ACTUALIZACIN

Coagulopatas adquiridas
V. Roldn, A. Fernndez, V. Prez-Andreu e I. Heras
Servicio de Hematologa y Oncologa Mdica. Hospital Universitario Morales Meseguer. Murcia.

PUNTOS CLAVE Saber reconocer cules son los principales defectos adquiridos de la coagulacin plasmtica y las causas que los producen. Las coagulopatas plasmticas se van a clasificar atendiendo a su mecanismo patognico: dficit de sntesis de factores, consumo o presencia de inhibidores que impiden su correcta funcin. Finalmente, hay situaciones complejas que comparten los tres mecanismos. Diagnstico diferencial. Aplicacin de las distintas pruebas de coagulacin con el fin de saber indicar su utilizacin especfica en cada situacin clnica donde aparece una ditesis hemorrgica, y hacer una correcta interpretacin de ellas. Opciones teraputicas. Conocer el arsenal teraputico disponible en la profilaxis y el tratamiento de las complicaciones hemorrgicas de las coagulopatas adquiridas. Conocer sus indicaciones y contraindicaciones.

Dficit de vitamina K
Es la principal causa de dficit en la sntesis de factores plasmticos de la coagulacin, concretamente de los llamados vitamina K dependientes, factor II, factor VII, factor IX y factor X, afectndose tambin la sntesis de anticoagulantes naturales, como son las protenas C y S. La vitamina K es necesaria para la carboxilacin de los residuos glutmicos de los citados factores de la coagulacin, gracias a la gammaglutamil carboxilasa. Tras la carboxilacin estas protenas ganan en afinidad por los fosfolpidos cargados negativamente en la superficie celular, especialmente plaquetaria, inicindose la coagulacin. Adems, la clula posee reductasas que van a regenerar la vitamina K utilizada, transformndola de nuevo a su forma activa.

Etiopatogenia
La vitamina K aportada por la dieta se denomina VK1, y sus necesidades son en torno a 1 mg/kg al da (gracias a la regeneracin de la vitamina K una vez utilizada). Adems, las bacterias intestinales producen vitamina K2. Por tanto, el dficit de vitamina K es raro, ya que una dieta normal contiene los requerimientos necesarios de esta vitamina. El dficit puede deberse a diversos motivos (tabla 1): Aporte deficitario de vitamina K Una dieta equilibrada aporta los requerimientos necesarios de vitamina K, ya que las necesidades son muy pequeas. As, los alimentos ms ricos en vitamina K son los vegetales de hoja verde (col, lechuga, espinacas, etc.) que contienen ms de 100 mg/100 mg. Normalmente, para que exista un aporte deficitario de vitamina K suelen presentarse otras situaciones como son los cuadros psiquitricos, los pacientes ancianos, los trastornos de la alimentacin o el alcoholismo. Enfermedad hemorrgica neonatal Se trata de un cuadro que aparece entre los dos y cinto das de vida, estando caracterizado por equimosis, hematomas,
1488
Medicine. 2008;10(22):1488-92

sangrado mucoso y tpicamente sangrado por el cordn umbilical. Es ms frecuente en neonatos sometidos a lactancia materna, ya que la concentracin de vitamina K en sta es pequea. Otros motivos son el escaso transporte de la vitamina K a travs de la placenta y la reducida flora intestinal. En muchas unidades neonatales se hace profilaxis con 1 mg de vitamina K intramuscular. Alteraciones en la absorcin de vitamina K La vitamina K es liposoluble, por tanto precisa de las sales biliares para su absorcin. As, la existencia de fstulas biliares, la ictericia obstructiva, la colestasis intraheptica (cirrosis biliar primaria) y el tratamiento con colestiramina (frmaco que fija las sales biliares) llevan a la reduccin de sales biliares, favoreciendo una absorcin deficiente de las vitaminas liposolubles, entre ellas la vitamina K. Otras causas son los sndromes malabsortivos como la enfermedad celaca o las grandes resecciones intestinales. Finalmente, la ingesta prolongada de antibiticos puede alterar la flora intestinal y reducir la absorcin de vitamina K, adems de su produccin endgena. Antagonistas de la vitamina K Los frmacos anticoagulantes orales son los principales antagonistas de la vitamina K. En Espaa hay comercializados

