Terapia antiinflamatoria:

GLUCOCORTICOIDES, ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES

Especializacin en Salud de los Animales de Compaa, FCV-UNL

Laura Montoya Ctedra de Farmacologa Facultad de Cs. Vet., UBA

Teraputica antiinflamatoria
Lesin celular, Injuria, IL1B, IL6, FNT

Clula
-DMSO -Agentes Condroprotectores -Fisioterapia

GCC
cido Araquidnico

Inhibidores Duales
LOX COX AINES

INFLAMACIN Prostaglandinas Leucotrienos Prostaciclina Tromboxanos

-GCC

Efecto antiinflamatorio Efecto antialrgico Efecto inmunosupresor Efecto analgsico ?????

-AINES Efecto antiinflamatorio Efecto antiagregante Efecto antitrmico Efecto analgsico

Indicacin / contraindicacin

Esquema teraputico

Situacin clnica
Efectos adversos Evaluacin de la teraputica

Glucocorticoides

-Se encuentran entre los agentes ms utilizados en medicina de animales de Compaa

-Poseen indicaciones para todas las especies Canino: alrededor de 16 indicaciones

-Se hallan en el mercado veterinario ms de 80 productos que contienen en su frmula algn glucocorticoide -Alta incidencia de efectos adversos

Indicacin / contraindicacin

Esquema teraputico

Situacin clnica
Efectos adversos Evaluacin de la teraputica

Desrdenes alrgicos, Reacciones anafilcticas

Insuficiencia adrenocortical

Enfermedad autoinmune: Anemia hemoltica inmunomediada. Trombocitpenia, Lupus eritematoso sistmico, Pnfigo. Tumores: Linfoma , Mastocitoma. Shock Sptico, Trauma espinal ????

Glucocorticoides

Inflamacin

Inflamacin Bloquea el aumento de permeabilidad capilar Contribuye a la estabilidad de la membrana celular Reduce la respuesta a las quininas y toxinas Disminuye la sntesis de histamina Alteran la distribucin y funcin de los leucocitos perifricos Disminuyen la adherencia vascular de los neutrfilos Disminuyen la respuesta de los macrfagos Bloquea la produccin de citoquinas y otros mediadores Inmunosupresin Inmunidad celular ms afectada que la humoral Bloquea el aumento de permeabilidad capilar, disminuye la llegada de complejos a travs del endotelio Inhibe la formacin de interleuquinas, disminuye la capacidad funcional de monocitos, macrfagos y eosinfilos Neutrofilia y eosinopenia, o linfopenia y monocitosis Traumatismo agudo (ej.medular) Limitan el dao nueronal preservando la microcirculacin Disminuyen la liberacin de radicales libres Controla edema e inflamacin Bloquea peroxidacin de lpidos

Enfermedad autoinmune: Anemia hemoltica inmunomediada. Trombocitopenia, Lupus eritematoso sistmico, Pnfigo.

Anemia hemoltica autoinmune

Canino LOLA Hembra, entera Edad: 6 aos Raza: Cocker Spaniel Signos: Decaimiento, anorexia parcial, CMM leve ictericia, Hto: 14% Diagnstico: Anemia hemoltica autoinmune

GCC

Caso 1, GCC

Por que los glucocorticoides son inmunosupresores??????

-Bloquea el aumento de permeabilidad capilar, disminuye la llegada de complejos a travs del endotelio. -Inhibe la formacin de interleuquinas, disminuye la capacidad funcional de monocitos, macrfagos y eosinfilos. -Neutrofilia y eosinopenia, o linfopenia y monocitosis -Inmunidad celular ms afectada que la humoral

Caso 1, GCC

MECANISMO DE ACCIN

Resistencia en los gatos ???

