou insuficincia vascular perifrica.(6) Devemos lembrar, todavia, que a cardiosseletividade no completa para nenhum dos betabloqueadores; assim, com

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dosagens maiores, os efeitos colaterais assemelham-se muito aos do propranolol. O atenolol apresenta meia-vida longa e possibilita a administrao em dose nica diria. As dosagens habituais para o metoprolol variam entre 100 mg e 450 mg ao dia e para o atenolol, entre 50 mg e 100 mg ao dia. Betabloqueadores com atividade simpatomimtica intrnseca (pindolol, acebutolol, etc.) Esses betabloqueadores possuem atividade agonista parcial. Assim, diminuem a presso arterial por reduzir a resistncia vascular perifrica e deprimem menos o dbito e a freqncia cardaca do que os outros betabloqueadores, por estimular, mais do que bloquear, os receptores beta2. Essa particularidade pode ser vantajosa para pacientes com insuficincia cardaca, bradiarritmias, ou insuficincia vascular perifrica. Aqui, tambm, a atividade agonista aos receptores beta2 no completa e nica, de tal modo que a titulao desses medicamentos deve ser cautelosa, pois dosagens maiores podem induzir bloqueio beta2 no desprezvel. A dose inicial para o pindolol de 10 mg/dia e para o acebutolol, de 40 mg/dia. Betabloqueadores com antagonismo alfa1 (labetalol, carvedilol) O labetalol uma mistura racmica de quatro ismeros. Dois deles (SS e RS) so inativos, o terceiro (SR) um potente alfabloqueador e o ltimo (RR) um potente betabloqueador. dito que o ismero beta um antagonista no-seletivo com atividade agonista aos receptores beta2. Apesar de o ismero SR bloquear potentemente os receptores alfa1, o labetalol bloqueia predominantemente os receptores beta, na razo de 3:1 em relao aos receptores alfa1.(7) A presso arterial diminui com o labetolol devido reduo da resistncia perifrica total, sem alteraes significantes da freqncia cardaca e do dbito cardaco. Devido ao bloqueio concomitante beta e alfa, o labetalol indicado no tratamento da hipertenso do feocromocitoma e nas emergncias hipertensivas. A dosagem diria do labetalol varia entre 200 mg e 2.400 mg ao dia e injetado, em bolo (20 mg a 80 mg), para o tratamento das emergncias hipertensivas. O carvedilol apresenta, basicamente, as mesmas propriedades do labetalol e possui, juntamente com o labetalol, os mesmos efeitos colaterais e contra-indicaes do propranolol. A meia-vida do carvedilol de 7 a 10 horas e a dose inicial para o tratamento da hipertenso arterial de 6,25 mg duas

vezes ao dia, sendo a dose mxima recomendada de 50 mg ao dia. A titulao da dose deve ser feita em 1 a 2 semanas a partir do incio da terapia. BLOQUEADORES ALFA1 Os frmacos desse grupo diminuem a presso arterial por meio do bloqueio dos receptores alfa1 nas arterolas e vnulas. Em conseqncia, espera-se maior reduo pressrica quando na posio ortosttica. A alta seletividade apresentada pelos receptores alfa1 parece explicar a menor taquicardia causada por esses agentes quando comparados fentolamina, um alfabloqueador no-seletivo. A reteno hdrica e salina ocorre quando esses agentes so usados como monoterapia. Prazosin, doxazosin e terazosin O prazosin rapidamente absorvido pelo intestino e inteiramente eliminado pelo metabolismo heptico, tendo meiavida de 3 a 4 horas, embora o efeito hipotensor seja mais prolongado. Pacientes com insuficincia cardaca congestiva apresentam nveis plasmticos mais elevados, provavelmente em funo de metabolismo heptico menor de primeira passagem, o que lhe confere meia-vida de 12 horas. O doxazosin, por sua vez, apresenta meia-vida de 22 horas. A dose inicial preconizada de prazosin de 1,0 mg, trs vezes ao dia, para prevenir a hipotenso postural, que ocorre freqentemente na primeira dose (fenmeno da primeira dose). As recentes formulaes de liberao lenta previnem o fenmeno da primeira dose. A dose mxima de prazosin de 20 mg ao dia. Em relao ao doxazosin e ao terazosin, suas meias-vidas longas permitem o uso de dose nica diria. A dose habitual para o doxazosin de 1 a 4 mg/dia, enquanto para o terazosin de 5 a 20 mg/dia. Com o tratamento a longo prazo, os alfa1 bloqueadores desenvolvem taquifilaxia, necessitando a adio de outros antihipertensivos, especialmene diurticos. Alm da hipotenso postural, comumente descrita na primeira dose, e da taquifilaxia, os efeitos colaterais mais descritos com o tratamento a longo prazo so: tonturas, cefalia e taquicardia. Ao contrrio dos betabloqueadores e dos diurticos, os bloqueadores alfa1 melhoram o perfil lipdico dos pacientes hipertensos.(8) Uma ao coadjuvante benfica dos bloqueadores alfa1 o relaxamento da musculatura do assoalho prosttico, favorecendo o esvaziamento da bexiga nos pacientes com hiperplasia prosttica benigna.

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Sympathetic nervous system inhibitors


AGOSTINHO TAVARES, FRIDA LIANE PLAVNIK
In this short review we discuss the therapeutic use of a great family of antihypertensive drugs: the sympathetic nervous system inhibitors. Basically, this family consist of alpha2 agonists, beta-blockers, alpha1-blockers and the newest moxonidine, considered as a second generation alpha2-agonist. Besides the antihypertensive actions of this drugs, we also discuss other pharmacologic aspects which may help clinicians to treat co-morbidy deseases. Key words: hypertension, treatment, sympathetic nervous system inhibitors. HiperAtivo 1998;2:91-6 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Frohlich ED. Methyldopa: mechanisms and treatment 25 years later. Arch Intern Med 1980;140:954. 2. Lowenstein J. Clonidine. Ann Intern Med 1980;92:74. 3. Atlas D, Diamant S, Zonnenschein R. Is the imidazoline site a unique receptor? A correlation with clonidine-displacing substance activity. Am J Hypertens 1992;5:83S. 4. Ernsberger P, et al. Moxonidine, a centrally acting antihypertensive agent, is a selective ligant for I 1imidazoline sites. J Pharmacol Exp Ther 1993;264:172. 5. Materson BJ, et al. Single-drug therapy for hypertension in men: a comparison of six antihypertensive agents with placebo. N Engl J Med 1993;328:914. 6. Dahlof B, et al. Morbility and mortality in the Swedish trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991;338:1281. 7. Michelson EL, Frishman WH. Labetalol: an alpha-and beta-adrenoceptor blocking drug. Ann Intern Med 1983;99:553. 8. Leren P, et al. Effect of propranolol and prazosin on blood lipids: The Oslo study. Lancet 1980;2:4.

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