Introduccin

La neurofibromatosis es un sndrome neurocutneo que puede afectar el cerebro, mdula espinal, nervios perifricos, piel y otros sistemas del cuerpo humano. La neurofibromatosis se caracteriza por el crecimiento de tumores, llamados neurofibromas, a lo largo de los nervios del cuerpo o por debajo de la piel. A medida que el tamao de los tumores aumenta, pueden ejercer presin sobre reas vitales del cuerpo y as provocar problemas en su funcionamiento. A menudo, los neurofibromas aparecen inicialmente en la niez y, especialmente, durante la pubertad. Prcticamente en todos los casos, el primer signo evidente es la presencia de manchas de color caf con leche. Estas manchas caractersticas no duelen ni pican y nunca avanzan para convertirse en algo de mayor seriedad que manchas. Pueden localizarse en cualquier parte del cuerpo, aunque en general no en el rostro.

Neurofibromatosis.
Las neurofibromatosis son trastornos genticos del sistema nervioso que afectan principalmente al desarrollo y crecimiento de los tejidos de las clulas neurales (nerviosas). Que se caracteriza por la presencia de numerosos neurofibromas en nervios y piel. Mancha color caf con leche en la piel. Estos trastornos ocasionan tumores que crecen en los nervios y producen otras anormalidades tales como cambios en la piel y deformidades en los huesos. Las neurofibromatosis ocurren en ambos sexos, en todas las razas y grupos tnicos. Se transmiten a la descendencia de forma autosmica dominante. Los cientficos han clasificado los trastornos como neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y neurofibromatosis tipo 2 (NF2) cada una con una alteracin en un cromosoma diferente (171 y 222 respectivamente). Existen otros tipos o variantes de neurofibromatosis, pero stas no han sido definidas an.

Historia.
La Neurofibromatosis 1 o Enfermedad de Von Recklinghausen, fue descrita por vez primera en el 1882 por Friedrich Daniel Von Recklinghausen, un patlogo alemn. Desde entonces, est claro no tan slo que las neurofibromatosis son una de las enfermedades genticas ms comunes, sino tambin que hay diversas expresiones diferentes de la enfermedad.

La forma descrita por Von Recklinghausen es, con diferencia, la ms comn, llegando aproximadamente al 85% de los casos. La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es el tipo ms comn de neurofibromatosis que ocurre aproximadamente en 1 de cada 4.000 personas en los Estados Unidos. Aunque muchas personas afectadas heredan este trastorno, entre el 30 y el 50 por ciento de los nuevos casos surgen espontneamente mediante mutacin (cambios) en los genes de una persona.

Una vez que ha ocurrido este cambio, el gen mutante puede pasarse a generaciones sucesivas. Con anterioridad, la NF1 se conoca como neurofibromatosis perifrica, (o neurofibromatosis de von Recklinghausen) debido a que algunos de los sntomas, tales como manchas en la piel y tumores, parecan estar limitados a los nervios exteriores o al sistema nervioso perifrico de la persona afectada.

Este nombre ya no es tcnicamente exacto debido a que ahora se sabe que en la NF1 ocurren tumores del sistema nervioso central. Es una alteracin gentica que provoca en los afectados, crecimiento descontrolado de tumores en casi todo el organismo, de una forma irregular. Este crecimiento est provocado por la falta de un "supresor" de crecimiento tumoral. Son tpicas las manchas "caf con leche" (en la piel), ndulos de Lisch (en el ojo), displasias (en los huesos largos), Schwanomas (en los nervios), Cataratas, etc. Existen 2 tipos de (NF): - NF 1 enfermedad de von Recklinghausen Neurofibromatosis perifrica. Que se caracteriza por la aparicin de manchas "caf con leche" y afectacin en el sistema nervioso perifrico (Gliomas pticos), si bien con el paso del tiempo pueden afectarse todos los tejidos y en otros casos la afectacin es mnima. - NF 2 Neurofibromatosis central, donde predominan los tumores en nervios craneales (nervios auditivos (VIII par), gliomas, meningiomas, etc.)