Caso 1, GCC

Otros efectos..
1- Excesiva gluconeognesis, catabolismo proteico y liplisis. Puede producirse hepatomegalia (hepatopata Esteroidea) y hiperglucemia con poliuria/polidipsia/polifagia y ganancia de peso. Induccin de la FAS en caninos. 2. Proteinuria y patologa glomerular en caninos. 3. Supresin del sistema inmune e inflamatorio. Pueden incrementar susceptibilidad a infecciones secundarias (urinarias), o potenciar viremias (gatos con calicivirus o herpesvirus). 4. Hipertensin. 5. Ulceras gstricas y hemorragias. 6. Pancreatitis. 7. Cambios de comportamiento. 8. Induccin del parto

Caso 1, GCC

A CONSIDERAR
Interacciones medicamentosas: AINEs Vacunas (slo a dosis inmunosupresoras) Paracetamol Anfotericina B e inhibidores de la Anhidrasa Carbnica Atropina Anticoagulantes Antidepresivos Tricclicos Insulina Ciclosporina Digitlicos, Diurticos Fenobarbital, Fenitona Mexiletina Bloqueantes neuromusculares Estado Fisiolgico Preez

Test Diagnsticos: Intradermoreacciones

Test de Laboratorio: ALT, AST, GGT Lipasa, Amilasa Recuento leucocitario Glucosa T3 y T4
Caso 1, GCC

Situacin clnica
Indicacin / contraindicacin
CONTRAINDICACIONES Infeccin o fractura intrarticular (va intraart.) lcera corneana lceras gastroduodenales Hiperadrenocorticismo Infeccin viral o bacteriana no controlada Micosis sistmica Tuberculosis
Caso 1, GCC

Falla Cardiaca

Lola Hembra, entera Edad: 6 aos Raza: Cocker Spaniel Signos: Decaimiento, anorexia parcial, CMM leve ictericia, Hto: 14% Diagnstico: Anemia hemoltica autoinmune

Insuficiencia renal

CONSIDERAR COSTO-BENEFICIO
Cirugas Abdominal extensa Fracturas seas Lesin extensa de tejidos Falla cardaca congestiva Hipertensin Diabetes Mellitus Insuficiencia Renal Tromboflebitis

Caso 1, GCC

Situacin clnica
Indicacin / contraindicacin Esquema teraputico

Caso 1, GCC

Qu tengo que tener en cuenta antes de iniciar un tratamiento con GCC ?

Elegir la droga indicada para cada caso Respetar el ritmo normal de secrecin de Gcc endgenos. Tener en cuenta la posible supresin del eje (tratamiento a 15 das).

Caso 1, GCC

GCC - CLASIFICACIN
Droga

Dosis antiinflamat equivalente (mg)

20 4 5 5 4 0,6 0,75

Potencia Antiinflamat relativa

Duracin
Actividad Mineralocorticoide relativa

Vida Media(min)

de accin posdosis (hs)

Hidrocortisona

BASE: GCC libre 1-2 1 55 < 12 La estructura qumica de cada base es responsable del efecto Metilglucocorticoide o mineralocorticoide y de la duracin de accin.
5

Prednisolona Prednisolona Prednisona Triamcinolona Betametasona Dexametasona

?
1 1 0 0 0

90

12-36 12-36 12-36 12-36 > 48 > 48

4 4 5 25 30

70-200 (60) (200) (300) 120

Caso 1, GCC

Como los GCC actan a nivel intracelular, la vida media no se relaciona bien con la duracin de accin del efecto biolgico.

Caso 1, GCC

-Rpida y buena absorcin cuando es oral (Prednisolona: 30 minutos en el canino). Parenteral: depender de la esterificacin del glucocorticoide (succinato, fosfato Vs acetato, acetonida)

ESTER o SAL: Esterificacin de la base Afecta la solubilidad del GCC y la absorcin desde el sitio de administracin.

Caso 1, GCC

SALES SOLUBLES Succinato sdico Fosfato sdico

STERES INSOLUBLES Acetato Acetonida

Caso 1, GCC

SALES SOLUBLES Succinato sdico Fosfato Sdico

STERES INSOLUBLES Acetato Acetonida

Caso 1, GCC

Table 3. Available Glucocorticoid Products Intravenous Base Oral Rapid IM Betamethasone Free base Na phosphate

Intralesional Depot IM Na phosphate + Acetate

Topical Free base Benzoate Dipropionate Valerate Free base Free base Acetate Acetate Free base Acetate Na succinate Free base Acetonide

Cortisone Dexamethasone Fluprednisolone Hydrocortisone Meprednisone Methylprednisolone Paramethasone Prednisolone

Acetate Free base Free base Free base Cypionate Free base Free base Acetate Free base

