Menopausa

Consenso & Estratgias
Para a Sade da Mulher na Ps-Menopausa
2004

Para a Sade da Mulher na Ps-Menopausa
Organizao Sociedade Portuguesa de Ginecologia Sociedade Portuguesa de Menopausa
Coordenao Daniel Pereira da Silva, Joo Lus Silva Carvalho, Mrio de Sousa e Antnio M. Bacelar Antunes
Participantes Amlia Martins, Amlia Roque, Ana Matos, Ana Rosa Costa, Antnio C. Lanhoso, Bacelar Antunes, Carla Leito, Cristina Horgan, Daniel Fernandes, Daniel Pereira da Silva, Delfim Graa Guerreiro, Elisabete Castelo Branco, Etelvina Cruz, Ftima Romo, Fernanda guas, Fernanda Geraldes, Fernando Cirurgio, Fernando Manuel F e rnandes, Francisco Nogueira Martins, Henrique Fartura, Isabel Casal, Isabel Marques, Isabel Matos, Isabel Reis, Isabel Santos, Joaquim Neves, Jos Anibal Pinto da Silva, Jos C. Moutinho, Jos Manuel Correia, Manuela Soares, Margarida Coiteiro Marq u e s , Maria Fernanda Tavares, Maria Gil Sampaio, Maria Luisa S. Vieira de Sousa, Maria Te resa Loure i ro, Marlia Paizinho, Ondina Campos, Paula Botelho Moniz, Pedro Tiago Silva, Roslia Cubal, Srgio Esperana, Sotero Gomes, Teresa Paula e Zulmira Alves.
Prefcio
Este consenso foi levado a efeito por um vasto grupo de ginecologistas, experientes nesta rea e oriundos de todos os hospitais do pas, que a convite conjunto da Sociedade Portuguesa de Ginecologia e da Sociedade Portuguesa de Menopausa, desenvolveram, com grande entusiasmo, um trabalho exaustivo e iminentemente prtico. Os temas em debate, foram objecto de acesa discusso, com uma profundidade e fundamentao prtica e cientfica que importa salientar. As linhas de consenso a que foi possvel chegar, no so o nico ngulo possvel de viso, de to vasta e, por vezes, to controversa matria. So apenas linhas de orientao, na medida em que cada caso clnico se reveste de particularidades que no podemos menosprezar. Os resultados dos estudos publicados e documentos de consenso como este, so apenas referncias, elementos de apoio nossa deciso. Um dos contributos deste documento, que cremos da maior i m p o rtncia, est na anlise rigorosa que faz aos estudos de maior impacto meditico, que se publicaram nos ltimos anos sobre as teraputicas hormonais para a mulher na ps-menopausa.
Estamos certos que este consenso ser muito til na nossa prtica clnica. Ele esclarece conceitos, sistematiza e organiza as vrias fases p o rque passa o nosso processo de avaliao e deciso. Como p o d e re mos verificar a THS no panaceia, mas pode e deve ser usada com critrio, assim como outras teraputicas e atitudes to teis mulher no climatrio. Como do conhecimento geral, o nmero de mulheres em psmenopausa crescente e cada mulher vive pro g ressivamente mais tempo nessa fase da sua vida, sofrendo assim as consequncias precoces e tardias da sua situao fisiolgica. No legtimo que no estejamos aptos a ofere c e r-lhes o melhor. Este apenas um contributo para que esse objectivo seja diariamente alcanado por todos ns.
Daniel Pereira da Silva

Presidente da Sociedade Portuguesa de Ginecologia
Mrio de Sousa
Presidente da Sociedade Portuguesa de Menopausa
ndice
Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11
1 CAPTULO
Conceitos e Definies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
Menopausa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20 Climatrio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20 Pr-Menopausa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20 Perimenopausa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20 Ps-Menopausa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
Teraputica Hormonal de Substituio . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21

Progestativos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21 Modo de aco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21 Tipo de progestativos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22 Efeitos no sistema cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25 Efeitos no metabolismo glucdico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 Efeitos na mama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 Indicaes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 Contra-indicaes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 Concluses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27 Estrognios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27 Modo de aco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28 Tipo de estrognios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28 Dosagem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29 Indicaes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30 Contra-indicaes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30 Concluses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30
Modalidades Teraputicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31

Estrognios isolados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31 Progestativos isolados (cclicos ou contnuos) . . . . . . . . . . . . . . . . .31 Estroprogestativos cclicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31 Orais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31 Transdrmicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31 Estroprogestativos contnuos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32 Via oral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32 Via transdrmica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32 Via mista . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32 Tibolona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32
2 CAPTULO
THS - Ponderao de benefcios e riscos . . . . . . . . . . . . . . . .36
Benefcios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36 Sndrome vasomotora, perturbaes psquicas e do sono . . . . . .36 Perturbaes genitourinrias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37 Osteoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38 Cancro do clon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39 Riscos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40 Cancro da mama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40 Acidentes tromboemblicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42 Doena cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .44 Acidente vascular cerebral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46 Doena de Alzheimer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48 Cancro do ovrio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49
3 CAPTULO
THS - Indicaes gerais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52 Outras vantagens da THS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52 Indicaes das diversas modalidades de THS . . . . . . . . . . . .53
Estrognios isolados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 Progestativos isolados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 Estroprogestativos cclicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 Estroprogestativos contnuos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54 Tibolona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54 Estrognios locais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54
Outras opes teraputicas do climatrio . . . . . . . . . . . . . . .55

Fitoestrognios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55 Raloxifeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56 Bisfosfonatos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56
Outras opes teraputicas para a sndrome vasomotora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57 Outras opes teraputicas para a osteoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58
Vias de administrao da THS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59

Oral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59 Transdrmica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59 Mista . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .60 Vaginal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61
THS - Quando comear e por quanto tempo continuar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62 THS - Como iniciar? Como vigiar? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62
Avaliao prvia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62 Histria clnica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62 Exames complementares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63 Laboratoriais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63 Ecografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63 Mamografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63 Densitometria ssea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63 Outros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .64
Quando enviar ao ginecologista . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .65
ANEXOS
Grandes Estudos Clnicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68
As populaes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68 WHI - Women's Health Initiative . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68 Hers I e II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69 Million Women Study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70
Tabela 1
Histria Clnica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71 Exame Fsico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71
Tabela 2
Factores de risco para osteoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72
Tabela 3
Avaliao de risco em geral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73 Factores pessoais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73 Factores relacionados com o estilo de vida . . . . . . . . . . . . . . . .73 Factores relacionados com a histria ginecolgica . . . . . . . . . .73
Bibliografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74
Resumo
Resumo
THS Indicaes
Tratamento de sintomatologia vasomotora
Afrontamentos, suores nocturnos
Tratamento de sintomatologia gnito-urinria

Atrofia urogenital
Tratamento de sintomatologia neuro-vegetativa

Insnia, irritabilidade, alteraes do humor
Menopausa precoce Preveno da osteoporose

Indicao reforada, em mulheres com menos de 55 anos com sintomatologia vasomotora
Indicaes das diversas modalidades de THS

Estrognios isolados
(Climara, Dermestril, Estrofen, Estradot e Zumenon) Histerectomizadas sem endometriose ou cancro hormonodependente (Ca do endomtrio, Ca endometriide do ovrio, etc)
Progestativos isolados cclicos ou contnuos

(Duphaston, Lutenyl, Primolut-Nor, Provera, Mirena*, Surgestone e Utrogestan) Perimenopausa - em mulheres com irregularidades menstruais aps avaliao do endomtrio (cclico -prova da progesterona). (os progestativos, sobretudo a noretisterona tem algum efeito sobre a sndrome vasomotora)
* DIU com libertao contnua de levonorgestrel
Resumo
Estroprogestativos cclicos
(Climen, Dilena; Estalis Sequi Femoston 2/10, Premarin Plus, Premelle Cycle, Nuvelle e Trisequens). I rregularidades menstruais (aps avaliao do endomtrio) e perturbaes vasomotoras da perimenopausa (considerar como 1 linha o uso de progestativos cclicos ou de contracepo hormonal, se necessria e desde que no existam contra--indicaes) Menopausa precoce Desejo da mulher em manter a menstruao (na THS os progestativos devem ser utilizados o menor nmero de dias possvel e por isso deve dar-se preferncia aos esquemas cclicos)
Estroprogestativos contnuos
(Activelle, Estalis, Femoston 1/5 Climodien, Kliogest, Mirena* + estrognio isolado, Prmelle) Vontade da mulher de no ter hemorragias (poder ter spotting) Antecedentes de epilepsia Endometriose (nas mulheres histerectomizadas este esquema deve usar-se apenas na fase inicial) Necessidade de contracepo (Mirena)
Tibolona
(Livial) Iguais aos estroprogestativos contnuos. Alteraes de lbido e humor. Tenso mamria/mastodnia, aumento da densidade mamogrfica nos antecedentes ou sob outras modalidades de THS. Patologia benigna da mama e/ou do tero
* Implica a administrao simultnea de um estrognio oral ou transdmico.
Resumo
Estrognios locais
(Ovestin, Pausigin e Colpotrophine) Atrofia urogenital com ou sem sintomatologia gnito-urinria.
Quando comear e por quanto tempo continuar a THS?

Comear o mais precocemente possvel, aps incio dos sintomas, individualizando a teraputica aps o diagnstico estar estabelecido. Durao varivel e individualizada, embora o horizonte temporal de 5 anos se revele em geral muito favorvel mulher, na perspectiva benefcio/risco.
Como iniciar? Como vigiar?