COAGULOPATAS ADQUIRIDAS
TABLA 1

Resumen de las principales causas de coagulopatas adquiridas atendiendo al mecanismo patognico

Dficit sntesis factores Dficit de vitamina K Dficit de aporte Enfermedad hemorrgica del recin nacido Falta de ingesta Dficit de absorcin Enfermedad celiaca Colestasis Colestiramina Antagonistas Cumarnicos Cefalosporinas Aumento de consumo de factores Coagulopata de consumo CID Sepsis Traumatismos graves Cncer Problemas obsttricos Grandes aneurismas o hemangiomas Anemia hemoltica microangioptica Toxinas Reacciones inmunolgicas (incompatibilidad ABO transfusional) Presencia de inhibidores o anticuerpos circulantes Hemofilia A adquirida EvW adquirida Paraproteinemias
CID: coagulacin intravascular diseminada; EvW: enfermedad de von Willebrand.

dos frmacos: el acenocumarol y la warfarina. Estos frmacos son derivados cumarnicos, se empezaron a usar como raticidas y como tal prevalece an su uso. Por otra parte, ciertos antibiticos como las cefalosporinas pueden reducir la -carboxilacin heptica de los factores de coagulacin, ya que inhibe el reciclado de la vitamina K.

Estmulo Defecto de fibrinolisis Exceso fibrina Trombosis microvascular

Activacin de la coagulacin

Consumo de factores e inhibidores Hemorragia

Clnica
Estos cuadros son poco sintomticos. En situaciones ms graves pueden aparecer equimosis y hematomas subcutneos y musculares, junto con hemorragias mucosas, siendo ms frecuente en los tractos gastrointestinal y genitourinario.

Fallo orgnico

Fig. 1. Fisiopatologa de la coagulacin intravascular diseminada.

lo cual lleva a originar fenmenos hemorrgicos y la obstruccin trombtica de los vasos, lo cual compromete la funcin de diversos rganos al verse reducido su aporte sanguneo. El cuadro llevado a sus ltimas consecuencias da lugar a un fallo multiorgnico.

Diagnstico
El dficit de vitamina K se caracteriza por el alargamiento tanto del tiempo de protrombina (TP) como del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA).

Etiopatogenia
La fisiopatologa de la CID es compleja. La formacin de fibrina es consecuencia directa de un exceso de generacin de trombina, junto con una supresin de los sistemas anticoagulantes naturales y un defecto en la retirada de la fibrina por alteracin de la fibrinolisis. La generacin de trombina es secundaria al aumento de expresin de factor tisular (FT) a nivel de los monocitos y las clulas endoteliales inducido principalmente por la interleucina-6 y el factor de necrosis tisular alfa (TNF) originado por una respuesta inflamatoria sistmica. Paralelamente, el consumo de anticoagulantes naturales (protenas C y S y antitrombina III) exacerba todava ms el proceso coagulativo. Paralelamente, se activa tambin la fibrinolisis con liberacin del activador tisular del plasmingeno (t-PA), en un intento de eliminar la fibrina que se est generando, pero sta se ve contrarrestada por el aumento en la secrecin del inhibidor del activador tisular del plasmingeno (PAI-1) posiblemente mediado por el TNF (fig. 1). Los principales mecanismos que dan lugar a un cuadro de coagulopata de consumo son (tabla 1): 1. Aumento en la expresin de FT a nivel de monocitos y clulas endoteliales. Ocurre en los casos de sepsis o en su forma ms grave que es el shock sptico. Tanto las infecciones por grmenes gramnegativos, gracias a las endotoxinas, como por mucopolisacridos de los grmenes grampositivos pueden desencadenar una respuesta inflamatoria generalizada que, como hemos visto, es capaz de activar va TNF e interleucina-6 el sistema de la coagulacin. Es la causa ms frecuente. 2. Exposicin de FT ya sea por traumatismos (sobre todo a nivel enceflico), grandes quemados, patologa obsttrica
Medicine. 2008;10(22):1488-92