Na phosphate Na phosphate Na succinate Na succinate Na phosphate Na succinate

Acetate Acetate Acetate Acetate Acetate Tebutate Na phosphate + Acetate Acetonide Diacetate Hexacetonide

Prednisone Triamcinolone

Free base Free base Acetonide Diacetate

Caso 1, GCC

-Rpida y buena absorcin cuando es oral (Prednisolona: 30 minutos en el canino). Parenteral: depender de la esterificacin del glucocorticoide (succinato, fosfato Vs acetato, acetonida)

-Elevada unin a protenas plasmticas. -Buena distribucin por difusin pasiva pH-dependiente (1 l/kg). -Liposolubilidad de moderada a alta -Pueden penetrar y cruzar la barrera hematoenceflica fcilmente.

-Eliminacin por metabolismo heptico (gluco y sulfoconjugacin) de metabolitos inactivos. (ex: Prednisona y Cortisona prodrogas) -Excrecin renal. Vida media de eliminacin variable (menos de 3 hs).

Caso 1, GCC

Qu tengo que tener en cuenta antes de iniciar un tratamiento con GCC ?

Elegir la droga indicada para cada caso Respetar el ritmo normal de secrecin de Gcc endgenos. Tener en cuenta la posible supresin del eje (tratamiento a 15 das).

Caso 1, GCC

Concentracin de cortisol y corticosterona endgeno

Conceptualizacin de la supresin por administracin de GCC exgenos en la maana o en la noche

Ritmo Normal Diurno

10:00 GCC

20:00 GCC Depresin (20:00 GCC)

Depresin (10:00 GCC)

8:00

16:00

24:00

8:00

8:00

Caso 1, GCC

Cortisol endgeno basal: Felino: 3-82.8 ng/ml (17 +/- 2.8) Canino: 15.8 +/- 8 ng/ml

No hay evidencia que avale un ritmo circadiano puro en ambas especies

-Johnston SD, Mather EC. Feline plasma cortisol (hydrocortisone) measured by radioimmunoassay. Am J Vet Res 1979; 40: 190-2. -Scott SW, Reimers TJ. Iatrogenic Cushings syndrome in the cat. Feline Pract 1982; 12(2): 30-6. -Kemppainen RJ, Peterson ME. Domestic cats show episodic variation in plasma concentrations of adrenocorticotropin, alpha-melanocytestimulating hormone (alpha-MSH), cortisol and thyroxine with circadian variation in plasm alpha-MSH concentrations. Eur J Endocrinol 1996; 134: 602-9. -Kemppainen RJ, Sartin JL. Evidence for episodic but not circadian activity in plasma concentrations of adrenocorticotrophin, cortisol, and thyroxine in dogs. J Endocrinol 1984; 103: 219-26.

Caso 1, GCC

Dosificacin
Primeras reglas: -Utilizar la menor dosis posible durante el menor tiempo para el control de la enfermedad -Considerar la posible variabilidad en la respuesta

Dosificacin farmacolgica: -Dosis inmunosupresora (Dosis antiinflamatoria # Emergencia, shock, terapia corta e intensiva)

Dosificacin das alternos: Una vez controlados los signos aumentar el intervalo posolgico de 24 a 48 hs, utilizando GCC de accin intermedia (Minimiza supresin adrenocortical y otros efectos colaterales).
Caso 1, GCC

Droga
Hidrocortisona Betametasona

Situacin Teraputica Terapia Reemplazo Antiinflamtorio Anttinflamatorio Inmunosupresor Antiinflamatorio Shock, Trauma Colapso adrenocortical

Canino
1-2mg/kg c/12hs(PO) 2,5-5mg/kg c/12(PO) 0,1-0,2mg/kg c/12-24hs 0,2-0,5mg/kg c12-24hs 0,15mg/kg c/12hs 2,2-4,4mg/kg 1-2mg/kg 15-30ug/kg c/24hs 1,5-2,2mg/kg c/25d IM 0,15-0,3mg/kg c12-24hs