Avaliao prvia
Histria clnica
Particular ateno aos perfis de risco para DCV, Osteoporose e Cancro da mama.
Exames Complementares
Laboratoriais
Gerais com perfil lipdico.
Ecografia ginecolgica - preferencialmente transvaginal

Facultativo em mulheres assintomticas. Obrigatrio em mulheres sintomticas.
Mamografia
Deve ser requisitada caso a mulher no possua um exame prvio realizado h menos de 1 ano; Reavaliao anual ou at dois anos, conforme a mulher tenha queixas e haja ou no aumento da densidade mamria na mamografia.
Resumo
Densitometria ssea
Facultativo para a THS e obrigatrio para avaliar tratamento para a osteoporose. Recomenda-se nas seguintes condies: Presena de pelo menos 1 factor de risco major ou 2 minor. Monitorizao teraputica especfica da osteoporose: aps 2 anos de tratamento, para avaliar a sua eficcia.
Outros exames
Exames laboratoriais de acordo com patologia associada.
Quando enviar ao ginecologista

E s c l a re cimento de dvidas quanto ao risco e ou contra-indicaes da THS. Na presena de efeitos colaterais da THS persistentes ou de difcil controlo. Esclarecimento de sintomas suspeitos de patologia ginecolgica e mamria.
Estratgias teraputicas recomendadas

Sndrome do climatrio
Calores, afrontamentos, suores nocturnos, alteraes do humor e sono.
THS
Estrognios isolados em mulheres histerectomizadas. Estroprogestativo cclico ou contnuo/Tibolona em mulher com tero.
Outras opes teraputicas para a sndrome do climatrio

Quando a THS est contra-indicada vrias opes so possveis:
Consenso & & Estratgias
Resumo
Sintomas vasomotores
Antidepressivos - fluoxetina (Digassin, Fluoxetina genricos, Nodepe, Prozac, Psipax, Salipax e Tuneluz), venlafaxina (Efexor) e paroxetina (Paroxetina genricos, Paxetil e Seroxat) Veralipride (Agreal) Clonixina (Clonix) Tramadol (Paxilfar, Tramadol Ciclum, Tramadol Irex, Tramal Retard e Travex SR) Fitoestrognios
Osteoporose
Exerccio fsico - marcha 30 minutos, 3 vezes/semana. Dieta adequada em clcio - 1,5 gr/dia.
THS
P reveno da osteoporose em qualquer localizao, na psmenopausa imediata, com riscos mnimos at 5 anos para a associao estro p rogestativa e mais longa para os estro g n i o s isolados.
Raloxifeno
(Evista e Optruma) P reveno e tratamento da osteoporose em mulher sem sintomatologia vasomotora, particularmente eficaz para o osso trabecular (coluna). Indicao reforada em mulher com risco aumentado de cancro da mama.
Bisfosfonatos
(Actonel, Adronat e Fosamax) Tratamento da osteoporose trabecular (coluna) e cortical (anca) Tratamento da osteoporose associada corticoterapia.
Outros Opes Teraputicas para a Osteoporose

Calcitonina - (Calogen, Calsyn, Miacalcic, Osseocalcina, Salcat e Tonocaltin) - indicada para a dor decorrente da fractura. Teriparatida - (Forsteo) - indicado para a osteoporose severa.
Conceitos e Definies
Conceitos e Definies
Menopausa
Data da ltima menstruao em consequncia de falncia ovrica definitiva. O diagnstico clnico ocorre aps um ano de amenorreia. Habitualmente ocorre entre os 45 e 55 anos. Se ocorrer antes dos 40 anos considerada Menopausa Precoce.
Climatrio
o perodo da vida da Mulher em que ocorre um declnio progressivo da funo ovrica. Com frequncia est associado a um conjunto de sinais e/ou sintomas (irregularidades menstruais, calores, afrontamentos, transpirao nocturna, alteraes do humor e do sono, entre outros) que no seu conjunto caracterizam o sndroma do climatrio. Compreende trs fases (pr, peri e ps-menopausa) cuja individualizao no linear.
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Pr-menopausa
Em sentido geral inclui toda a idade frtil at a menopausa, em sentido estrito todo o perodo de tempo decorrido entre o incio do declnio da funo ovrica e a menopausa.
Perimenopausa
Perodo de tempo que engloba a pr-menopausa at um ano aps a menopausa.
Ps-menopausa
o perodo que se inicia com a ltima menstruao.
Tratamento Hormonal de Substituio (THS)

Os sinais e sintomas do climatrio esto directamente relacionados com a diminuio da produo hormonal do ovrio. No houve consenso quanto ao termo que englobe as opes teraputicas destinadas ao tratamento das consequncias da carncia hormonal referida. Optou-se pelo conceito Tratamento Hormonal de Substituio (THS)", apenas por ser o mais utilizado na literatura mdica. Entende-se que o objectivo da THS no fazer substituio hormonal, mas sim obter um novo equilbrio, que procure evitar as consequncias da privao das hormonas endgenas. Neste sentido a THS pode ser efectuada com progestativos isolados, estrognios isolados, estroprogestativos cclicos ou contnuos e mais raramente andrognios.
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Progestativos
S aps os estudos publicados em 1975, que associaram o uso de estrognios isolados ao cancro do endomtrio, comeou a administrar-se regularmente progestativos na mulher com tero. Os progestativos actuam no endomtrio diminuindo os receptores de estrognios e a actividade mittica, e aumentando o estroma. Os progestativos diminuem a regulao dos receptores dos estrognios, interferindo com as aces genmicas dos estrognios.
Modo de aco dos progestativos

Os seus efeitos so modulados pelo receptor intracelular localizado no ncleo das clulas alvo (receptores de progesterona). Os progestativos presentemente disponveis para prescrio interagem ainda com outros receptores esterides (receptores de andrognios, de mineralocorticides, de glucocorticides e de estrognios). De acordo com o seu perfil selectivo, estas molculas exercem outros efeitos alm da esperada actividade progestativa. Os progestativos sintticos usados na prtica clnica so derivados da pro g e s t e ro na e hidro x i p ro g e s t e ro na (17-OH pro g e s t e ro na e 19-norprogesterona derivados) e da testosterona (19-nort e s t o s t e rona derivados)
Tipo de progestativos
PROGESTATIVO
Progesterona Retroprogesterona Derivados da progesterona 1 7-Hidroxipro g e s t e ro na (pregnanos)
EXEMPLO
Progesterona natural Didrogesterona Medrogestona Acetato de medroxiprogesterona Acetato de ciproterona Acetato de megestrol* Acetato de clormadinona* Acetato de nomegestrol Caproato de gestoronona* Promegestona Trimegestona* Demegestona* Nesterona* Noretisterona Noretindrona Acetato de noretisterona Linestrenol Noretinodrel* Norgestrel Levonorgestrel Desogestrel Gestodeno Norgestimato Dienogest Drospirenona
17-Hidroxiprogesterona (norpregnanos) 19Norpro g e s t e ro na (norpregnanos)
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19Nortestosterona (estranos)
19Nortestosterona (gonanos)
Derivados da 17 espirolactona
* no disponveis em Portugal
Os progestativos, de acordo com a sua estrutura e com o esteride donde so derivados, tm uma afinidade diferente aos receptores existentes, pelo que exercem actividades consideradas benficas e tm alguns efeitos secundrios, que podem ser positivos em algumas doentes ou constituir efeito indesejado.
Potenciais efeitos secundrios dos progestativos

PSICOLGICOS
Ansiedade Irritabilidade Agresso Inquietao Ataques de pnico Depresso Baixa concentrao Esquecimento Letargia Labilidade emocional
METABLICOS
Alteraes lipdicas adversas Aumento da insulina resistncia Acne
FSICOS
Pele oleosa
Aumento da resistncia vascular Dores/caimbras abdominais/distenso Reteno de fluidos Fraqueza Dores de cabea Tonturas Dor mamria Cancro mama?
Actividades Biolgicas da Progesterona Natural e dos Progestativos Sintticos (disponveis no mercado portugus)
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Progestativo Progesterona Dihidrogestona Medrogestona 17 Hidroxi (derivados) Ac. Medroxiprogesterona Ac. Ciproterona 19-Norprogesterona (derivados) Ac. Nomegestrol Promegestona 19-Nortestosterona (derivados) Noretisterona Levonogestrel Dienogest Drospirenona + + ++ ++ ++ +++ +++ ++ +++ ++ + + + + + + + + + + + + + + + + + + ++ ++ +/+ +/+/++ + +/+/+/++ +/+ + + + + + +/+
- sem actividade, +/- fraca actividade, + actividade padro
Na anlise dos progestativos devemos considerar a sua farmacocintica e a sua ligao aos mais diversos receptores esterides, das quais decorrem as suas aces:
Derivados da Pro g e s t e rona - P ro g e s t e rona (U t ro g e s t a n ),

D i d ro g e s t e ro n a ( Duphaston, progestativo do Femoston) - Didrogesterona parece ser um progestativo altamente selectivo devido sua re t rostrutura. Liga-se quase exclusivamente aos receptores da progesterona. Dada a sua grande selectividade, os efeitos no so mediados apenas pelos receptores da progesterona, pelo que os efeitos colaterais so mnimos ou mesmo ausentes.
Derivados da 17-hidro x i p ro g e s t e ro n a - Acetato de Medroxiprogesterona (Provera, progestativo do Dilena e do Premelle). A sua biodisponibilidade quase de 100%. A medro x i p rogesterona no se liga SHBG, estando no soro ligada albumina em 88%. Tem um efeito andrognico leve e tambm exerce actividade glucocorticide quando usada em altas doses. Acetato de Cipro t e rona ( A n d ro c u r , progestativo do Climen) - A biodisponibilidade de quase 100%. No se liga SHBG mas sim em 93% albumina. Tem uma potente aco anti-andrognica.
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Derivados19-norprogesterona - tm efeitos progestativos e no

possuem qualquer actividade andrognica, estrognica ou glucocorticide - Medrogestona (progestativo do Premarin Plus). O ac. de nomegestrol (Lutenyl) e o ac. de Promegestone (Surgestone) tm um ligeiro efeito anti-andrognico, mas que 20 vezes menor que o ac. de ciproterona.
Derivados 19-nortestosterona tm alguma actividade andrognica

mas um fraco efeito estrognico. Noretisterona - tambm conhecida como nore t i n d rona e usado frequentemente como acetato de nore t i s t e rona (Primolut-Nor, progestativo do Activelle, Kliogest e Trisequens). A biodisponibilidade cerca de 64%, 36% circula ligada SHBG, 61% albumina e 3% livre na circulao; L e v o n o rg e s t rel - rapidamente absorvido quando tomado oralmente. A biodisponibilidade praticamente de 100%. O levonorgestral causa uma baixa nas SHBG de 50%. o progestativo do Mirena e Nuvelle.
Dienogest ( p rogestativo do Climodien ) - considerado um

progestativo hbrido e tem um perfil farmacolgico e farmacodinmico nico, combinando as propriedades tpicas dos derivados 19nortestosterona, com os derivados da pro g e s t e rona. O composto rapidamente absorvido na sua toma oral. A biodisponibilidade de 90%. No tem ligaes SHBG e CBG.
D ro s p i re n o n a ( p rogestativo do A n g e l i q* ) - um derivado da
17 e s p i rolactona. Tem um perfil anti-andrognico (cerca de 30% da actividade do acetato de cipro t e rona) e o nico com efeito anti-mineralocorticide.
Efeitos dos progestativos no sistema cardiovascular

Lipoprotenas
Os progestativos com propriedades andrognicas (medro x ipro g e s t e rona, nore t i s t e rona e levonorgestrel) tm mostrado um efeito oposto elevao das HDL provocado pelos estrognios. Os derivados da progesterona natural e os da 19 norprogesterona no tm este efeito sobre as HDL.
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Tenso arterial
No h qualquer efeito deletrio significativo nos nveis tensionais, quer diastlicos, quer sistlicos.
Vasos sanguneos
Os estudos apontam no sentido de que, os progestativos com efeito andrognico, eliminam em 50% a resposta vasodilatadora, mediada pela acetilcolina, e provocada pelos estrognios a nvel das artrias coronrias.
Aterosclerose
Os progestativos no contrariam significativamente os efeitos induzidos pelos estrognios na placa ateromatosa, embora as molculas com actividade andrognica inibam a actividade antiinflamatria induzida pelos estrognios.
* Brevemente disponvel no mercado
Efeitos no metabolismo glucdico