Etiologa
En la NF 1 la mutacin es en el cromosoma 17, mientras que en la NF 2 la mutacin se da en el cromosoma 22. La herencia es autosmica dominante, lo que quiere decir que con tener un gen alterado de alguno de los padres aparecer la enfermedad; asimismo, existe un riesgo del 50% de transmitir la enfermedad a cada uno de los hijos. Hasta el momento se han descrito ms de 150 variaciones en la mutacin del gen. Existe tambin la mutacin espontnea "de novo" donde los padres no tienen ninguna alteracin cromosmica, se conocen casos de mutaciones "de novo" en varios hijos por lo que se habla de mutaciones en clulas germinales. En el momento actual se considera que el 50% de los casos diagnosticados de NF son de mutacin espontnea.

Neurofibromatosis tipo 1
Este trastorno autosmico dominante se caracteriza por la presencia de neurofibromas (plexiforme y solitario), gliomas del nervio ptico, ndulos pigmentados en el iris (Ndulos de Lisch) y mculas cutneas hiperpigmentadas (manchas caf con leche). Es uno de los trastornos genticos ms frecuentes, con una frecuencia de 1 de cada 3.000 individuos. Los pacientes con NF I tienen ms posibilidad de malignizacin de los neurofibromas que la poblacin general. Sobre todo los neurofibromas plexiformes. El gen NFl es un gen supresor tumoral. El producto de este gen se cree que interviene en la transduccin de seal dependiente de protena G, pero no se sabe cmo se desarrolla el tumor a partir de esta mutacin. El curso de la enfermedad es muy variable y no depende de la mutacin, ya que algunos individuos portan la mutacin pero no tienen sntomas, mientras que otros presentan una enfermedad progresiva con deformidad espinal, lesiones desfigurantes y compresin de estructuras vi tales como la mdula espinal.

Neurofibromatosis tipo 2
Es un trastorno autosmico dominante en el que los pacientes desarrollan varios tumores, los ms frecuentes schwannomas vestibulares (acsticos) bilaterales y meningiomas mltiples. Tambin aparecen gliomas, los ms tpicos son los ependimomas de la mdula espinal. Los pacientes con NF2 tambin pueden tener lesiones no neoplsicas del sistema nervioso, por la presencia de clulas de Schwann o clulas gliales en lugares inapropiados. Este trastorno es menos frecuente que la NFl, con una frecuencia de 1 de cada 40.000 o 50.000 individuos. A diferencia de la NF1, en la NF2 existe relacin entre el tipo de mutacin y los sntomas, las mutaciones neutras suelen producir un fenotipo ms grave que las mutaciones errneas. En los meningiomas espordicos y en los schwannomas tambin puede haber mutaciones del gen NF2.

 Fisiopatologa
Para una mejor comprensin de la entidad y su fisiopatologa se considera la NF como una neurocristopatia, o sea una alteracin primaria de la cesta neural con compromiso secundario de los elementos mesenquimales de sostn. De la cresta neural derivan las clulas pigmentarias, las envolturas de los nervios, las meninges y los ganglios simpticos.

De all que el cuadro se caracterice por anomalas del desarrollo de tejidos y rganos de origen ectodrmico con hiperplasia y neoplasia de los mismos y un grado variable de compromiso hiperplasico en tejidos de origen meso y endodrmico. Ricardi ha postulado que el defecto fundamental en la NF-1 se encuentra en el sistema secretor el complejo de Golgi y el retculo endoplasmico de las clulas derivadas de la cresta neural y que su expresin est determinada por las interacciones locales que ocurren durante el desarrollo de las clulas y aquellas derivadas de otros tejidos primordiales, mediadas por los martocitos.

Hall por su parte, sugiere que un defecto primario en la estructura o funcin del hipotlamo produce las lesiones de la NF mediante las hormonas que se encuentran bajo su control. Las alteraciones a nivel del sistema nervioso ocurrirn entre la octava y la vigsima cuarta semanas de gestacin, momento en el cual la proliferacin y migracin neuronal es mayor. Se han informado casos de NF asociados a tumores endocrinos, infertilidad, pubertad precoz, gigantismo, hipogonadismo, atrofia del nervio ptico, prdida auditiva, hipertensin, trastorno neurolgico progresivo y deformidades Oseas. Las alteraciones esquelticas ms frecuentes son la cifoescoliosis el encorvamiento de los huesos largos, las pseudoartrosis, los quistes seos, cambios trficos esquelticos y defectos del macizo craneocefalico.