Felino
= =

Dexametasona
Fludrocortisona Desoxicorticosterona (DOCP) Flumetasona Budesonide

Terapia Reemplazo Terapia Reemplazo Antiinflamatorio

0,1-0,2mg gato 2.2mg/kg c/25d IM = No aprobada

Antiinflamatorio GI o local

Intralesional: 0.12-1mg 0,125mg/kg c/8-12hs

Caso 1, GCC

Droga

Situacin Teraputica

Canino
0,2-0,4mg/kg c12-24hs PO 1mg/kg IM c/3sem 30 mg/kg IV, 2-6hs 15 mg/kg IV

Felino
0,2-0,4mg/kg c/1224hs PO
20 mg gato IM 30mg/kg IV, 2-6hs 15 mg/kg IV

Antiinflamtorio

MetilPrednisolona

Antiinflamatorio de depsito, Shock,trauma medular Shock Trauma,SNC

15-30mg/kg IV. rep 4-6hs 15-30mg/kg IV. c/12 2mg

Prednisolona

Antiinflamatorio
Reemplazo

0,5-1mg/kg c/24hs
0,2-0,3mg/kg c/24hs 2.2-6.6mg/kg c/24hs

= o duplicar dosis

Inmunosupresor
Prednisona
= que prednisolona Antiinflamatorio Intralesional Depsito

= que prednisolona 0,5-1mg/kg c/12-24hs 1mg c/1cm lesin c/2sem 0,1-0,2mg/kg IM/SC c/15d

No se recomienda =

Triamcinolona

Caso 1, GCC

Situacin clnica
Indicacin / contraindicacin Esquema teraputico Efectos adversos

Caso 1, GCC

CC (ug/ml)

Cc Txica Cc Terap Mx. Cc Terap Min.

EFECTOS TXICOS

Balance entre el control de la enfermedad y la VENTANA TERAPUTICA induccin a los efectos adversos.
Tiempo (hs)

EFECTOS TERAPUTICOS

EFECTOS COLATERALES Caso 1, GCC

Efectos adversos (menos comunes en felinos)

1-Atrofia Adrenal. Lentamente reversible con el cese de la administracin de GCC.(Hipoadrenocorticismo cuando la terapia fue prolongada y el final es abrupto). 2- Excesiva gluconeognesis, catabolismo proteico y liplisis. Puede producirse hepatomegalia (hepatopata Esteroidea) y hiperglucemia con poliuria/polidipsia/polifagia y ganancia de peso. Induccin de la FAS en caninos. A Pilot Study Comparing the Diabetogenic Effects of Dexamethasone and Prednisolone in Cats. J Am Anim Hosp Assoc 2009;45:215-224. Lowe y col. 3. Proteinuria y patologa glomerular en caninos. 4. Supresin del sistema inmune e inflamatorio pueden incrementar susceptibilidad a infecciones secundarias (urinarias), o potenciar viremias (gatos con calicivirus o herpesvirus). 5. Hipertensin. 6. Ulceras gstricas y hemorragias. Complications Associated with High-Dose Prednisolone Sodium Succinate Therapy in Dogs with Neurological Injury. J Am Anim Hosp Assoc 1998;34:12934. Culbert y col. 7. Pancreatitis. 8. Cambios de comportamiento.

Caso 1, GCC

Piel Sangre Tejido musculoesqueltico Hipotensin aguda Alteraciones electrolticas Reacciones Alrgicas

Caso 1, GCC

Caso 1, GCC

Situacin clnica
Indicacin / contraindicacin

Esquema teraputico
Efectos adversos Evaluacin de la teraputica
Caso 1, GCC

-Control de hematocrito -Control efectos colaterales: GI?, Ap. Urinario. Chequeo hematolgico y bioqumico -Balance efectos colaterales vs eficacia teraputica -Considerar modificacin de dosis, droga elegida, va o forma de administracin -Adjuntar otras drogas?

Son solo paliativos Pueden enmascarar signos en una enfermedad

Caso 1, GCC

Otros USOS TERAPUTICOS

TERAPIA DE REEMPLAZO ANTIINFLAMATORIO Y ANTIALERGICO TERAPIA INMUNOSUPRESORA TERAPIA CRONICA PALIATIVA TERAPIA DE SHOCK Y TRAUMATISMO AGUDO

Traumatismo agudo: trauma medular, inflamacin musculo esqueltica.