A intolerncia glicose e o hiperinsulinismo so riscos bem conhecidos. A insulina um potente estmulo ao crescimento das clulas endoteliais e tambm regula a actividade dos receptores LDL, logo a reduo nos nveis de insulina em jejum parece ser factor importante. Os progestativos com actividade andrognica, por via oral, causam uma deteriorao na tolerncia glicose, com um aumento dos nveis de insulina.
Efeitos na mama
Os estudos prospectivos tm sido contraditrios e com tipos de p rogestativos muito diferentes. A associao acetato de med ro x i p ro g e s t e ro n a / e s t rognios equinoconjugados tem sido a mais estudada e est associada ao aumento do RR de cancro da mama aps 5 anos de uso. Como no h estudos com o mesmo rigor e dimenso com outros progestativos, estima-se que podem ter o mesmo impacto sobre a mama. A didrogesterona e o dienogest tm propriedades anti-proliferativas e pr-apoptose, e consequentemente um efeito protector in vitro.
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Indicaes
Os progestativos so utilizados no tratamento das alteraes do ciclo menstrual na perimenopausa. O uso dos progestativos durante o tratamento hormonal da psmenopausa somente para contrariar os efeitos proliferativos dos estrognios a nvel do endomtrio.
Contra-indicaes absolutas
- Meningioma - Doena heptica aguda - Tromboembolismo em fase aguda
Contra-indicaes relativas
- Porfiria - Enxaqueca - Doena cardiovascular estabelecida HTA no controlada Doena coronria - Antecedentes de tromboembolismo
Concluses
1. Os benefcios dos progestativos no tratamento hormonal do climatrio, limitam-se proteco endometrial, para a qual so eficazes e indispensveis na mulher com tero. 2. Continuam a ser necessrios mais estudos sobre os potenciais riscos e efeitos acessrios da sua utilizao, nomeadamente a nvel cardiovascular e mama. 3. A progesterona e os seus derivados naturais no possuem efeitos andrognicos. 4. Alguns progestativos com uma maior potncia andrognica podem atenuar os efeitos benficos dos estrognios a nvel do perfil lipdico, assim como sobre os vasos. No devemos dar preferncia a estas molculas em mulheres com risco cardiovascular.
Estrognios
Os estrognios so hormonas endgenas com numerosas aces fisiolgicas. O mais potente estrognio nos humanos o 17 Estradiol, seguido pela estrona e estriol. O estradiol o estrognio predominante na mulher em idade frtil e produzido principalmente pelos ovrios. O nvel mnimo de estradiol circulante no ciclo menstrual normal cerca de 40 pg/ml, 250 pg/ml no meio do ciclo e 100 pg/ml na fase ltea. Durante a menopausa o estradiol desce para nveis inferiores a 20pg/ml. A estrona o estrognio predominante da ps-menopausa e resulta da aromatizao no tecido adiposo da androstenediona, sobretudo de origem adrenal. Depois da menopausa os nveis de estrona permanecem superiores a 40 pg/ml. A relao estradiol e estrona revertida, sendo ento menor que 1. A constatao de que os principais sinais e sintomas do climatrio resultam do pro g ressivo declnio na produo de estrognios gonadais, levou sua utilizao como agente teraputico. A resposta ao declnio do nvel de estrognios varivel de pessoa para pessoa e de rgo para rgo, o que nos obriga a considerar a susceptilidade individual aos tratamentos.
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Modo de aco
O estradiol e estrona circulam parcialmente ligados SHBG e nestas circunstncias so biologicamente inactivos. Os estrognios no ligados s protenas entram passivamente nas clulas, onde se ligam aos receptores nucleares especficos, exercendo a sua funo especfica em cada rgo. Os estrognios actuam biologicamente atravs de pelo menos 2 receptores: e . Estes re c e p t o res distribuem-se de forma diferente nos diversos sistemas orgnicos: e S.N.C. e ovrio mama, fgado e tero vasos sanguneos, osso, pulmo e tracto urogenital.
A diferente distribuio dos re c e p t o res de estrognio nos tecidos, pode explicar a sua variedade de aces.
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O fgado o principal rgo de conjugao dos estrognios, com vista sua subsequente excreo pelo rim.
Tipo de estrognios
Os estrognios utilizados no climatrio so: 1. Naturais (encontrados na natureza com ou sem manipulao qumica): Estradiol micronizado -17 estradiol (Climara, Dermestril, Estraderm Estradot, Estronar, Estrofem, Vagifem e Zumenon; estrognio do Activelle, Dilena, Estalis, Estracomb, Femoston, Kliogest e Trisequens) Valerianato de estradiol (estrognio do Climen, Climodien e do Nuvelle) Estrognios equinoconjugados (estrognio do Premarin Plus, e Premelle) Estriol (Ovestin, Pausigin), promestieno (Colpotrophine e estrognio do Trophoseptine) 2. Sintticos (no utilizados em Portugal) Etinilestradiol
O 17 estradiol o princpio activo natural. O valerianato de estradiol actua como um pr-frmaco do estrognio natural. Sofre uma rpida clivagem em 17 estradiol e cido valrico no tubo digestivo e durante a metabolizao a nvel heptico. O cido valrico sofre uma metabolizao muito rpida e o estradiol sujeito s mesmas alteraes metablicas j descritas. Os estrognios equinoconjugados so compostos essencialmente por conjugados de estrona e equilina embora contenham ainda numerosos compostos com actividade estrognica. O estriol apenas utilizado na forma tpica, visto tratar-se de um metabolito com fraca actividade sistmica.
Dosagem
Niveis sricos aproximados de Estrona e Estradiol, aps vrias doses de diferentes frmulas de estrognios.
Frmula Valerianato de Estradiol Estradiol micronizado Estrognios Equino Conjugados Dose(mg) 1 2 1 2 0.3 0.625 1.25 1.25 2.5 0.05 0.10 25 Estrona (pg/ml) Estradiol (pg/ml) 160 300 150 250 75 150 200 120 170 50 50 50 60 40 60 20 40 60 35 65 25 60 60
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Creme vaginal de estrognios conjugados Estradiol transdrmico Estradiol implante
A dose deve ser personalizada, procurando ser eficaz no controlo da sintomatologia com a dose mais baixa possvel. Doses de 0,3 mg de e s t rognios equinoconjugados ou 1mg per os de estradiol ou 25 microgramas por via transdrmica de 17 estradiol, parecem ser uma boa alternativa, quer para os sintomas vasomotores, quer para a preveno da perda da massa ssea.
Indicaes
As indicaes para o uso de estrognios no tratamento do climatrio so: Tratamento de sintomas vasomotores Tratamento da atrofia urogenital Preveno da osteoporose
Contra-indicaes absolutas
Hemorragia genital no esclarecida Tumores hormonodependentes Doena heptica aguda Tromboembolismo agudo
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Nota: administrao de estrognios isolados em mulheres com tero

aumenta significativamente o risco de carcinoma do endomtrio.
Contra-indicaes relativas
Miomas Porfiria Endometriose Enxaqueca Trombofilia Antecedentes de tromboembolismo Doena cardiovascular estabelecida Insuficincia heptica
Concluses
1. Os benefcios dos estrognios na THS esto bem documentados, revelando-se a teraputica mais eficaz no tratamento da sndrome vasomotora e atrofia urogenital. 2. Os diversos tipos de estrognios equivalem-se na eficcia teraputica. 3. A dose deve ser personalizada e a mnima eficaz.
Modalidades Teraputicas
Estrognios isolados
Administrao de um estrognio de forma ininterrupta. So a opo de primeira linha no tratamento da mulher histerectomizada.
Orais - Estrofem e Zumenon Transdrmicos - Climara, Dermestril, Estraderm, Estradot

e Estronar.

Administrao de um progestativo cclico, de modo a provocar uma h e m o rragia de privao (prova da progesterona) ou contnuo para induzir uma amenorreia (podem ocorrer perdas irregulares). So opo f requente na perimenopausa em mulheres com irregularidades menstruais aps estudo do endomtrio. Podem ter alguma eficcia no controlo da sndrome vasomotora. (Duphaston, Lutenyl, Primolut-Nor, Provera, Mirena*, Surgestone, Utrogestan).
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Combinao de um estrognio durante 21/28 dias, com um progestativo nos ltimos dez a catorze dias. A mulher tem habitualmente uma hemorragia de privao, semelhante menstruao
Orais - Climen, Dilena, Femoston 2/10, Nuvelle, Premarin Plus,

Premelle Cycle e Trisequens).
Transdrmicos - Estalis Sequi e Estracomb.
Associao diria de um estrognio e um progestativo, que administrada sem pausas. Por norma, a mulher no ir desenvolver hemorragia de privao, podendo surgir episdios hemorrgicos (s p o t t i n g ) por disrupo. Para evitar os efeitos sistmicos dos progestativos pode-se optar pela aplicao de um DIU com libertao intra-uterina de um progestativo.
Orais - Activelle, Climodien, Femoston 1/5, Kliogest e Premelle 5. Transdrmicos - Estalis. Mistos* - Climara, Dermestril, Estraderm, Estradot, Estronar,
Estrofem ou Zumenon associado a Mirena.
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Tibolona
(Livial) um STEAR: Regulador Selectivo da Actividade Tecidular Estrognica. Actua como um estro p rogestativo contnuo, por interferncia no metabolismo tecidular, por bloqueio selectivo de algumas enzimas, o que faz com que tenha uma aco estrognica, progestagnia ou a n d rognia consoante o tecido em causa. Tem, assim, uma aco agonista dos estrognios no osso, cre b ro e vagina; antagonista na mama e no endomtrio; mista no sistema cardiovascular e levemente andrognica no SNC.
* Associao de um estrognio oral ou transdrmico a DIU libertador de levonorgestrel
THS - Ponderao de benefcios e riscos