Tratamiento

Bsicamente se basa en aportar vitamina K, ya sea por va oral cuando no exista un problema de malabsorcin, o por va parenteral (tanto intramuscular como endovenosa). Generalmente, la administracin de 10 mg diarios durante 3 das suele ser necesaria para paliar el dficit. En caso de hemorragias intensas que comprometen la vida del paciente puede ser necesaria la administracin de plasma fresco o concentrado de complejo protrombnico activado.

Coagulacin intravascular diseminada

El consumo de los factores de la coagulacin es secundario a una activacin de la coagulacin que conduce al depsito intravascular de fibrina y a una deplecin del sistema hemosttico. El cuadro ms conocido es el de la coagulacin intravascular diseminada (CID). La CID se define como una activacin intravascular generalizada de la coagulacin asociada a diversas causas como resultado de la formacin de fibrina, y en la oclusin trombtica de vasos de mediano y pequeo calibre. Las principales consecuencias de la CID son el consumo de las protenas hemostticas y de las plaquetas,

1489

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

(preeclampsia, eclampsia, retencin fetal, embolia de lquido amnitico, desprendimiento prematuro de placenta). 3. Neoplasias. Muchos tumores slidos expresan FT adems de inducir la expresin del mismo a nivel monocitario. Otros tumores (mama, pulmn, colorrectal) producen sustancias procoagulantes que activan directamente el factor X. El cuadro mejor caracterizado es el de la leucemia aguda promieloctica, donde coexiste una activacin de la coagulacin junto con una hiperfibrinolisis por liberacin de t-PA y u-PA por parte de las clulas leucmicas. 4. Formas localizadas. Hemangiomas gigantes o sndrome de Kassabach-Merritt, grandes aneurismas a nivel artico, etc.

trombticos est ms que controvertido, ya que paralelamente aumenta los fenmenos hemorrgicos.

Inhibidores de los factores de la coagulacin

Son generalmente anticuerpos dirigidos contra determinados factores de la coagulacin o su eptope funcional. No hablaremos aqu de los anticuerpos que se producen en pacientes con coagulopatas congnitas que son sometidos a terapia sustitutiva, ya que ello se ha tratado en el captulo anterior, sino de aqullos que se producen de forma espontnea. Los ms comunes se dirigen contra el factor VIII, cuadro tambin llamado hemofilia adquirida.

Clnica
La principal manifestacin clnica que la acompaa es la hemorragia, cuya expresin es muy variable, desde sangrado por los puntos de puncin hasta equimosis generalizadas y sangrado mucoso que puede llevar a hemorragia gastrointestinal grave. Por otra parte, el depsito de fibrina a nivel de la microcirculacin puede originar fenmenos trombticos que van desde lesiones necrticas a nivel distal, hasta afectar a rganos vitales dando lugar a un fallo multiorgnico, como por ejemplo el sndrome de Watherhousen-Friderichsen que aparece en la sepsis meningoccica.

Inhibidores del factor VIII

Es una patologa grave, pero afortunadamente poco frecuente, que afecta a uno de cada 10 millones de habitantes. La edad de aparicin es en torno a los 50 aos y afecta a ambos sexos por igual, aunque en un 13% de los casos es secundario al embarazo. El anticuerpo o inhibidor es de tipo IgG y se dirige contra los dominios A2 y C2 del factor VIII. En ms de un tercio de los casos es idioptico. Las principales causas que se han identificado son: 1. Enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistmico, enfermedad inflamatoria intestinal), corresponden al 50% de los casos. 2. Causa obsttrica. 3. Frmacos: penicilina, sulfamidas, etc.