Trauma medular

Canino Macho, castrado 2 aos Raza: Doberman Taquipnea, sangrado en mucosa bucal, no se incorpora. Reflejos M.A. normales. M.P. disminuidos, dolor agudo en columna toracolumbar Caso 2, GCC

Caso 2, GCC

Indicados
Neoplasia (efecto inflamatorio)

Indicados en circunstancias especficas

Enfermedad discal vertebral: Hansen I y II ??????

Enfermedad Neuromuscular Inmunomediada (Polimiositis, Msculos masticatorios)

SNC: Meningitis-Arteritis Meningoencefalomielitis granulomatosa

Contraindicados
En combinacin con AINES Trauma Craneano (Med. Humana CRASH) ?????????? Trauma Espinal

Enfermedad Infecciosa (SNC)

Miastenia Gravis

Caso 2, GCC WSAVA Congress, Sydney, Australia 2007

1.Means E, Anderson D, Waters T, et al. Effect of methylprednisolone in compression trauma of the feline spinal cord. J Neurosurg 1981; 55(5):200208. 2. Braughler J, Hall E. Correlation of methylprednisolone levels in cat spinal cord with its effects on (Na11K1)ATPase, lipid peroxidation, and alpha motor neuron function. J Neurosurg 1982; 56(6):838844. 3. Hoerlein B, Redding R, Hoff R, et al. Evaluation of naloxone, crocetin, thyrotropin releasing hormone, methylprednisolone,partial myelotomy, and hemilaminectomy in the treatment of acute spinal cord trauma. J Am Anim Hosp Assoc 1984; 21:6777. 4. Braughler J, Hall E. Effects of multi-dose methylprednisolone sodium succinate administration on injured cat spinal cord neurofilament degradation and energy metabolism. J Neurosurg 1984; 61(2):290295. 5. Braughler J, Hall E, Means E, et al. Evaluation of an intensive methylprednisolone sodium succinate dosing regimen in experimental spinal cord injury. J Neurosurg 1987; 67(1):102105. 1.Boag A, Otto C, Drobatz K. Complications of methylprednisolone sodium succinate therapy in dachsunds with surgically treated intervertebral disc disease. J Vet Emerg Crit Care 2001; 56(5):10761083. 2. McCutcheon E, Selassie A, Gu J, et al. Acute traumatic spinal cord injury 19932000: a populationbased assessment of methylprednisolone administration and hospitalization. J Trauma 2004;56(5):1076 1083. 3. Heary R, Vaccaro A, Mesa J, et al. Steroids and gunshot wounds to the spine. Neurosurgery 1997; 41(3):576584. 4. Hanson S, Bostwick D, Twedt D, et al. Clinical evaluation of cimetidine, sucralfate, and misoprostol for prevention of gastrointestinal tract bleeding in dogs undergoing spinal cord surgery.Am J Vet Res 1997; 58:13201323. 5.William W. Bush, Deena M. Tiches,Christina Kamprad, Robert J. Murtaugh,Christina S. Barr, Functional outcome following hemilaminectomy without methylprednisolone sodiumsuccinate for acute thoracolumbar disk disease in 51 non-ambulatory dogs. J Vet Emerg Crit Care 2007; 17(1): 72 76)

Caso 2, GCC

Situacin clnica
Indicacin / contraindicacin Esquema teraputico Efectos adversos Evaluacin de la teraputica
Caso 2, GCC

Dosificacin rpida, sal soluble, aplicacin IV, efecto glucocorticoide, tto corto Situacin

Droga

Teraputica

Canino

Felino

Metil-

Prednisolona

Shock,trauma medular

30mg/kg IV, 230 mg/kg IV, 2-6hs 6hs 15 mg/kg 15 mg/kg IV IV

Dexametasona

Shock, Trauma

2,2-4,4mg/kg

2,2-4,4mg/kg

Caso 2, GCC

Situacin clnica
Indicacin / contraindicacin Esquema teraputico Efectos adversos

GI
Caso 2, GCC

Prevencin

Situacin clnica
Indicacin / contraindicacin Esquema teraputico Efectos adversos Evaluacin de la teraputica
Caso 2, GCC

Evaluacin de la teraputica
-Control neurolgico -Considerar tiempo de tratamiento -Usar protectores por mayor tiempo del tratamiento con glucocorticoides

-Chequeo sanguneo

Caso 2, GCC

Cada situacin clnica necesita una droga especifica y variables a considerar.....