Sndrome vasomotora, perturbaes psquicas e do sono
A teraputica hormonal de substituio (THS) foi comercializada nos EUA em 1942, tendo como indicao o tratamento do sndrome climatrico, que afecta 80% das mulheres dos pases ocidentais, do qual fazem part e os afrontamentos e os suores nocturnos, a que frequentemente se associam alteraes psicolgicas.
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Durante estes 60 anos de utilizao por milhes de mulheres, foram publicados inmeros estudos observacionais e alguns randomizados, que comprovaram a eficcia da teraputica neste grupo de sintomas. Relativamente s alteraes psicolgicas e da sexualidade, nem todas as publicaes se revelaram consensuais. No estudo Womens Health Initiative (W H I) foi feita uma avaliao da qualidade de vida, concluindo-se que, aps um ano, o uso de estrognios e progestativos melhorou, embora de forma no significativa, as alteraes do sono, o bem-estar fsico e as dores corporais, efeitos estes que no se mantiveram ao fim de trs anos de tratamento. No houve resultados positivos a nvel da sade em geral, da vitalidade, do bem-estar mental, dos sintomas depressivos ou satisfao sexual. de realar que este ensaio e outros publicados nos ltimos anos no tinham como objectivo principal avaliar estes parmetros, at porque a populao includa pertencia a uma faixa etria avanada, com alguns anos decorridos aps a menopausa e a maioria sem sintomatologia. O alvio da sintomatologia vasomotora constitui a principal indicao da teraputica hormonal, os efeitos so obtidos passadas 2 a 4 semanas e so independentes do tipo de teraputica utilizada, bem como da via de administrao. Na maior parte das mulheres a sintomatologia cede espontaneamente passados 1 a 2 anos, mas em 20% dos casos pode persistir mais de 4 anos levando necessidade de tratamentos mais prolongados.
Concluses
1. A sndrome vasomotora constitui a principal indicao da THS; 2. As perturbaes psquicas, excluindo a patologia psiquitrica, bem como as alteraes do sono, tambm respondem bem ao tratamento hormonal; 3. Nas mulheres sintomticas, que no apresentem contra-indicao, os benefcios da teraputica so indiscutveis.
Perturbaes genitourinrias
A atrofia urogenital ocorre por carncia estrognica. Pode ser assintomtica ou causar sintomas perturbadores (15-20% das mulheres), tais como: secura vaginal, prurido, dispareunia, disria e incontinncia urinria de urgncia (IUU), podendo levar a um aumento de risco de infeces urinrias. A componente subjectiva da patologia urogenital muito importante e qualquer estudo destinado a mostrar a eficcia de um tratamento deve ser randomizado e duplamente cego. Nos mais diversos estudos, o nmero de casos que melhoram com o placebo elevado, contudo nas situaes de atrofia, os tratamentos com estrognios, apresentam melhores resultados. Existem mltiplos estudos publicados, o mais importante dos quais uma meta-anlise de Fantl (1994). Com base neste estudo pode afirmarse que os estrognios so eficazes no tratamento da frequncia, urgncia miccional e IU. O mesmo no foi comprovado relativamente incontinncia urinria de esforo. A atrofia vaginal e os sintomas com ela relacionados, melhoram de forma significativa com o uso de estrognios, mesmo quando utilizados sob a forma de aplicao local. O nico estudo randomizado, de grandes dimenses onde foi avaliada a IU na ps-menopausa foi o HERS. Neste estudo houve um agravamento inexplicvel da IU com a teraputica de estro p rogestativa, administrados de forma contnua combinada. A validade do estudo foi
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muito questionada porque no foi desenhado para avaliar a IU, tendo critrios de avaliao puramente subjectivos e bastante discutveis. No foi estudada a implicao da teraputica na atrofia urogenital e no prolapso.
Concluses
1. A THS o tratamento de eleio para a atrofia uro g e n i t a l , podendo para este efeito recorrer-se apenas aplicao local de estrognios que dever, no entanto ser prolongada; 2. Est igualmente indicado no tratamento da frequncia e urgncia miccional, bem como da incontinncia urinria de urgncia da mulher na ps-menopausa. 3. Os estudos de que dispomos no nos permitem afirmar se existe melhoria da incontinncia urinria de esforo na mulher na psmenopausa sob THS.
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Osteoporose
A osteoporose na ps-menopausa um problema de sade pblica calculando-se que afecte mais de 25 milhes de mulheres em todo o mundo. Tem como consequncia as elevadas morbilidade e mortalidade relacionadas com as fracturas osteoporticas. Os estudos observacionais revelaram uma reduo de 50% na incidncia de fracturas osteoporticas nas mulheres que faziam THS. Existe igualmente forte evidncia de um efeito favorvel da estrogenioterapia, associada ou no aos progestativos, bem como da Tibolona, na manuteno e aumento da densidade mineral ssea (DMO), considerada um dos factores de risco mensurveis de fractura. Os estudos randomizados publicados nos ltimos anos, com excepo do HERS I e II, confirmaram nesta rea os resultados dos estudos o b s e rvacionais. Nestes estudos foi utilizada a teraputica com estrognios isolados ou estrognios e progestativos administrados por via oral, de forma contnua combinada e nas doses convencionais. O WHI o nico estudo que mostra reduo de fracturas numa populao no seleccionada. No W H I, o risco relativo de fracturas osteoporticas foi de 0.76, e de fractura da anca de 0.66, a que correspondeu a uma reduo de 5 fracturas por cada 10.000 mulheres tratadas / ano, comparativamente ao grupo de placebo. Destaca-se o facto de, ao contrrio de outros estudos,
estes benefcios se terem verificado numa populao no seleccionada e que consequentemente no apresentava partida um risco aumentado de fracturas. Igualmente no brao do estudo WHI re f e re nte aos estrognios isolados verificou-se uma reduo de fracturas, sendo o RR global de 0.70, menos 6 fracturas por cada 10.000 mulheres /ano, e o risco relativo de fractura da anca de 0.61. O estudo HOPE permitiu confirmar que as doses baixas, tanto de estrognios isolados como de estrognios associados a progestativos, eram eficazes no aumento da densidade mineral ssea e do contedo mineral sseo em mulheres com menopausa recente. Muito recentemente foi publicado o resultado do Million Womens Study, um estudo observacional desenhado para a avaliao da THS na mama, mas que teve outros objectivos, nomeadamente a preveno de fracturas. Verificou-se que os benefcios eram independentes do tipo de teraputica, via de administrao e doses utilizadas. Foi, igualmente, demonstrado que a reduo do risco de fracturas registava-se rapidamente aps o incio da teraputica e perdia-se com a sua suspenso, regressando aos valores basais aps um ano.
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Concluses
1. A THS, com estrognios isolados ou a associao estroprogestativa reduz significativamente a perda de massa ssea e o risco de fractura 2. provavelmente a teraputica de 1 linha na preveno primria da osteoporose em mulheres na ps-menopausa recente 3. Estes efeitos perdem-se com a suspenso da THS.
Cancro do clon
O cancro do clon ocupa o terceiro lugar em incidncia e mortalidade por cancro na mulher. A sua frequncia superior no sexo feminino, em comparao com o sexo masculino, e o seu pico de incidncia situa-se entre os 60 e os 70 anos. A noo de que a THS poderia reduzir o risco de cancro do clon s u rgiu no decurso de alguns estudos observacionais, nos quais se verificou uma reduo do risco entre 20 e 30%, associado dose e independente da durao da teraputica. No se comprovou proteco com baixas doses.
No estudo HERS a reduo do risco de cancro do clon cifrou-se nos 19% (RR 0.81) e no foi estatisticamente significativa. No WHI com a associao de estrognios e progestativo verificou-se uma reduo de 37% (RR 0.63) do cancro do clon, o que em nmeros absolutos se traduziu em menos 6 casos por cada 10.000 mulheres/ano. Ainda neste estudo, mas no brao que avaliava a THS com estrognios isolados a reduo do risco relativo s no foi confirmada nas mulheres com mais de 70 anos.
Concluses
1. Face aos resultados dos estudos randomizados mais recentes, a teraputica combinada com estrognios e progestativos reduz a incidncia de cancro do clon na ps-menopausa. A administrao isolada de estrognios s confirmou a reduo do risco nas mulheres com menos de 70 anos.
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2. Estes resultados no justificam que se inicie ou mantenha o tratamento com este objectivo.
Cancro da mama
Apesar de uma experincia de mais de cinco dcadas com a THS, e no obstante a falta de evidncia directa, nem tudo est esclarecido s o b re o papel que este tipo de teraputica pode desempenhar na gnese e evoluo do cancro da mama. Com um milho de novos casos por ano em todo o mundo esta a neoplasia maligna mais frequente na mulher e representa 18% do nmero total de cancros do sexo feminino. Desde h muitos anos que os estudos observacionais apontavam para um aumento do risco de cancro da mama associado utilizao da teraputica hormonal, sobretudo em tratamentos com durao superior a cinco anos. De todos eles o mais representativo foi publicado pelo Grupo Colaborativo sobre Factores Hormonais no Cancro da Mama que uma meta-anlise de 51 estudos (150.000 mulheres), publicada em 1977. Os autores encontraram que o risco dependia do tempo de uso da teraputica: < de 4 anos RR 1.05 (no significativo); 5 a 9 anos RR 1.19 (significativo); 10 a 14 anos RR 1.09 (no significativo) e > 15 anos
RR 1.58 (significativo). Em nmeros absolutos o uso de THS levaria a um acrscimo de dois casos aos 5 anos, de seis aos 10 anos e doze aos 15 anos em 1.000 mulheres/ano. Por cada ano de uso h aumento de 2.3%, que idntico ao atraso de um ano da menopausa espontnea. No foram encontradas diferenas entre os estrognios isolados e associados ao progestativo, nem entre regimes teraputicos. Aps a suspenso da THS o risco diminuiu gradualmente re g ressando aos valores basais 5 anos aps a suspenso. Este aumento de risco foi verificado apenas no grupo de mulheres no obesas (IMC < 25 kg/m2). O Million Womens Study um estudo observacional de grandes dimenses, publicado recententemente, altamente questionvel atendendo metodologia usada, onde se procurou avaliar o risco de cancro da mama ligado THS. O risco relativo foi no global de 1.66, sendo 1.30 para os estrognios isolados e tibolona, e 2.00 para os estrognios e progestativos (4 vezes mais). Em termos absolutos, no grupo com estrognios isolados administrados durante 5 anos, resultaram mais dois cancros da mama e ao fim de 10 anos mais cinco. Para a associao de estrognios e progestativos estes nmero s aumentaram para 6 e 19, respectivamente por mil mulheres tratadas. O aumento do risco de cancro da mama verificou-se em todos os grupos de mulheres que utilizaram THS e foi independente do regime teraputico, da via de administrao e doses utilizadas. Este aumento comeou a desenhar-se no primeiro ano de tratamento com estrognios e progestativos (RR 1.45) e aos 4 anos com estrognios isolados (RR 1.25). Nas mulheres que tinham suspendido a THS, houve uma reduo de risco verificada logo ao fim de um ano, regressando aos valores basais aos 5 anos. Os resultados deste estudo no tm sido aceites como conclusivos, atendendo ao facto da metodologia usada ser pouco rigorosa. No estudo WHI o brao referente associao de estrognios e progestativos mostrou um aumento do risco de cancro invasivo da mama de 26% aos 5.2 anos, o que em nmeros absolutos c o rresponde a um acrscimo de 8 casos por 10.000 mulheres/ano a efectuar teraputica. O aumento do risco comeou a desenhar-se ao 3 ano de tratamento (RR 1.16), tornando-se a diferena estatisticamente significativa no ano seguinte (RR 1.73). No 5 ano a diferena entre os grupos acentuou-se (RR 2.64), devido a reduo do n de casos diagnosticados no grupo placebo e no a qualquer aumento no grupo em tratamento, podendo ter sido esta difere n a que influenciou o resultado final do estudo. Os cancros da
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mama diagnosticados no grupo que fazia teraputica hormonal encontravam-se num estadio mais avanado em comparao com os diagnosticados no grupo de controlo, no entanto a mortalidade foi idntica em ambos os grupos. Note-se que no houve aumento do risco significativo nas mulheres que fizeram o tratamento com aquela durao pela primeira vez, sem esquecer que a dose utilizada era excessiva para mulheres com mais de 60 anos de idade (67% do g rupo estudado). No brao do estudo que avaliava a teraputica com estro g n i o s isolados em mulheres histerectomizadas, verificou-se um nmero inferior de casos de cancro da mama nas mulheres que fizeram tratamento - menos 7 casos por 10.000 mulheres tratadas por ano, o que corresponde a um risco relativo de 0.77. Nas mulheres de alto risco de cancro da mama, como por exemplo a histria familiar e obesidade, no houve evidncia de que a THS constitua factor de risco adicional. Os estudos existentes sobre THS em mulheres tratadas de cancro da mama so pouco representativos e no permitem assegurar se o uso desta teraputica agrava, ou no, o prognstico da doena.
Concluses
1. Na THS combinada, existe um ligeiro aumento de risco de cancro da mama, mas s a partir dos cinco anos de tratamento. Este aumento de risco cessa com a suspenso da teraputica e regressa aos valores basais aps cinco anos de pausa. 2. Na teraputica com estrognios isolados no foi demonstrado, pelos estudos mais recentes, qualquer aumento do risco de cancro da mama 3. No h evidncia de que nas mulheres de alto risco de cancro da mama a THS constitua factor de risco adicional. 4. A administrao de THS em mulheres tratadas por cancro da mama est contra-indicada, podendo ser ponderada em centros de referncia.
Acidentes tromboemblicos
O tromboembolismo venoso uma patologia rara, mas grave e potencialmente fatal.
A THS oral aumenta o risco de tromboembolismo venoso (TEV) em 2 a 3 vezes. Os estudos observacionais no revelaram diferenas entre estrognios isolados ou esquemas combinados. Para melhor estimar este risco convm no esquecer que na mulher aos 50 anos, idade a que habitualmente se inicia a THS, a probabilidade de TEV de 1/10.000, com THS passar a 3/10.000. Contudo aos 60-70 anos a mesma patologia ocorre numa frequncia de 1/1.000, pelo que com a THS passar a 3 /1.000. Ao risco associado idade h ainda que adicionar o u t ros factores que o aumentam: histria familiar, imobilizao, obesidade, traumatismo e cirurgia. O aumento de risco verifica-se nos primeiros meses de tratamento, apresentando os valores mais elevados no primeiro ano de uso. O risco cessa de imediato com a suspenso da teraputica. Relativamente a este tipo de patologia h concordncia entre os resultados dos estudos observacionais e dos ensaios randomizados. No estudo HERS I, grupo constitudo por mulheres de uma faixa etria elevada, com doena cardiovascular e nmero considervel de obesas, o risco de tromboembolismo venoso foi de 2.66. Na continuao do estudo, HERS II, o risco foi de 1.40, e na avaliao global foi de 2.08. No WHI , associao de estrognios e progestativos, o risco de acidentes tromboemblicos foi de 2.11, correspondendo 2.07 trombose venosa profunda e 2.13 ao tromboembolismo pulmonar. Em n m e ros absolutos houve mais 8 casos por cada 10.000 mulhere s tratadas por ano. No estudo com estrognios isolados, este risco foi substancialmente mais reduzido cifrando-se no global em 1.33, 1.47 relativo a trombose venosa profunda, e a 1.34 a tromboembolia pulmonar. S a diferena relativa trombose venosa teve significado estatstico e em nmeros absolutos foram registados mais 7 casos por 10.000 mulheres tratadas por ano. Esta diferena entre os dois regimes teraputicos contraria os resultados dos estudos observacionais e retira argumentos explicao biolgica que atribui o aumento do risco trombemblico apenas aos estrognios. Quanto s diferenas de risco suscitadas pela via de administrao, um estudo caso-controlo sugeriu uma reduo do risco de TEV na via transdmica. No estudo ESTHER o risco de acidentes tro mboemblicos foi de 3.5 para os estrognios orais e 0.9 para os estrognios transdrmicos.
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Concluses
1. A THS induz um aumento do risco tromboemblico, quer sejam utilizados estrognios isolados ou a associao de estrognios e progestativo. O aumento do risco est dependente de factores de risco associados. 2. Atendendo influncia de factores associados, fundamental definir grupos de risco, que permitam prevenir este tipo de complicaes 3. O risco de TVE nas mulheres entre os 50-60 anos sob THS negligencivel, atendendo raridade deste evento nestas idades. 4. O risco superior no primeiro ano de tratamento e cessa com a suspenso do mesmo. 5. Os estudos mais recentes parecem atribuir um efeito neutro via transdrmica.
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Doena cardiovascular Doena coronria/enfarte do miocrdio