Se conoce la asociacin de foecromocitoma en algunos pacientes con NF. Hume afirma que 40% de su serie de pacientes con feocromocitomas tiene tambin NF. Algunas neoplasias como la leucemia, el carcinoma de tiroides y el melanoma maligno tienden a mostrar mayor ocurrencia en pacientes con NF.

La asociacin de la NF con diversas neoplasias, estimada es un 11%, parece sugerir que estos pacientes estn genticamente predispuestos al desarrollo de malignidad. Es posible afirmar que prcticamente cualquier rgano o sistema puede afectarse, con una amplia gama de complicaciones bien conocidas a

partir de trabajos de Crowe de 1956.cuando en una familia varios miembros estn afectados, tienden a mostrar un compromiso similar, aun cuando puede presentarse una extraordinaria variabilidad en la expresin clnica. La neurofibromatosis, ms que una enfermedad, es un espectro de enfermedades, cuyas formas dependern de la variacin en ocurrencia, nmero y distribucin de las caractersticas mayores que la definen as como de sus complicaciones asociadas, especialmente los tumores neurales.

Las Neurofibromatosis 1 y 2, enfermedades monognicas

Las caractersticas genticas ms simples son aquellas cuya presencia o ausencia depende nicamente de un solo gen. Estas caractersticas se llaman Mendelianas. Hasta la fecha se han descrito miles de rasgos mendelianos y de alteraciones en genes causantes de patologa.Las enfermedades monognicas son aquellas causadas por alteracin en un nico gen. Pueden ser autosmicas (el gen que las determina est localizado en un autosoma) o ligadas al sexo (el gen que las determina se encuentra en uno de los cromosomas sexuales). A su vez, las autosmicas y las ligadas al cromosoma X pueden ser dominantes o recesivas. A continuacin describiremos someramente las caractersticas genticas comunes de las neurofibromatosis tipo 1 y 2. Ambas neurofibromatosis son enfermedades genticas con herencia autosmica dominante. Los genes NF1 y NF2 se localizan en cromosomas autosomas, el 17 y 22, respectivamente. Por ello, se dice que su herencia es autosmica. La mutacin causante de la enfermedad se encuentra slo en una de las copias del gen. Dado que los autosomas son iguales en hombres y mujeres, el gen defectuoso puede estar presente tanto en hombres como en mujeres (afecta por igual a ambos sexos) y puede ser transmitido por ambos sexos al hijo o a la hija. Fenotpicamente, el rasgo NF (padecer la enfermedad, bien NF1 bien NF2) es dominante; basta con que uno de los dos genes que toda persona tiene sea defectuoso para padecer la enfermedad. La herencia autosmica dominante es de transmisin vertical de padres a hijos, no hay salto generacional. Aproximadamente, la mitad de los casos de Neurofibromatosis son heredados de un padre o una madre afectado de NF. La otra mitad de los casos aparecen por mutacin espontnea en el espermatozoide o en el vulo o en el cigoto: los padres no padecen NF. Una persona afectada de NF, bien porque la ha heredado bien porque es resultado de mutacin espontnea, tiene un riesgo del 50% de transmitir la enfermedad a cada uno de sus hijos . Ambas Neurofibromatosis tienen penetrancia completa, si se tiene el genotipo de la enfermedad se manifiesta fenotipo. Los sntomas, generalmente,aparecen en la infancia o en la adolescencia. Las Neurofibromatosis, especialmente la NF1, tienen una expresin muy variable.

La expresin puede variar incluso dentro de una misma familia: un progenitor afectado levemente puede tener una descendencia gravemente afectada y, por el contrario, un progenitor severamente afectado puede tener una descendencia afectada levemente.