Insuficiencia adrenocortical: de eleccin drogas con actividad mineralocorticoi: Hidrocortisona, prednisolona, prednisona, metilprednisolona

Desrdenes alrgicos: prednisolona, prednisona, metilprednisolona oral. Reacciones anafilcticas: dexametasona, elegir formulaciones acuosas de corta accin
Inflamacin: Ojo, Asma, Colitis ulcerativa, Dermatitis, Otitis, Musculoesqueltico: Una vez controlada la sintomatologa, utilizar la menor dosis posible, das alternos. (Ojo las formulaciones de depsito e inyecciones repetidas).Considerar uso tpico. Tumores: Linfoma , prednisolona y prednisona. La remisin es poca y la resistencia es rpida, usar en combinacin con otras drogas. Mastocitoma: Prednisolona y prednisona. Shock Sptico: Resultados contradictorios. Formulaciones de accin rpida de Metilprednisolona y prednisolona, dexametasona sodio fosfato va IV.

Antiinflamatorios no esteroides AINES

Efecto antiinflamatorio antiagregante, antitrmico analgsico

Situacin clnica
Displasia Cadera

Canino, Bull Terrier <MORO> 3 aos, Macho, entero Dolor cuando lo sacan a pasear Decaimiento Rx: Displasia de cadera

AINE
CASO 1 AINES

INFLAMACIN
Indicaciones : panosteitis, hipertrofia osteodistrfica, inflamacin odontolgica, meningitis, tumores seos especialmente luego de una biopsia, mastitis, poliartritis, cistitis, otitis, enfermedades inflamatorias dermatolgicas o traumas. Inflamacin musculoesqueltica Osteoartritis: Los antiinflamatorios no selectivos han demostrado poder acelerar el proceso de destruccin articular en la osteoartritis, inhibiendo la sntesis de proteoglicanos

DOLOR
-Dolor moderado a severo agudo -Algunos estudios describen que las drogas inhibidoras COX-1 son ms efectivas que las drogas selectivas COX-2. -Espectro de indicaciones analgsicas muy amplio Uso quirrgico y posoperatorio muy difundido (en cirugas ortopdicas y procedimientos de tejidos blandos). -AINES + Opiaceos Sinergismo
CASO 1 AINES

FARMACODINAMIA DE LOS AINEs

Situacin clnica
Indicacin / contraindicacin Esquema teraputico Efectos adversos Evaluacin de la teraputica
Caso 1, AINES

PACIENTE A Valores de urea y creatinina aumentados PACIENTE B Se lo esta dosificando con prednisolona (de accin intermedia, cada 48 hs) PACIENTE C Antecedentes de ulcera gastroduodenal PACIENTE D Edad 5 aos, antecedentes de hipersensibilidad PACIENTE E Edad 15 aos, valores renales normales PACIENTE F (MORO) Edad 3 aos, valores renales normales

Situacin clnica
Indicacin / contraindicacin Esquema teraputico

-Tratamiento prolongado -Va oral -Droga con accin antiinflamatoria y analgsica CASO 1 AINES

Salicilatos: cido acetil saliclico, acetilsalicilato de lisina, salicilato sdico, salicilamida, diflunisal, salsalato, aloxiprina, benorilato, etersalato, fosfosal, sulfasalazina, olsalazina. Derivados del cido arilactico: fentiazaco, namubetona. aceclofenaco, diclofenac,

cidos aryl propinicos: carprofen, flurbiprofen, vedaprofen, ketoprofen, fenbufeno, ibuprofen, indoprofeno, naproxen, benoxaprofeno, fenoprofeno, cido tiprofnico, butibufeno, ibuproxan, suprofen. cidos indolacticos: indometacina, sulindac, etodolac, tolmetina, glucametacina, oxametacina, acemetacina, proglumetacina. Derivados del cido antranlico: cidos fenmicos: flufenmico, mefenmico, niflmico, tolfenmico, etofenmico, meclofenmico, clonixinato de lisina, flunixin.

Pirazolonas y pirazolidindionas: antipirina, amidopirina, dipirona, apazona, fenilbutazona, feprazona, oxifenbutazona, propifenazona, suxibuzona, piracinobutazona, azapropazona, benzipiperilona. Derivado del Paraminofenol: acetaminofeno. Oxicamos: isoxicam, piroxicam, sudoxicam, droxicam, tenoxicam, meloxicam. Coxibs: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, lumiracoxib.