A doena cardiovascular a principal causa de morte e morbilidade na mulher, sendo responsvel por 57% da mortalidade global, muito superior ao cancro da mama ou todos os outros cancros em conjunto. Devido ao aumento do risco de doena coronria na mulher aps a menopausa, tem-se especulado acerca do papel cardioprotector dos e s t rognios. Este efeito benfico foi apoiado por estudos observacionais que mostraram uma reduo do risco de doena coronria entre 30-50% nas mulheres que utilizavam THS no s com estrognios isolados mas tambm com associao de estrognios e p rogestativos. Estes resultados baseavam-se ainda em mecanismos biolgicos conhecidos e que explicavam a aco protectora, como por exemplo: efeitos favorveis no perfil lpidico, coagulao e sistema fibrinoltico, aco anti-oxidantes e aumento da produo de substncias vasoactivas, tais como xido ntrico e prostaglandinas. Na mulher so factores de risco de doena coronria: tabagismo, hipertenso arterial, diabetes mellitus, dislipidmia, obesidade e histria familiar.
Apesar dos benefcios sugeridos pelos estudos observacionais, alguns deles indicando at maior proteco nas mulheres com doena c o ronria estabelecida, tal no foi confirmado pelos estudos randomizados. O HERS foi o primeiro estudo randomizado a pr em causa o efeito dos estrognios na preveno secundria da doena card i o v a s c u l a r. Ao fim de 4,1 anos de tratamento o efeito global foi considerado nulo (RR 0.9), tendo-se registado um inesperado aumento de eventos no grupo de tratamento em comparao com o grupo placebo no 1 ano. Com a continuao do estudo houve uma gradual reduo do nmero de eventos e aps dois anos o risco de doena coronria comeou a diminuir nas mulheres com teraputica. O HERS II veio contrariar esta tendncia com um novo aumento do nmero de eventos na sua fase inicial, convm lembrar que o estudo tornou-se aberto nesta fase. A seguir ao HERS foram publicados vrios estudos na rea da preveno secundria da DCV, a maior parte contemplando avaliao angiogrfica e excepo de um, todos tiveram resultados coincidentes com o H E R S. O WHI foi o estudo randomizado de referncia, tendo como um dos grandes objectivos avaliar o efeito da THS na preveno primria da DCV na mulher aps a menopausa. Ao fim de 5,2 anos o risco de eventos cardiovasculares, definido como enfarte agudo do miocrdio, enfart e silencioso diagnosticado por ECG e morte coronria, foi de 1.29. Em t e rm os absolutos significa mais 7 casos por 10.000 mulheres por ano. Assim no primeiro ano de tratamento houve um aumento significativo do nmero de eventos (RR 1.78), que comeou a decrescer logo de seguida. No entanto ao 5 ano devido a uma inexplicada reduo do n de casos no grupo placebo a diferena voltou a acentuar-se (RR 2.38) influenciando os resultados globais. Na sub-anlise re f e rente aos aspectos relacionados com a doena cardiovascular, verificou-se que o risco desta patologia era menor, embora sem significado estatstico, nas mulheres que iniciavam THS nos primeiros 10 anos aps a menopausa. As mulheres com factores de risco de DCV apresentaram risco idntico ao das mulheres saudveis. Apenas o sub-grupo de mulheres com LDL elevado pareceu ter maior nmero de eventos com a THS. O brao de estrognios isolados do WHI, no mostrou reduo nem agravamento da doena cardiovascular (RR 0.91).
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Concluses
1. A THS no est indicada na preveno secundria da DCV, mas esta patologia no constitui contra-indicao absoluta para o uso do tratamento nas mulheres que dele necessitem. 2. A preveno primria da doena cardiovascular no constitui por si s indicao para o incio da THS, j que os resultados dos estudos randomizados mais recentes no nos permitem tirar concluses a este respeito. 3. Nas mulheres que iniciam THS at 10 anos aps a menopausa no h aumento do risco de DCV. 4. A mulher que inicia a teraputica combinada aps dez anos da menopausa tem um agravamento de risco cardiovascular que independente do seu prprio perfil para a doena. 5. O risco cardiovascular surge no primeiro ano de tratamento, comeando a decrescer desde ento. 6. Este risco no se verificou com o uso da estrogenoterapia isolada nas mulheres histerectomizadas, podendo mesmo haver reduo do risco se o tratamento institudo precocemente.
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Acidente Vascular Cerebral