Por ltimo, en ambas Neurofibromatosis se han descrito casos de mosaicismo. Un individuo mosaico es aqul que tiene dos o ms tipos de clulas genticamente distintas. Este hecho puede alterar el patrn de herencia y modificar la expresin de la enfermedad.

Herencia Dominante. Representacin de las formas alternativas de un gen, la barra blanca representa el gen normal y la negra representa la forma mutante. En la herencia dominante tanto el heterocigoto (alelos distintos) como el homocigoto (alelos iguales) estn afectados

uno de los progenitores est afectado de Neurofibromatosis 1 2 hay un riesgo del 50% de transmitir la enfermedad a cada uno de sus hijos.

BASES MOLECULARES DE LA NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1

Gentica de la neurofibromatosis de tipo 1 (NF1)

La Neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) o enfermedad de von Recklinghausen es una de las enfermedades monognicas ms comunes en humanos. Es una enfermedad multisistmica que afecta principalmente el sistema nervioso y la piel. Su prevalencia en el adulto se estima en 1/3000-3500 individuos, aunque la incidencia en el nacimiento se calcula en 1/2500 (1, 2). El diagnstico de la NF1 se basa principalmente en la identificacin de una serie de caractersticas clnicas. Los criterios diagnsticos para la NF1 se establecieron en 1988 La Neurofibromatosis de tipo 1 presenta un patrn de herencia autosmico dominante de forma que el riesgo de que un individuo afectado transmita la enfermedad a su descendencia es del 50%. No existe ninguna evidencia de heterogeneidad, gentica, por lo que todos los pacientes con esta enfermedad presentan mutaciones en el mismo gen, el gen NF1 (5, 6). Los pacientes con NF1 son heterozigotospara una mutacin en este gen y no se ha descrito ningn paciente con mutaciones en los dos alelos. De hecho, los ratones homozigotos Nf1 (-/-) no son viables y mueren en estadios embrionarios del desarrollo (7, 8). Es importante tener en cuenta que muchas de las manifestaciones clnicas de la enfermedad aparecen o se agravan con la edad, por lo que la NF1 se considera una enfermedad progresiva, con una evolucin muy impredecible (9, 10). Por esta razn, en muchos nios con signos sugestivos de la enfermedad, la NF1 no puedeser diagnosticada utilizando los criterios diagnsticos establecidos por el NIH. Se considera que la enfermedad es aparente en la mayora de pacientes con NF1 hacia los 8 aos y en el 100% a los 20 aos (11, 12). En trminos generales se admite que la penetrancia en la NF1 es completa en el adulto (13). La NF1 se caracteriza por una expresividad muy variable, tanto intrafamiliar como interfamiliar. Miembros afectados de una misma familia, y por lo tanto portadores de una mutacin NF1 idntica, pueden presentar fenotipos muy distintos. De la misma manera, pacientes no relacionados con la misma mutacin NF1 manifiestan la enfermedad con niveles de afectacin muy diferentes.

Como se ha comentado, uno de los factores que intervienen en la variabilidad de la expresin de la NF1 es la edad del paciente. La NF1 es una enfermedad pleiotrpica ya que afecta a gran variedad de sistemas y tejidos como el sistema nervioso, la piel y el sistema esqueltico, entre otros. Por lo tanto, una mutacin en el gen NF1 tiene un efecto fenotpico mltiple (pleiotropia). Hasta la actualidad, las bases patognicas para esta diversidad de efectos no han sido establecidas (14). Aproximadamente el 50% de los pacientes con NF1 representan la primera persona afectada por la enfermedad en su familia (casos espordicos). Estos pacientes sufren la enfermedad debido a una mutacin NF1 de novo.

El gen NF1 es uno de los genes humanos con una tasa de mutacin ms elevada, que se estima en 1-2 x 10-4 por gameto por generacin, unas 10 veces superior a la media (15, 16).Existen diferencias en el origen parental de las mutaciones NF1 de novo, de esta manera ms del 80% de las mismas se originan en los cromosomas de origen paterno (17, 18).