Diagnstico biolgico
El diagnstico de CID es consecuencia directa de los fenmenos que estn ocurriendo: 1. Consumo de los factores de la coagulacin, lo cual da lugar a un alargamiento de los tiempos de coagulacin (TP y TTPA). 2. Trombocitopenia secundaria al consumo plaquetario. 3. Fibringeno. Se encuentra elevado al inicio, ya que acta como reactante de fase aguda para finalmente, si el cuadro se prolonga en el tiempo, se ven reducidos sus niveles. 4. Aumento de dmero D como consecuencia de la generacin de fibrina. 5. Descenso de AT-III, protena C y protena S. 6. Aumento de PAI-1.

Clnica
El sangrado suele ser severo. Aparecen mltiples equimosis, hematomas y sangrado a nivel gastrointestinal y urogenital.

Diagnstico
Se produce un alargamiento del TTPA que no corrige en la mezcla con plasma normal. En segundo lugar hay que titular el inhibidor.

Tratamiento
La principal maniobra teraputica consiste en corregir la causa que est originando la CID. En segundo lugar, es necesario hacer un tratamiento de soporte para paliar los dos principales sntomas, la hemorragia y la trombosis. Principalmente se realiza un tratamiento sustitutivo con plasma fresco congelado para reponer los factores de la coagulacin y los concentrados de plaquetas. El uso de protena C recombinante ha mostrado en ciertos ensayos una reduccin de la mortalidad en pacientes con sepsis grave, pero los mecanismos de actuacin an no estn totalmente aclarados. Por otra parte, el uso de heparina para paliar los fenmenos
1490
Medicine. 2008;10(22):1488-92

Tratamiento
Hasta en un tercio de los casos, el cuadro remite de forma espontnea (sobre todo en aquellos casos asociados al embarazo o a frmacos). El tratamiento consiste, en primer lugar, en detener la hemorragia y, en segundo lugar, inhibir la sntesis del anticuerpo. Para el primer objetivo se puede administrar factor VIII porcino, factor VII recombinante activo o complejo protrombnico. Para la eliminacin del inhibidor se utilizan tratamientos inmunosupresores, principalmente prednisona en dosis de 1 mg/kg al da durante 3 semanas; en ocasiones puede ser necesario asociar ciclofosfamida.

COAGULOPATAS ADQUIRIDAS

Enfermedad de von Willebrand adquirida

Se asocia a trastornos linfoproliferativos, mieloproliferativos y neoplasias. Desde el punto de vista clnico es muy similar a la forma congnita, y analticamente hay un descenso tanto del antgeno como del cofactor de la ristocetina. El tratamiento vuelve a ser doble, por una parte hay que corregir la hemorragia (con el mismo arsenal teraputico que en la enfermedad de von Willebrand) y por otra, realizar un tratamiento inmunosupresor para erradicar el inhibidor.

Paraproteinemias
Los pacientes con paraprotenas o inmunoglobulinas monoclonales, como es el caso de la enfermedad de Waldestrm o del mieloma mltiple, pueden presentar trastornos hemorrgicos, ya que estas inmunoglobulinas se pueden unir a los factores de la coagulacin alterando su funcin.

Trastornos complejos de la hemostasia

Hepatopata crnica
El hgado desempea un papel muy importante para que se mantenga el equilibrio hemosttico, ya que participa activamente en la sntesis de protenas procoagulantes fibringeno, factores II, V, VII, etc. as como de otras con funcin inhibidora o reguladora de la coagulacin antitrombina, protenas C y S, etc.. La buena funcin heptica no solamente influye en la cantidad de esas protenas circulantes, sino que puede afectar su estructura o composicin bioqumica. Por otra parte, tambin es conocido que en la enfermedad heptica puede existir un estado de activacin exacerbado del sistema fibrinoltico, secundario a una anomala del aclaramiento plasmtico del activador tisular del fibringeno. Adems de las anomalas indicadas, la trombocitopenia, en mayor o menor intensidad, es un hecho biolgico muy frecuente que acompaa especialmente a la cirrosis heptica, lo que tambin condiciona una mayor tendencia hemorrgica, que a su vez se intensifica si coexisten alteraciones funcionales de las plaquetas. En pacientes con cirrosis heptica se va instaurando a lo largo de la evolucin de la enfermedad un estado de hipertensin portal, que suele llevar asociado una alteracin de la funcin endotelial, con anomala en el tono vascular, vasodilatacin y baja resistencia vascular, todo ello muy posiblemente mediatizado por la alteracin en el metabolismo del xido ntrico (tabla 2). Las principales alteraciones hemostticas en la hepatopata son: 1. Disminucin de la capacidad de sntesis de los factores de coagulacin por dao parenquimatoso, lo que ocasiona un estado de hipocoagulabilidad. Los factores especialmente afectados en su sntesis sern el fibringeno, la protrombina, factor V, factor VII y factor X. 2. En el dao heptico puede coexistir una disminucin de la -carboxilacin, una disminucin de la ingesta de vita-