(Van Ryn y col., 2000).

Marca Etogesic Rimadyl Deramaxx Metacam Zubrin

Droga etodolac carprofen deracoxib

Laboratorio manufacturador, distribuidor y ao de aprobacin de la FDA Fort Dodge Animal Health, 1998 Pfizer Animal Health, 1996 (comp); 1999 (tabletas); 2003 (inyectable) Novartis Animal Health US Inc., 2002 Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc., 2003 (suspensin oral e inyectable) Schering-Plough Animal Health Corp., 2003 Merial , 2004 Merial, 1992 IMPAX Laboratories Inc./Vedco Inc., 2005

meloxicam
tepoxalin

0,2 mg/kg c/24 hs PrevicoxDosis ataque: firocoxib

Ketofen

Mant: 0,1 mg/kg c/24 hs ketoprofen

carprofen genrico

Novox
CASO 1 AINES

Diferencias moleculares entre las dos ciclooxigenasas

COX-1

COX-2

Tyr 385 Iso 523 Val 523

Arg 120

COX-1 vs. COX-2

Procesos fisiolgicos Ovulacin Implantacin Parto Resolucin inflamatoria Agregacin plaquetaria Desarrollo perinatal renal Remodelacin del ductus arterioso Ulceracin gstrica Cicatrizacin de lcera Supervivencia Stem Cell Tumores intestinales COX-1 no esencial no esencial esencial COX-2 esencial esencial fn compensadora PG implicada PGE2 PGI2 PGF2 PGD2, 15deoxyPGJ2 TXA2 ND TXA2 / PGH2 ND ND ND

no esencial esencial esencial sin rol no esencial esencial fn compensadora esencial es necesario la inhibicin de las dos enzimas ? no esencial esencial esencial fn compensadora ambas poseen un rol esencial

Smith y Langenbach, 2001. fn: funcin

INDICE COX-1/COX-2 COX-1 (IC50): COX-2 (IC50)

Cuanto ms amplio es este cociente, mayor es la selectividad sobre la COX-2. Los inhibidores preferenciales de la COX-2 poseen ndices mayores a 1 y cuando tienen un mayor poder inhibitorio sobre la COX-1 poseen ndices menores a 1

a) sistemas con enzimas animales, clulas animales o lneas celulares b) ensayos con enzimas recombinantes, lneas celulares humanas o clulas sanguneas humanas (plaquetas o monocitos) INTRA E INTERENSAYO c) losVARIABILIDAD ensayos ms nuevos con clulas animales o humanas NO SE TOMA EN CUENTA VARIABLES target para el efecto adverso o teraputicoFARMACOCINTICAS (clulas de mucosa gstrica, condrocitos, o sinovitos).

PRECAUCIN

Especie Aspirina Indometacina Flunixin Diclofenac Fenilbutazona Ketoprofen Ac. Meclofenmico Ac. Tolfenmico Carprofen (rac) Meloxicam Nimesulide Etodolac Celecoxib Ibuprofeno Piroxicam Naproxen Rofecoxib Firocoxib

Humano 0.32 0.01* / 0.56 ND 1.97*/ 26 ND 0.12 12.12 ND 0.02* 2.71* 5.26* / 58.22 7.92 1.45* 1.06* / 0.59 1.27 1.13 75* ND

canino 0.36 1.50 0.63 3.00 0.6 / 9.74 0.50 5.00 13.30 5.35 2.9 / 10 8.50 6.30 9.00 0.74 1.75 ND ND 384.00

felino ND ND ND ND ND ND ND ND 5.50 / 28 ^ 3.50 ND ND ND ND ND ND ND 58^^

equino ND 0.08 0.30 ND 1.60 ND ND ND 1.60 3.80 *** ND ND ND ND ND ND ND ND

ndices COX-1: COX-2 en caninos extrados por distintos autores

Autor Ensayo-COX-1 Ensayo-COX-2 Aspirina Indometacina Flunixin Ibuprofen Piroxicam Diclofenac Fenilbutazona Ketoprofen Ac. Meclofenmico Ac. Tolfenmico Carprofen Meloxicam Nimesulide Etodolac Celecoxib Deracoxib Streppa S.E. S.E.+ LPS 0.38 ND ND 0.74 2.03 ND 9.74 0.17 5.06 ND 16.80 2.72 ND 0.53 ND ND Ricketts Plaquetas