Sin embargo, no se ha demostrado un claro efecto de la edad paterna en la incidencia de mutaciones (19-21). Por otra parte, las deleciones de todo o prcticamente todo el gen NF1, que representan entre 5-10% de las mutaciones NF1, se producen principalmente en el cromosoma de origen materno (22-25).

Se han identificado varios casos de mosaicismo gentico, tanto germinal como somtico, en la NF1. En este sentido se han descrito algunos individuos fenotpicamente normales con ms de un hijo con NF1 (13, 26). Este hecho podra ser debido a la existencia de mosaicismo germinal en uno de los progenitores. En uno de estos casos se ha identificado una mutacin NF1 en la lnea germinal (y no en la somtica) del padre asintomtico de dos nios con NF1 (26).

Por otra parte, se ha propuesto que la neurofibromatosis segmentaria, caracterizada por una distribucin de las manifestaciones de la enfermedad limitadas a una o varias regiones del cuerpo, podra explicarse en trminos de mosaicismo somtico. Recientemente se ha identificado una mutacin NF1 slo en las clulas del tejido afectado por la enfermedad y no en el resto de clulas de un paciente con este tipo de neurofibromatosis (27).

Se han descrito pacientes con mosaicismo somtico en los que se ha podido caracterizar la mutacin NF1 en mosaicismo, aunque en ninguno de ellos se ha identificado una distribucin delimitada de los rasgos clnicos caractersticos de la NF1 (23, 28-31). Por ltimo, tambin se han identificado familias en las que uno de los progenitores presenta una NF segmentaria y los hijos una NF1 clsica. Los padres de estas familias probablemente son casos de mosaicismo gonosmico (15). La eficacia biolgica se puede definir como la habilidad de las personas para dejar descendencia y toma valores entre 0 y 1. Para los pacientes con NF1 se ha determinado una eficacia biolgica de aproximadamente 0,5, es decir, la mitad del valor normal (1, 2).

No obstante, se han identificado diferencias entre sexos, con un valor de 0,3 en los hombres y de 0,6 en las mujeres. Esta disminucin de la eficacia biolgica se ha relacionado con causas psicolgicas ms que fisiolgicas, y se creen debidas a la dificultad de los pacientes con NF1 para encontrar pareja

Criterios diagnsticos para la NF1 Presentar dos o ms de las siguientes caractersticas: 1. Seis o ms manchas caf con leche 1,5 cm o ms grandes despus de la pubertad 0,5 cm o ms grandes antes de la pubertad 2. Dos o ms neurofibromas drmicos, o uno o ms neurofibromas plexiformes 3. Eflides axilares o inguinales 4. Glioma ptico 5. Dos o ms ndulos de Lisch 6. Una lesin sea caracterstica 7. Un familiar de primer grado con NF1

BASES MOLECULARES DE LA NEUROFIBROMATOSIS TIPO 2 (NF2)

La primera comunicacin de un caso de NF2 probablemente fue realizada por Wishart, un cirujano escocs, en 1822 (1). Su paciente era un joven de 21 aos que sufra sordera bilateral. Despus de nacer, a los cuatro meses, se detect su ceguera del ojo derecho. Al final de su vida, padeca ceguera y sordera total. Su autopsia evidenci la existencia de tumores en la dura madre,en el cerebro y tambin un tumor del tamao de una pequea nuez, muy duro, en cada uno de los nervios acsticos, justo donde atraviesan el orificio auditivo interno. En 1933, Gardner y Frazier identificaron una gran familia de cinco generaciones con 38 miembros que padecan sordera causada por la existencia de neuromas acsticos bilaterales, concluyendo que se trataba de una variante de la enfermedad de von Recklinghausen (2). Durante el siguiente lustro no se lleg a establecer con claridad las particularidades clnicas de los dos tipos principales de neurofibromatosis, el tipo 1 y el tipo 2. En 1987, mediante estudios de ligamiento gentico, se demostr que los loci de los dos tipos de neurofibromatosis se localizaban en diferentes posiciones cromosmicas: el de la NF1, en el cromosoma 17, y el de la NF2,en el cromosoma 22 . Estos hallazgos confirmaron definitivamente la existencia de dos trastornos diferentes de origen gentico, con herencia autosmica dominante. En el siguiente ao, en la conferencia del NHI dedicada al estudio de las neurofibromatosis (3), se establecen los criterios para el diagnstico de las dos enfermedades.