TABLA 2 mina K por malnutricin y finalFactores responsables de mente una disminucin de la abla alteracin del sistema hemosttico sorcin de vitamina K (cuando se en la enfermedad heptica asocia a colestasis). 3. El fibringeno se puede ver Factores inherentes a la enfermedad afectado cuantitativa y cualitativaDefecto de sntesis de protenas mente. El descenso intenso y sehemostticas vero inferior a 100 mg/dl se comFactores II, V, VII, IX, X, XIII y prueba habitualmente en el fallo fibringeno Antitrombina, protena C y fulminante agudo del hgado o en protena S situaciones de una descompensaDeficiencia de vitamina K en cin intensa heptica. Aproximadeterminadas situaciones damente el 50% de los pacientes Disminucin de la funcionalidad hemosttica de con cirrosis heptica avanzada, y los factores II, VII, IX y X (factores vitamina K cerca del 100% de los enfermos dependientes) con insuficiencia heptica aguda Generacin de estado presentan una disfibrinogenemia hiperfibrinoltico Alteracin del aclaramiento adquirida, al mostrar esta protena plasmtico del activador del un contenido incrementado de factor tisular del plasmingeno cido silico que induce un comTrombopenia portamiento biolgicamente alteDestruccin y secuestro rado. esplnico aumentado 4. Hiperfibrinolisis, por la reAlteracin de la trombopoyesis duccin en la sntesis de antifibriTrombopata nolticos como es la -2 antiplasModificacin cuantitativa de mina, y por disminucin del receptores adhesivos plaquetarios aclaramiento de activadores como Disfuncin endotelial e el t-PA. hipertensin portal 5. Determinados casos se preFactores no relacionados con sentan como situaciones complela enfermedad (pero jas, ya que a veces es difcil distinfrecuentes) Insuficiencia renal guir entre las modificaciones Malnutricin y malabsorcin secundarias y las propias de la inintestinal suficiencia heptica o a la existenMedicacin adicional cia de una CID o un estado de hiperfibrinolisis. 6. Trombocitopenia variable relacionada con la presencia de hiperesplenismo.

Clnica
Los pacientes con hepatopatas estables no suelen sangrar, a excepcin de algunos hematomas cutneos y equimosis. El cuadro hemorrgico se precipita por complicaciones de la propia enfermedad: rotura de varices esofgicas o el establecimiento de una CID por necrosis heptica aguda o cuadro sptico.

Diagnstico de laboratorio
1. Descenso de los tiempos de coagulacin (TP y TTPA) debido al dficit de factores de la coagulacin. En estadios avanzados se produce una hipofibrinogenemia. 2. Disminucin de la concentracin plasmtica de protena C, S y antitrombina III. 3. Trombocitopenia y alteracin en las pruebas de funcin plaquetaria.
Medicine. 2008;10(22):1488-92