Apesar dos grandes pro g ressos no tratamento e preveno, o AVC permanece a principal causa de morbilidade e a 3 causa de morte (EUA), ultrapassada apenas pela doena coronria e cancro. O AVC a principal causa de morte e incapacidade fsica em Portugal, e representa 50% dos bitos por doena cardiovascular. A incidncia de AVC na mulher aumenta abruptamente com a idade, duplicando em cada dcada aps os 55 anos. O AVC um sndrome clnico heterogneo com mltiplas etiologias, factores de risco e mecanismos fisiopatolgicos. Tem trs principais causas: isqumia (85%), hemorragia intra-craneana e hemorragia sub-aracnoideia. So f a c t o re s de risco de trombose arterial na mulher: atero s c l e rose, obesidade, hipertenso arterial, dislipidmia, intolerncia glicose, tabagismo, enxaqueca, aumento dos nveis de marc a d o res de inflamao e histria familiar. Muitos estudos observacionais sobre THS no encontraram aumento do risco de AVC, e alguns deles chegaram mesmo a revelar uma reduo. O Nursess Health Study, foi o grande marco nos estudos observacionais sobre THS e revelou um aumento do risco de AVC com a
h o rmonoterapia (RR 1.23). Esse aumento de risco correlacionou-se directamente com a dose utilizada e foi superior para a associao de e s t rognios e progestativos (RR 1.45) quando comparada com os e s t ro gnios isolados (RR 1.18). Este facto verificou-se nas mulhere s durante a utilizao de THS e cessou com a suspenso do tratamento. No HERS no houve diferenas entre os grupos estudados e o risco calculado para AVC foi 1.09. A THS no influenciou no risco de AVC fatal vs no fatal ou hemorrgico vs isqumico. No ficou estabelecida qualquer relao temporal entre o uso de THS e os eventos cerebrovasculares. O WHI revelou um aumento do risco de AVC tanto com a associao de estrognios e progestativos (1.41) como com os estrognios isolados (RR 1.39). Em nmeros absolutos este aumento corresponde a mais 8 eventos por 10.000 mulheres ano e 12 eventos por 10.000 mulheres/ano, respectivamente. No estudo referente associao de estrognios e progestativos o aumento do risco manifestou-se no 2 ano de tratamento e manteve-se estvel at ao 5 ano, independentemente dos factores de risco. Estes dados contrariam os resultados de estudos randomizados que demonstraram 42% de reduo do AVC quando a TA diastlica baixava 5-6 mmhg. No brao dos estrognios isolados o aumento do risco de AVC s foi aparente no sub-grupo de mulheres com mais de 60 anos e comeou a desenhar-se a partir do 2 ano, agravando-se ao 4 ano. O uso de e s t rognios em mulheres com histria de AVC no alterou a mortalidade, mas aumentou o nmero de recorrncias. Foram ainda publicados alguns estudos sobre preveno secundria, no estudo WEST a incidncia de AVC no fatal, mortalidade e eventos adversos foram idnticos no grupo de tratamento e no grupo controlo (RR 1.0).
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Concluses
1. O AVC um sndrome clnico heterogneo que envolve mltiplos f a c t o res fisiopatolgicos sendo talvez por isso que, quer os estudos observacionais, quer os randomizados, mostre m resultados discordantes, no sendo possvel, estabelecer qual o risco/benefcio associado THS. 2. No intuito de diminuir estas complicaes, h que ter em conta que a incidncia de AVC aumenta com a idade, sendo mais frequente a partir dos 55 anos, tais como os outros factores de risco de trombose arterial na mulher.
Doena de Alzheimer/Demncia
Aproximadamente 10% da populao com mais de 65 anos e 50% com mais de 85 anos tm doena de Alzheimer. As mulheres na ps-menopausa tm maior risco de doena de Alzheimer do que os homens, talvez devido aos baixos nveis de e s t rognios que seguem a menopausa. Os efeitos protectores dos estrognios sobre o crebro podem incluir um aumento da actividade colinrgica, reduzir a perda neuronal e estimulao das razes axonais e da formao de dendritos na medula, reduzir a isqumia cere b r a l melhorando o fluxo sanguneo e reduzindo os nveis de colesterol e modulando a expresso do gene da apoprotena E. Estudos observacionais, caso-controlo, tranversais e pro s p e c t i v o s , revelaram um menor risco de demncia nas mulheres que efectuavam THS. Duas meta-anlises sobre estrognios e demncia mostraram redues de risco de 29 e 34%, com tratamentos prolongados. H no entanto vrios estudos prospectivos observacionais que no encontraram proteco das teraputicas hormonais no que respeita performance cognitiva ou incidncia de demncia. No W H I M S, sub-grupo do WHI para avaliao da funo cognitiva, houve um agravamento do risco de demncia, que duplicou, nas m u l h e res que efectuavam teraputica com a associao de estrognios e progestativos (RR 2.05), o que corresponde em nmeros absolutos a um acrscimo de 23 casos por cada 10.000 mulheres/ano. A probabilidade de demncia nas mulheres a fazer teraputica foi o dobro do grupo placebo; o aumento de risco notou-se precocemente, ao fim de um ano de randomizao, persistindo as diferenas ao longo dos 5 anos de seguimento. Este risco verificou-se nas mulheres com mais de 65 anos e s foi significativo nas mulheres com idade superior a 75 anos. Quanto s perturbaes ligeiras da funo cognitiva no se registou diferena entre os dois grupos (RR 1.07). Os resultados pre l i m i n a res do WHIMS , no brao de estro g n i o s isolados revelaram igualmente uma tendncia para o aumento da demncia, ou pelo menos perturbao ligeira da funo cognitiva no grupo de tratamento. Estes estudos no permitem avaliar se a mulher que inicia o tratamento no incio do climatrio estar ou no protegida.
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Concluses
1. No h unanimidade dos estudos observacionais quanto ao papel da THS na preveno da doena de Alzheimer. 2. Os estudos randomizados no permitem tirar concluses quanto ao papel desta teraputica se iniciada precocemente. 3. Os mesmos estudos mostram um aumento de risco de demncia nas mulheres com mais de 65 anos. 4. A doena de Alzheimer no constitui, de momento, indicao para iniciar ou manter a teraputica hormonal.
Cancro do ovrio
O cancro epitelial do ovrio o tumor ginecolgico com pior prognstico, em parte porque 70% dos casos so diagnosticados em fase avanada. Alguns estudos observacionais revelaram um aumento do risco destes tumores associados ao uso de THS, sobretudo estrognios isolados. Uma reanlise de 4 estudos europeus revelou um risco de 1.71, havendo associao positiva com a durao do tratamento e um declnio deste mesmo risco aps a sua suspenso. Dois outros estudos observacionais efectuados nos EUA, apresentaram resultados convergentes. O risco relativo aumenta 7% ao ano a partir dos 5 anos de tratamento, atingindo, entre os 10 e 20 anos, um valor de 1.8. At publicao do WHI no estava estabelecido o risco com a associao de estrognios e progestativos, no entanto neste estudo ele situou-se em 1.58.
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Concluses
1. A maioria dos estudos observacionais apontam para um ligeiro aumento do risco de cancro do ovrio em mulheres que utilizam estrogenioterapia isolada por mais de dez anos 2. Relativamente teraputica combinada apenas o estudo randomizado WHI revelou aumento de risco para este tipo de cancro 3. Atendendo raridade desta patologia, as indicaes dadas pelos estudos disponveis no limitam o uso de THS.
THS - Indicaes gerais - Outras vantagens da THS
THS Indicaes Gerais

Tratamento da sintomatologia vasomotora
Afrontamentos, suores nocturnos
Tratamento de sintomatologia gnito-urinria

Atrofia urogenital
Tratamento sintomatologia neuro-vegetativa

Insnia, irritabilidade, alteraes do humor
Menopausa precoce Preveno da osteoporose

Indicao reforada em mulheres com menos de 55 anos com sintomatologia vasomotora
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Outras vantagens da THS

P reveno primria cardiovascular (se iniciada precocemente em relao data da menopausa - a comprovar) P reveno do Cancro do Clon (no comprovada nos casos de mulheres com mais de 70 anos a fazer estrogenioterapia isolada)

Estrognios isolados
(Climara, Dermestril, Estraderm, Estradot, Estronar, Estrofem e Zumenon) H i s t e re ctomizadas sem endometriose ou cancro hormonodependente (Ca do endomtrio, Ca endometriide do ovrio, etc).

(Duphaston, Lutenyl, Primolut-Nor*, Provera, Mirena*, Surgestone, Utrogestan) Perimenopausa em mulheres com irregularidades menstruais aps avaliao do endomtrio. (os progestativos, sobretudo a noretisterona tem algum efeito sobre a sndrome vasomotora)
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(Climen, Dilena, Estalis Sequi, Estracomb, Femoston 2/10, Nuvelle, Premarin Plus, Premelle Cycle e Trisequens). Irregularidades menstruais (aps avaliao do endomtrio) e perturbaes vasomotoras da perimenopausa (considerar como 1 linha o uso de progestativos cclicos ou de contracepo hormonal, se necessria e desde que no existam contra--indicaes) Menopausa precoce Desejo da mulher em manter a menstruao (na THS os progestativos devem ser utilizados o menor nmero de dias possvel e por isso deve dar-se preferncia aos esquemas cclicos)
(Activelle, Climodien, Estalis, Femoston 1/5, Kliogest, Mirena* + estrognio isolado e Premelle 5) Vontade da mulher em no ter hemorragias (poder ter spotting) Antecedentes de epilepsia Endometriose (nas mulheres histerectomizadas este esquema deve usar-se apenas na fase inicial)
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Tibolona
(Livial) Indicaes iguais aos estroprogestativos contnuos. Alteraes de lbido e humor Tenso mamria/mastodnia, aumento da densidade mamogrfica nos antecedentes ou sob outras modalidades de THS Patologia benigna da mama e/ou do tero
Estrognios locais
Estriol (Ovestin, Pausigin e promestrieno Colpotrophine) Boa actividade metablica local, fraca absoro e fraca actividade sistmica, Estradiol (Vagifen) boa actividade metablica local, boa absoro e actividade sistmica igual via oral ou transdrmica. (dar preferncia s formulaes com estriol para tratamento de patologia local. Pode ser usado como teraputica isolada ou associada a outros frmacos, como a THS sistmica ou o Raloxifeno, no tratamento das vaginites, cistites, urgncia miccional, dispareunia,etc.) Atrofia urogenital com ou sem sintomatologia gnito-urinria.
* Implica a administrao simultnea, oral ou transdmica, de um estrognio
Outras opes teraputicas do climatrio

Fitoestrognios
So substncias derivadas de espcies vegetais, com alguma actividade estrognica. Tm fraca afinidade para os ER e grande afinidade para os Er. Podem ser agrupados em 3 grandes classes: isoflavonas (genistena e daidzena), lignanos (enterodiol e enterolactona) e cumestanos (4 cumestrol e metoxicumestro l ) A biodisponibilidade destas substncias muito varivel e dependente do tipo de dieta: rica em hidratos de carbono que aumenta a biodisponibilidade de metabolitos activos; rica em fibras diminui a quantidade genistena e a quantidade de bactrias intestinais interfere na abosoro. A sua potncia de aco directamente pro p o rcional dose administrada. Esto contra-indicados no caso de alergia soja. Os produtos comercializados em Portugal no esto avaliados para a preveno da osteoporose. A Ipriflavona, no disponvel em Portugal, a nica que se mostrou eficaz na manuteno da DMO vertebral, o que no aconteceu quanto preveno de fracturas. No se conhece o efeito potencial destas substncias na mama e endomtrio. Tm sido propostas para tratamento da sintomatologia vasomotora, mas no est comprovada a sua eficcia, por falta de estudos randomizados suficientes. Em vrios estudos, os resultados no tratamento da sndro m e vasomotora no ultrapassam o placebo em 5 a 10%, o que coloca srias reservas validao da sua eficcia com essa indicao.
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Raloxifeno
(Evista e Optruma) Trata-se de um SERM - Modulador Selectivo dos Receptores de E s t rognios, que actua ligando-se aos re c e p t o re s de estrognios e induzindo uma aco metablica que pode ser agonista dos e s t rognios (osso e sistema cardiovascular) ou antagonista (mama, endomtrio e miomtrio). A sua aplicao na prtica clnica teve como base o estudo M O R E, desenhado para avaliar a sua eficcia na preveno de fracturas osteoporticas da coluna. Verificou-se uma reduo de cerca de 50% das fracturas vertebrais, se bem que no tenha demonstrado reduo do risco de fracturas da anca. O frmaco revelou-se de elevada segurana no endomtrio - no aumentou o risco de metro rragias, hiperplasia e carcinoma do endomtrio. Reduziu significativamente o nmero de eventos card i o v a s c u l a res (angina instvel, enfarte e, mesmo, acidentes vasculares cerebrais, em mulheres de alto risco para esta patologia. Foi, igualmente, muito promissor como agente protector do epitlio mamrio, tendo-se verificado uma reduo altamente significativa de cancro da mama nessas mulheres, reduo que se mantm ao longo dos 8 anos de tratamento. Verificou-se o reaparecimento de calores e afrontamentos em cerca de 20% das mulheres com menos de 60 anos e em cerca de 10% nas mais idosas.
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Indicaes:
Preveno e tratamento da osteoporose Mulher sem sintomatologia vasomotora (Indicao reforada em mulher com risco aumentado de cancro da mama)
Bisfosfonatos
(Actonel, Adronat e Fosamax) - So frmacos de aco especfica no metabolismo sseo, onde actuam como inibidores da reabsoro ssea pelo seu efeito frenador a nvel do recrutamento, diferenciao e aco dos osteoclastos, bem como pela estimulao da sua apoptose.
Induzem aumentos progressivos da densidade mineral e reduo de fracturas da coluna e do colo do fmur. Duas substncias esto disponveis: alendronato e residronato. O estudo de maiores dimenses realizado para avaliar o alendronato 10mgr/dia, foi o FIT, no qual se demonstrou uma reduo de fracturas da coluna de 50% e de 54% no colo do fmur no grupo das mulheres sem fracturas prvias. O residronato 5 mgr/dia foi objecto de ensaio em dois estudos para avaliao da sua eficcia na coluna VERT USA e Internacional, onde revelou, respectivamente, uma reduo de 41 e 49% em mulheres com fracturas prvias. Neste estudo no foi demonstrada a eficcia sobre fracturas da anca. Foi realizado o estudo HIP sobre fracturas do colo do fmur, onde demonstrou reduo de fracturas na anca de 40% num grupo de mulheres com 70-79 anos, mas que no evidenciou resultados a este nvel no grupo de mulheres mais idosas.
Indicaes:
Tratamento da osteoporose trabecular e cortical Tratamento da osteoporose induzida por corticides
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Outras opes teraputicas para a sndrome vasomotora