El diagnstico de la NF2

Los criterios diagnsticos de la NF2 indican que un paciente debe ser diagnosticado de NF2 si muestra al menos una de las dos condiciones siguientes: Masas bilaterales en el octavo nervio, visualizadas mediante tcnicas adecuadas de imagen, tomografa computarizada (TC) o resonancia magntica (RM). Tener un familiar de primer grado diagnosticado de NF2 y una de las siguientes complicaciones: - un tumor unilateral en el octavo par craneal.

- presentar dos de las siguientes manifestaciones: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma o una opacidad lenticular posterior juvenil. Muchos pacientes han sido diagnosticados utilizando estos criterios, pero algunos autores los consideran demasiado estrictos, en particular cuando se revisan pacientes sin antecedentes familiares que no presentan neuromas acsticos bilaterales, aunque presenten un tumor unilateral en el octavo par craneal y otras manifestaciones tumorales.

Estos casos no cumplen los criterios diagnsticos. Evans et al (4), en su revisin clnica de 110 pacientes NF2, identificaron dos casos sin antecedentes familiares que presentaban schwannoma vestibular unilateral y varios meningiomas, en la edad adulta (46 y 53 aos). Los autores revisaron los criterios diagnsticos y plantearon un protocolo alternativo. Con una idea similar, Gutmann et al (5) recomiendan que, aplicando los criterios diagnsticos del la NF2, se distinga entre pacientes con diagnstico confirmado y pacientes con diagnstico probable que deben ser revisados peridicamente, durante al menos cinco aos. Los autores especifican los hallazgos clnicos que deben identificarse para catalogar a un individuo como probable NF2.

Existen numerosos trabajos que detallan las complicaciones clnicas de distintos grupos de pacientes. En el estudio de Evans et al (4), con 110 casos, la edad media de aparicin de los sntomas era de 21,57 aos.

La NF2 que produce a menudo considerable morbilidad, los primeros sntomas que pueden presentarse entre la primera y la segunda dcada de la vida, estn asociados a la aparicin de tumores en los nervios perifricos, alteraciones en la piel o problemas en la visin. Ambos estudios destacan la variable expresin de la enfermedad, siendo ms notable la variabilidad interfamiliar que la intrafamiliar.

Comparando las manifestaciones clnicas, el momento de aparicin de los primeros sntomas y la evolucin de la enfermedad, los dos grupos concluyen que existen dos subtipos clnicos de NF2: la forma leve (enfermedad de Gardner) y la forma grave (enfermedad de Wishart). En la forma leve, los primeros sntomas aparecen en la tercera dcada de la vida o despus, se desarrollan pocos tumores que progresan lentamente generalmente slo schwannomas bilaterales vestibulares y los pacientes alcanzan una supervivencia superior a cincuenta aos. En el tipo grave, los sntomas aparecen antes de los 25 aos, se desarrollan numerosos tumores

con complicaciones que requieren intervenciones quirrgicas y la esperanza de vida de los pacientes se reduce significativamente. Tambin es cierto que existen casos que no se pueden incluir en una de las dos formas y que se han denominado formas intermedias.

A pesar de que en una pequea proporcin de pacientes el diagnstico de NF2 resulta elusivo y, aunque existen signos comunes en la NF1 y la NF2 (manchas caf con leche y tumores drmicos), en el momento actual, gracias al conocimiento de las dos enfermedades, estos hechos no suponen un problemapara el diagnstico de la NF2.