1491

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

4. Disminucin de 2-antiplasmina y aumento de dmero D.

Tratamiento
Tal y como hemos comentado, las hemorragias espontneas son raras, motivo por el cual no es necesario un tratamiento para su prevencin, pero en caso de aparecer alguna complicacin como las descritas o de que los pacientes sean sometidos a maniobras invasivas, s es necesario corregir las alteraciones hemostticas. En este caso podemos utilizar: Vitamina K La vitamina K ser til en situaciones donde existe un dficit cuantitativo de ella, impidiendo una normal funcionalidad de los factores II, VII, IX y X y en situaciones donde hay un componente colestsico. La dosis es de 10 mg al da durante 3 das para restablecer los niveles, aunque en casos concretos (por ejemplo: tratamiento con colestiramina) el tratamiento debe ser de por vida. Las vas utilizadas son la oral o la endovenosa. La va intramuscular est contraindicada por el riesgo de hematomas. Desmopresina Su administracin intravenosa o subcutnea (0,3 g/kg) es capaz de acortar el tiempo de hemorragia en pacientes cirrticos con este parmetro prolongado. Plasma fresco concentrado Las infusiones de plasma fresco concentrado (PFC) se vienen usando para corregir el TP prolongado de los enfermos con hepatopatas crnicas avanzadas e impedir la complicacin hemorrgica. El principal inconveniente que tiene su uso es la sobrecarga de fluidos que puede ocasionar la infusin de varias unidades de plasma, la coexistencia de hipertensin portal y la dudosa efectividad hemosttica. En este sentido, para que en un adulto con insuficiencia heptica y volemia normal se eleven sus niveles circulantes de factores de coagulacin y puedan ser hemostticos, sera necesario infundir una cantidad importante de plasma. Antifibrinolticos cido tranexmico y aminocaproico. Aunque no existen estudios prospectivos en estos pacientes, su uso parece recomendable en caso de extracciones dentarias.

Complejo protrombnico nicamente se emplean en casos de emergencia vital por su potencial efecto trombognico. El uso de factor VII recombinante activo posiblemente tendr un papel teraputico ante episodios hemorrgicos severos, como es el sangrado incontrolado de varices esofgicas o la infrecuente situacin de una hemorragia intensa tras una extraccin dentaria. Por el contrario, actualmente no existe informacin suficiente que avale su uso como medida profilctica. En este sentido, su coste elevado con un todava no establecido riesgo-beneficio exige ser prudentes en su indicacin, a la espera de ensayos controlados en situaciones especficas.

Bibliografa recomendada

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa British Committee for Standars in Haematology. Guidelines for the use of fresh-frozen plasma, cryoprecipitate and cryosuperEA. Neonatal coagulation problems. Arch Dis Child Fetal Ne Chalmers onatal Ed. 2004;89:475-8. Collins PW. Treatment of acquired hemophilia A. J Thromb Haemost. 2007;5:893-900. Kaul V, Muoz SJ. Coagulopathy in liver disease. Curr Treat Op tions Gastroenterol. 2000;3:433-8. AD, Carrizosa D. Acquired factor VIII inhibitors: pathophysiology Ma and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006;432-7. PM, Vicente V, Vianello R, Cattaneo M, Alberca I, Mari I. Mannucci Controlled trial of Desmopressin in liver cirrhosis and other conditions associated with prolonged bleeding time. Blood. 1986;67:1148-53. Martnez Brotons F, Domnech P. Hipocoagulabilidades adquiridas. Sndrome de la coagulacin intravascular diseminada. Deficiencias complejas de la hemostasia. En: San-Sabrafen J, Besses Raebel C, Vives Corrons JL, editores. Hematologa clnica. 5 ed. Madrid: Elsevier Espaa S.A.; 2006. Mateo J, Foncuberta J. Coagulacin intravascular diseminada. Un viejo concepto para un hecho clnico complejo. Haematologica. 2005;90 Supl 1: 58-64. Taylor FB Jr, Toh CH, Hoots WK, Wada H, Levi M; Scientific Subcommittee on Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost. 2001;86:1327-30. Vermeer C, Schurgers LJ. A comprehensive review of vitamin K and vitamin K antagonists. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:339-53. natant. Br J Haematol. 2004;126:11-28.

Pginas web www.aeeh.org www.aesl.ch www.seth.es

1492

Medicine. 2008;10(22):1488-92