A teraputica de eleio para os afrontamentos e suores nocturnos so os estrognios ou estroprogestativos.
Quando contra-indicados vrias opes so possveis: Antidepressivos fluoxetina (Digassin, Fluoxetina genricos, Nodepe, Prozac, Psipax, Salipax e Tuneluz), venlafaxina (Efexor) e paroxetina (Paroxetina genricos, Paxetil e Seroxat) Veralipride (Agreal) Clonixina (Clonix) Tramadol (Paxilfar, Tramadol Ciclum, Tramadol Irex, Tramal Retard e Travex SR)
Outras opes teraputicas para a osteoporose

Exercco fsico - promoo de exerccios em carga (marcha 2 a 3 sesses semanais de 30 minutos) Ingesto adequada de clcio - as necessidade diria em clcio na psmenopausa cifram-se por 1,5 gr/dia. Cerca de 500 mgr esto assegurados pela dieta convencional, pelo que 1 gr ter que vir do leite e derivados, ou suplementos de clcio. Ranelato de Estrncio (ainda no disponvel) Calcitonina (Calogen, Calsyn, Miacalcic, Osseocalcina, Salcat e Tonocaltin) indicada para a dor decorrente da fractura Teriparatida (Forsteo) indicado para a osteoporose severa
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Vias de Administrao da THS

Via oral
(Estrofem, Zumenon; estrognio do Activelle, Climen, Climodien, Dilena, Femoston, Kliogest, Nuvelle, Premarin Plus, Premelle e Trisequens).
Vantagens
Efeitos positivos no metabolismo lipdico: Reduo mais rpida de colesterol total e LDL Aumento do HDL Alvio mais rpido da sintomatologia vasomotora Reduo dos nveis de homocistena
Desvantagens
Aumento dos triglicerdeos Pode aumentar a insulinoresistncia nos re g i m e s estroprogestativos (ver progestativos) Aumento de marc a d o res inflamatrios associados a doena arterial (PCR) Aumento do substrato de renina Aumento da litogenicidade da blis e, consecutivamente, a umento do risco de litase vesicular Aumento do risco de hipercoagulao
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Indicaes
THS em geral Preferncia da mulher (caso no exista contra-indicao) Hipercolesterolmia Alergia e/ou m adesividade da via transdrmica
Via transdrmica
(Climara, Derm e s t r i l , Estraderm Estradot, Estronar; estrognio do Estalis e Estracomb). As hormonas por via transdrmica entram directamente na circulao sistmica. A utilizao desta via evita a sua primeira passagem heptica e permite a administrao de doses mais regulares.
Vantagens
Nveis sricos hormonais estveis que minimiza as flutuaes hormonais, o que pode ser relevante nas mulheres com cefaleias e enxaquecas; Mulheres com polimedicao No interfere com nveis de triglicerdeos Efeito neutro no sistema renina/angiotensina Menor efeito sobre os factores de coagulao Diminui a SHBG com aumento da testosterona livre
Desvantagens
Alergia ou m adesividade Efeito menos marcado no colesterol Alvio menos rpido da sintomatologia vasomotora
Indicaes
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THS em geral Preferncia da mulher (caso no tenha contra-indicao) Diabetes Mellitus Litase vesicular HTA Risco aumentado de tromboembolismo Cefaleias Epilepsia Mulheres hipocoaguladas Mulheres com polimedicao Hipertrigliceridmia Transplante renal/heptico
Via mista*
(Climara, Dermestril, Estraderm, Estradot, Estro n a r , Estrofem ou Zumenon associado a Mirena) A administrao de um estrognio por via oral ou trasdrmica associado a um DIU libertador de progestativo, permite os benefcios sistmicos dos estrognios, garante a proteco local do endomtrio e minimiza os efeitos gerais dos progestativos. *
Associao de um estrognio oral ou transdrmico a DIU libertador de levonorgestrel
Vantagens
Permite administrar estrognios isolados em mulheres no histerectomizadas Contracepo na pr-menopausa Controlo de menorragias da perimenopausa
Desvantagens
Aplicao do DIU e aceitabilidade do mtodo
Indicaes
THS em geral Preferncia da mulher (caso no tenha contra-indicao ao DIU) Contracepo Controlo de menorragias na perimenopausa
Via vaginal
(Ovestin, Pausigin, Colpotrophine, Trophoseptine e Vagifen) O estriol a molcula mais utilizada por via vaginal, tendo um efeito predominantemente local e efeitos sistmicos reduzidos. Existe no entanto a formulao com estradiol que, para alm de efeitos locais, tem significativos efeitos sistmicos.
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Vantagens
Efeito predominante a nvel urogenital Reduzido efeito sistmico (estriol)
Desvantagens
No eficaz no tratamento da sintomatologia vasomotora e no tem outros efeitos sistmicos benficos (estriol)
Indicaes
Atrofia urogenital Reduo da incidncia das infeces urinrias recorrentes; Adjuvante no tratamento da urgncia miccional
THS - Quando comear e por quanto tempo continuar? THS - como iniciar? Como vigiar?
THS - Quando comear e por quanto tempo continuar?

Comear o mais precocemente possvel, aps incio dos sintomas, individualizando a teraputica aps o diagnstico estar estabelecido. Durao varivel e individualizada, embora o horizonte temporal de 5 anos se revele em geral positivo para a mulher. No se trata de um limite absoluto, podendo por isso ser encurtado ou alargado, enquanto se mantiver a necessidade e vontade da mulher de manter o tratamento, e a relao risco/benefcio for favorvel.
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THS - como iniciar? Como vigiar?

Avaliao prvia
Histria clnica (ver anexos)
Estilo de vida (ver tabela em anexos) Avaliao de factores de risco para doenas em geral (ver tabela em anexos) Avaliao de factores de risco para doenas mais prevalentes na ps-menopausa (ver tabela em anexos doena card i o v a s c u l a r, osteoporose, cancro) Exame fsico completo, incluindo exame ginecolgico, mamrio e avaliao de TA, avaliao do ndice de massa corporal e permetro de cintura-anca;
Nota: trata-se da altura ideal para alertar/encorajar a mulher para

mudana de estilos de vida (dieta, exerccio, controle de peso, reduo de stress, abstinncia de tabaco, limitao de ingesto de lcool e cafena).
Exames Complementares
Laboratoriais
Perfil lipdico: Colesterol total; HDL; LDL e Triglicerdeos. Glicmia em jejum Funo heptica (TGO e TGP); Funo renal (urmia) Hemograma com plaquetas.
Nota: estes exames no so obrigatrios para instituir a THS, mas permitem escolhas mais criteriosas e fazem parte de uma avaliao geral de sade, que deve ser anual.
Ecografia ginecolgica - preferencialmente transvaginal

Trata-se dum exame obrigatrio nas mulheres com perdas hemticas anormais e facultativo em mulheres assintomticas.
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Mamografia
Deve ser requisitada caso a mulher no possua um exame prvio realizado h menos de 1 ano; Reavaliao anual ou at dois anos, consoante o risco de cancro da mama, o aparecimento de sintomatologia mamria e a densidade mamogrfica.
Densitometria ssea
Exame facultativo para a THS e obrigatrio quando se pondera prescrever um frmaco especfico para a osteoporose. Recomenda-se nas seguintes condies: Em mulheres com factores de risco de osteoporose, pelo menos 1 major ou 2 minor (ver tabela em anexos).: Monitorizao de teraputica especfica da osteoporose: aps 2 anos de tratamento, para avaliar a sua eficcia.
Outros exames
Preveno do cancro
Mama - j referido Colo - de acordo com as recomendaes do programa de rastreio Clon - de acordo com as recomendaes em vigor
Exames laboratoriais de acordo com patologia associada
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Perimenopausa:
Doseamentos hormonais FSH, estradiol e prolactina (em mulhere s jovens no diagnstico diferencial de menopausa precoce)
Risco de doena cardiovascular:

A p o p rotena A e B, homocistena e protena C reactiva de alta sensibilidade
Histria pessoal ou familiar de tromboembolismo:

Estudo da coagulao (TPP, INR); se no est hipocoagulada Protena C; Protena S; Antitrombina III; Factor V Leiden; Anticoagulante lpico; Atc anti-cardiolipina; Homocistena.
Suspeita de patologia da tiride

TSH
Quando enviar ao ginecologista?
Quando enviar ao ginecologista

Esclarecimento de dvidas quanto ao risco e ou contra-indicaes da THS. Na presena de efeitos colaterais da THS persistentes ou de difcil controlo. E s c l a re cimento de sintomas suspeitos de patologia ginecolgica e mamria.
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Anexos
Anexos
Grandes Estudos Citados
As populaes
Ao interpretar os resultados dos estudos publicados, importa relembrar as diferenas essenciais entre estudos observacionais constitudos por seguimentos prospectivos de mulheres ao longo de vrios anos, estudo de cohorte e caso-controlo e os ensaios c o n t ro lados e randomizados, duplamente cegos e controlados com placebo com objectivos principais e secundrios bem definidos. Na anlise das discrepncias entre os tipos de estudos fundamental ter em conta que nos estudos observacionais as hormonas foram prescritas, individualizadamente a mulheres no climatrio, a maioria delas sintomticas e que tinham idades compreendidas entre os 50-55 anos quando iniciaram o tratamento. Este grupo de mulheres tem sido considerado mais saudvel, mais preocupado com a sade e com melhores hbitos de vida, do que a populao em geral. Os benefcios da teraputica so, em parte devidos ao estilo de vida da populao, efeito do utilizador saudvel. Pelo contrrio, os ensaios randomizados foram efectuados com m u l h e res mais velhas, com mais anos decorridos sobre a data da menopausa, assintomticas e com um risco mais elevado de doenas crnicas, representam igualmente uma populao especial que aceita p a rticipar neste tipo de protocolos. A teraputica hormonal utilizada obedece a um padro, no individualizada e nem sempre adequada ao perfil da mulher. Os participantes em ensaios randomizados tm um taxa inferior de eventos patolgicos do que a populao geral, efeito do voluntrio saudvel.
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WHI Womens Health Initiative