La neurofibromatosis tipo 2 es una enfermedad hereditaria, autosmica dominante. La incidencia de la enfermedad es 1 de cada 33.000-40.000 nacidos. La penetrancia es total y la expresividad es muy variable, dependiente de la edad. El gen causante de la enfermedad (NF2) se localiza en el brazo largo del cromosoma 22 (22q11.21-q13.1), tiene una secuencia codificante de 1.785 pb que predice la sntesis de una protena de 595 aminocidos (66Kd). Las mutaciones causantes de la enfermedad son de naturaleza diversa y aparecen en distintas posiciones del gen. No existe una correlacin directa entre el genotipo y el fenotipo. NF2 es un gen supresor de tumores, la protena NF2 (merlina o schwannomina) est implicada en procesos de adhesin celular y en el control de la proliferacin celula

Epidemiologa
La incidencia de NF es: NF1: 1 de cada 3000 nacidos,3 lo que indica una alta incidencia dentro de las enfermedades hereditarias. NF2: 1 de cada 25000 nacidos (segn estudio realizado en poblacin de Inglaterra4 ) Cuadro clnico Los primeros sntomas pueden aparecer en la infancia como las manchas "caf con leche" o pecas en la axila, neurofibromas subcutneos y el crecimiento de las lesiones tiene distintas evoluciones, no se conoce exactamente por qu unos desarrollan la enfermedad muy pronto y otras personas no, incluso en el seno de la misma familia, el desarrollo tiene una velocidad de crecimiento totalmente distinta y los primeros sntomas pueden aparecer a los 40 50 aos o incluso ms. Se dan familias con hijos poco afectados y padres con gran afectacin y al contrario, padre solo con manchas y los hijos con mayor afectacin. Tambin se dan casos de familias con gliomas que se reabsorben con el paso del tiempo y lo llamativo es que le ocurre lo mismo al hijo. Es importante saber que en la adolescencia y en los embarazos las lesiones sufren cambios importantes en cuanto a tamao y cantidad. Diagnstico Neurofibromatosis I Para diagnosticar un paciente afectado con esta enfermedad desde el punto de vista clnico debe cumplir unos criterios diagnsticos y est estipulado que deben cumplir DOS o ms de los que se detallan a continuacin: Seis o ms manchas "caf con leche" mayores de 5 mm de dimetro en personas antes de la pubertad y ms de 15 mm si se miden despus de la pubertad. Dos ms neurofibromas de cualquier tipo. Pecas en las axilas y/o en ingles. Gliomas en vas pticas. Dos ms ndulos de Lisch (hamartomas benignos del iris). Una lesin sea caracterstica (como la escoliosis). Pariente de primer grado afectado de NF 1 (padre o hermano) Neurofibromatosis II Tumor bilateral del VIII par craneal (N. Vestibulococlear)

Uno de los padres, un hermano o un hijo con NF-2 y un tumor del acstico unilateral. Uno de los padres, un hermano o un hijo con NF 2 y dos de las condiciones siguientes: Glioma. Meningioma. Neurofibroma o Schwanoma. Catarata en edad precoz.

Diagnstico

Neurofibromatosis I

Para diagnosticar un paciente afectado con esta enfermedad desde el punto de vista clnico debe cumplir unos criterios diagnsticos y est estipulado que deben cumplir DOS o ms de los que se detallan a continuacin: Seis o ms manchas "caf con leche" mayores de 5 mm de dimetro en personas antes de la pubertad y ms de 15 mm si se miden despus de la pubertad. Dos ms neurofibromas de cualquier tipo. Pecas en las axilas y/o en ingles. Gliomas en vas pticas. Dos ms ndulos de Lisch (hamartomas benignos del iris). Una lesin sea caracterstica (como la escoliosis). Pariente de primer grado afectado de NF 1 (padre o hermano)

Neurofibromatosis II Tumor bilateral del VIII par craneal (N. Vestibulococlear) Uno de los padres, un hermano o un hijo con NF-2 y un tumor del acstico unilateral. Uno de los padres, un hermano o un hijo con NF 2 y dos de las condiciones siguientes: Glioma. Meningioma.

Neurofibroma o Schwanoma. Catarata en edad precoz.

Complicaciones

Neurofibromatosis 1. Las posibles complicaciones, tambin denominadas criterios menores, aparecen en un nmero inferior de casos. A algunas de ellas slo se las supone asociadas con la NF porque se encuentran con ms frecuencia en afectados, otras son consecuencia directa de la enfermedad. Ninguna de ellas por s sola es indicacin de NF1. Las ms comunes son: Problemas cosmticos Problemas funcionales Pseudoartrosis Baja estatura. Debido especialmente a deformidades en la columna vertebral. Escoliosis. Macrocefalia Glioma ptico Tumores cerebrales Tumores en la columna vertebral Estreimiento crnico Problemas de aprendizaje Retardo mental Sordera Alteraciones del habla Pubertad precoz o tarda Dolor de cabeza Convulsiones Hipertensin Feocromocitoma Picores Cncer (metstasis)

Impacto Psicosocial

Neurofibromatosis 2. Como consecuencia de los mltiples tumores que en el sistema nervioso produce la NF2, a menudo se presentan otras complicaciones, la mayora de las cuales estn relacionadas con la prdida de la funcionalidad de las vas nerviosas. Hay que tener en cuenta que, si bien los tumores son benignos, pueden producirse en tal nmero y localizacin que hacen que su extirpacin sea muy difcil, y no exenta de consecuencias. A veces es complicado determinar si es mejor extirpar o no. Las ms comunes son: Parlisis facial Prdida de visin Problemas cosmticos Problemas motores Prdida de equilibrio Sordera Prdida de sensibilidad Dolor de cabeza Impacto Psicosocial

En ambos tipos de NF destacamos: Dolor crnico. El dolor de espalda algunas veces tiene relacin con neurofibromas en la columna vertebral que no es fciles de operar. Para un adulto con dolor crnico y severo que ha sido debidamente estudiado puede ser aconsejable remitirlo a un mdico especializado en control de dolor, para que intente reducrselo. El dolor crnico causado por neurofibromas puede a menudo aliviarse con una combinacin de calmantes. Los dolores de cabeza pueden ser un problema para algunas personas. Los doctores especializados en neurologa y/o control del dolor pueden tener ideas para reducir la frecuencia y/o la intensidad de los dolores de cabeza.A pesar de que no comprendemos por qu se originan, los picores son motivo de queja frecuente en personas con NF1. Algunas personas pueden beneficiarse de medicamentos como los antihistamnicos, que reducen los picores. En raras ocasiones, una persona con NF1 puede desarrollar un tumor cerebral llamado astrocitoma. Los adultos con NF1 que experimenten nuevos dolores de cabeza, o un cambio en sus habilidades fsicas habituales (como debilidad, entumecimiento, cambios de personalidad o memoria) deberan consultarlo con sus mdicos lo antes posible. Puede ser conveniente hacer una evaluacin.

Los neurofibromas plexiformes son otro tipo de tumores benignos que crecen a lo largo de los nervios. Al contrario que los neurofibromas tpicos de la piel que crecen como un pequeo y definido ndulo, el neurofibroma plexiforme es ms grande y tiene menos definidos los bordes. Puede sentirse como un racimo de cuerdas o nudos bajo la piel. Los neurofibromas plexiformes tambin se diferencian de los neurofibromas drmicos porque habitualmente aparecen antes de la edad adulta. Estos tumores pueden ser dolorosos. Tambin pueden desfigurar dependiendo de su tamao y su localizacin. Menos comnmente, un neurofibroma plexiforme puede llegar a ser canceroso. Hipertensin arterial. Algunas veces la hipertensin no est especficamente relacionada con la NF1, aunque algunas personas con NF1 pueden tener hipertensin causada por feocromocitomas, tumores que son normalmente benignos y segregan ciertas hormonas. En estos casos la presin sangunea es alta slo en algunas ocasiones, y suele ir acompaada de dolores de cabeza, sudoracin y palpitaciones. Los feocromocitomas pueden ser tratados con medicinas y extirpados mediante ciruga. Tumor cerebral. Daos neurolgicos debido a cifoescoliosis severas. Amputacin debida a pseudoartrosis de tibia. Degeneracin maligna del neurofibroma plexiforme, tumor en la cubierta de nervio perifrico (ocurre en el 10-12%) Depresin debida a la vergenza provocada por deformaciones en el cuerpo y /o rostro. Ansiedad y problemas a la hora de relacionarse socialmente condicionados por reacciones negativas hacia el enfermo por parte de las personas de su entorno.