Trata-se de um estudo de grande dimenso, prospectivo, randomizado e com dupla ocultao, com vrios ramos de avaliao. O seu desenho teve por objectivo avaliar o impacto da THS em patologias de grande relevncia na mulher na ps-menopausa americana, tendo em conta a utilizao generalizada da associao 0.625 mg de estrognios equinoconjugados (EEC) e 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona (AMP) para a preveno de doena cardiovascular (DCV) nos USA. Um
Anexos
dos braos comparava o tratamento com aquela associao com placebo e outro a administrao de 0.625 mg de estrognios equinoconjugados (EEC) isolados versus placebo em mulheres histerectomizadas. A escolha da amostra tinha por objectivo avaliar a eficcia da teraputica em todos os extractos populacionais e no apenas nas m u l h e re s na ps-menopausa imediata, da que cerca de 70% das mulheres tinham mais de 60 anos, 69% apresentavam excesso de peso e 26% j tinham feito THS, por vezes por longo tempo. Em mulheres com aquelas caractersticas os resultados encontrados apenas surpreenderam quanto preveno da DCV, que no foi c o n f i rmada. No houve aumento do risco de cancro da mama em mulheres que fizeram a teraputica pela 1 vez. A interpretao do estudo foi precipitada e muito alarmista, porque se extrapolaram os resultados para toda a mulher na ps-menopausa, quando eles no se podem generalizar, muito menos s mulheres em ps-menopausa imediata onde os benefcios da THS so muito superiores aos seu riscos.
69
HERS I e II
Este estudo foi desenhado para avaliar a eficcia da EEC 0.625 mg+AMP 2.5 mg, na preveno da recidiva de eventos cardiovasculares. Foram seleccionadas mulheres com idade avanada (mdia de idades 66.7 anos) e com doena coronria estabelecida. Foram randomizadas em 2 braos: um fazia a THS e outro placebo. No se confirmou a aco protectora da THS na DCV estabelecida, verificando-se no 1 ano um agravamento do risco. Logo aps o 1 ano este aumento do risco foi anulado e parecia mesmo desenhar-se uma proteco progressiva nos anos seguintes, quando o estudo foi interrompido, o que foi motivo de crticas. Por isso foi aberto o HERS II, j um estudo a b e rto, sem o rigor do anterior, mas que no confirmou que o prolongar da teraputica aumentava a proteco cardiovascular. Foi um estudo bem feito para avaliar o objectivo proposto - impacto da THS na preveno secundria da DCV, que ficou demonstrado, no ser eficaz. A controvrsia que este estudo gerou esteve mais na generalizao que se fez dos seus resultados a todas as mulheres, em qualquer idade, o que foi abusivo.
Anexos
Million Women Study

Estudo prospectivo, observacional, realizado num nmero elevado de mulheres inseridas no programa de rastreio ingls de cancro da mama, em que as mamografias so efectuadas de 3 em 3 anos. A fiabilidade deste estudo baseada no preenchimento de um questionrio enviado s mulheres na convocatria para a mamografia, e p o s t e r i o rm ente com intervalos regulares. Daqui se pode inferir que apenas se poder confiar na informao relativa s teraputicas mais recentes. Apesar das dimenses do estudo, 1.084.110 mulheres, a sua durao nitidamente insuficiente para os objectivos a que se prope: avaliar o impacto da THS na incidncia e mortalidade do cancro da mama (2.6 e 4.1 anos respectivamente). Por exemplo a mdia de tempo decorr i d o entre a incluso no estudo e o diagnstico de cancro invasivo da mama foi de 1,2 anos e da morte por cancro da mama foi de 1,7 anos.
70
fcil concluir que um perodo demasiado curto para o desenvolvimento de novos cancros e faz-nos pressupor que teria havido falhas na interpretao da mamografia anterior. O rigor do tratamento dos dados ainda posto em causa pela confuso que os autores fazem entre estradiol e etinilestradiol (estrognio da plula) no texto da publicao. Se os resultados dos estudos observacionais tm sido postos em causa porque carecem de rigor cientfico, por maioria de razo, no se pode dar tanta importncia a um estudo no qual nem sequer est garantida a exactido nos dados recolhidos.
Anexos
Tabela 1
Histria Clnica
Histria ginecolgica detalhada incluindo idade da menarca, histria menstrual, gravidezes e partos, aleitamento, cirurgias ginecolgicas; Tratamentos hormonais contraceptivos (via de administrao), estrognios, progesterona e andrognios Histria sexual detalhada frequncia das relaes, lbido, orgasmo, disparunia Sintomas de relaxamento do pavimento plvico e disfuno urinria Dores sseas ou articulares, artrites, fracturas e osteoporose Perda de peso Antecendes de doenas pessoais e familiares Histria de acloridria e intolerncia lactulose Histria de flutuaes de peso, actividade fsica e tolerncia ao exerccio Qualidade de vida, distrbios psquicos, desordens alimentares pr-menopusicas, sndrome pr-menstrual e funo cognitiva. Histria alimentar ingesto de Ca, Vit. D e sdio Exerccio fsico marcha durante 30 minutos 2 a 3 vezes por semana Medicamentos corticosterides Compreenso de medos e expectativas quanto menopausa Histria familiar de menopausa precoce, doena cardiovascular, osteoporose, cancro e demncia.
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Exame Fsico
Postura (sinais relacionados com alteraes osteoporticas, flexibilidade, tnusmuscular, coordenao, peso e harmonia corporal) ndice de massa corporal Exame mamrio, Exame plvico exame de tero e anexos, avaliao da impregnao e s t rognica vaginal (muco, fixao do lugol), elasticidade e espessura da parede vaginal), integridade do pavimento plvico e da funo do elevador do nus Acuidade auditiva e visual
Anexos
Tabela 2
Factores de risco para Osteoporose
Major
Idade > 65 A Fractura vertebral por compresso Fractura de fragilidade aps 40 A Histria familiar de fractura osteoportica especialmente me com fractura da anca Tratamento com glicocorticides sistmicos com durao > a 3 meses Sndrome de m-absoro Hiperparatiroidismo primrio Propenso para quedas Osteopenia aparente em Rx Hipogonadismo Menopausa precoce (< 45anos)
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Minor
Artrite Reumatide Histria clnica de Hipertiroidismo Tratamento crnico com anticonvulsivantes Baixo aporte de Ca Fumadora Consumo excessivo de lcool Consumo excessivo de cafena Peso < 57 Kg Perda de peso > 10% do peso aos 25 A Tratamento crnico com heparina
Anexos
Tabela 3
Avaliao de risco em geral
Factores pessoais
Idade; Etnia; Antecedentes pessoais; Antecedentes familiares Doena cardiovascular, Osteoporose, Fracturas Osteoporticas e Cancro;
Factores relacionados com estilo de vida

Tabagismo; Alcoolismo; Medicao; Hbitos dietticos; Actividade fsica; Exposio solar.
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Factores relacionados com histria ginecolgica

Histria reprodutiva (menarca, paridade e idade da menopausa); Perodos de amenorreia; Tipo de menopausa: espontnea ou iatrognica (incluindo a cirrgica); Mtodos contraceptivos.
Bibliografia
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Nota: As opinies expressas pelos autores so da sua exclusiva responsabilidade e podem no ser vinculativas das da Schering Lusitana.
79
Colaborao:
12m

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Consenso & Estratgias

Para a Sade da Mulher na Ps-Menopausa

Consenso & Estratgias

Daniel Pereira da Silva

Teraputica Hormonal de Substituio . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21

Modalidades Teraputicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31

Outras opes teraputicas do climatrio . . . . . . . . . . . . . . .55

Vias de administrao da THS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59

Quando enviar ao ginecologista . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .65

Tratamento de sintomatologia gnito-urinria

Tratamento de sintomatologia neuro-vegetativa

Menopausa precoce Preveno da osteoporose

Indicaes das diversas modalidades de THS

Progestativos isolados cclicos ou contnuos

* DIU com libertao contnua de levonorgestrel

Consenso & Estratgias

Consenso & Estratgias

Quando comear e por quanto tempo continuar a THS?

Como iniciar? Como vigiar?

Ecografia ginecolgica - preferencialmente transvaginal

Consenso & Estratgias

Quando enviar ao ginecologista

Estratgias teraputicas recomendadas

Outras opes teraputicas para a sndrome do climatrio

Consenso & & Estratgias

Outros Opes Teraputicas para a Osteoporose

Consenso & Estratgias

Consenso & Estratgias

Tratamento Hormonal de Substituio (THS)

Tratamento Hormonal de Substituio (THS)

Modo de aco dos progestativos

Consenso & Estratgias

Tratamento Hormonal de Substituio (THS)

17-Hidroxiprogesterona (norpregnanos) 19Norpro g e s t e ro na (norpregnanos)

Consenso & Estratgias

Tratamento Hormonal de Substituio (THS)

Potenciais efeitos secundrios dos progestativos

- sem actividade, +/- fraca actividade, + actividade padro

Consenso & Estratgias

Tratamento Hormonal de Substituio (THS)

Derivados da Pro g e s t e rona - P ro g e s t e rona (U t ro g e s t a n ),

Derivados19-norprogesterona - tm efeitos progestativos e no

Derivados 19-nortestosterona tm alguma actividade andrognica

Consenso & Estratgias

Tratamento Hormonal de Substituio (THS)

Dienogest ( p rogestativo do Climodien ) - considerado um

Efeitos dos progestativos no sistema cardiovascular

Consenso & Estratgias

Tratamento Hormonal de Substituio (THS)

Efeitos no metabolismo glucdico

Consenso & Estratgias

Tratamento Hormonal de Substituio (THS)

Consenso & Estratgias

Tratamento Hormonal de Substituio (THS)

Consenso & Estratgias

Tratamento Hormonal de Substituio (THS)

Creme vaginal de estrognios conjugados Estradiol transdrmico Estradiol implante

Consenso & Estratgias

Tratamento Hormonal de Substituio (THS)

Nota: administrao de estrognios isolados em mulheres com tero

Consenso & Estratgias

Orais - Estrofem e Zumenon Transdrmicos - Climara, Dermestril, Estraderm, Estradot

Progestativos isolados cclicos ou contnuos