KayBrideau Wilson McCann Gierse Mugford

LCc S.E. S.E. S.E. LCc

LCc+endot LCc+PM LCc+ LPS S.E.+ LPS S.E.+ LPS LCc+ LPS oxina A

menor a 0,34 ND 0.63 ND ND ND mayor a 2.64 0.23 15.40

15.00 129.00 2.90 38.00 0.52 ND ND

ND ND ND ND ND ND ND 0.36 ND ND 1.75 12.27 ND ND ND ND

ND 4.00 ND ND ND 1.00 0.60 0.60 ND ND 6.50 10.00 ND ND 9.00 ND

0.36 1.50 ND ND 1.75 3.00 ND 0.50 5.00 13.30 5.35 ND 8.50 6.30 ND ND

ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 7 ND ND ND ND 12

ND 0.06 ND ND ND ND ND ND ND ND 65 ND ND 3.4 ND 1275

Rpida y buena absorcin Elevada unin a protenas plasmticas Buena distribucin por difusin pasiva pH-dependiente Liposolubilidad de moderada a alta, Pueden penetrar y cruzar la barrera hematoenceflica fcilmente Bajo volumen de distribucin: 0.09-0.5 l/kg

Eliminacin por metabolismo heptico (citocromo P450 o glucuronidacin) Vida media de eliminacin 20 hs.

CASO 1 AINES

Si hubiramos elegido aspirina? Si la duea no consigui meloxicam y se le recomend ibuprofeno? EFECTOS COLATERALES: GI, RENAL, CV, HIGADO
CASO 1 AINES

EFECTOS COLATERALES
Reino Unido Prescripcin anual de AINEs Ingresos relacionados con AINEs Muertes relacionadas con AINEs 20 millones EEUU 70 millones Canad 10 millones

3500-12000

76000

3900

7600

365

Medicina veterinaria: incidencia desconocida

Si la duea no consigui meloxicam y se le recomend ibuprofeno?

Efectos renales
Las PG sintetizadas en corteza y mdula son tiles en el mantenimiento de la perfusin renal, producen tambin la liberacin de renina y actan en la homeostasis del sodio, potasio y el metabolismo del agua. La produccin sistmica de PGE2 parece depender de la COX-1 y la biosntesis de PGI2 y secrecin de renina se vincula a la COX-2.

Los efectos clnicos ms significativos de los AINEs sobre el rin son la alteracin en la excrecin de sodio y potasio y disminucin de la perfusin renal .
Nefritis tubular intersticial exclusiva o crnica con necrosis papilar, sndrome nefrtico, Nefropata asociada a analgsicos. Evaluacin en situaciones quirrgicas y ttos prolongados. A dosis teraputicas, no se han evidenciado diferencias en el efecto renal entre drogas no selectivas y Coxibs

CASO 1 AINES

Si la duea no consigui meloxicam y se le recomend ibuprofeno?

Efectos en el hgado
Toxicidad ms marcada con arylpropinicos Bromfenac, ibufenac, y benoxaprofen fueron retirados de la venta ya que presentaron toxicidad heptica fulminante (incidencia muy baja). Son escasos los reportes en medicina veterinaria. (carprofen) Toxicidad del acetaminofeno

CASO 1 AINES

Efectos cardiovasculares
La aspirina y drogas inhibidoras no selectivas pueden prolongar los tiempos de sangra y de protrombina, llevando a severas ditesis hemorrgicas sobre todo, en los pacientes susceptibles (hemofilia o sometidos a ciruga) SANGRADO GASTRODUODENAL El uso indiscriminado de drogas selectivas COX-2, sin reducir la actividad de la COX-1 con la produccin de TXA2, podra alterar el balance entre PGI2 y TXA2 y promover un estado protrombtico, causando riesgos cardiovasculares. Dentro de los efectos cardacos adversos que han aparecido con el uso de estas drogas se encuentra el infarto de miocardio, arresto cardaco y embolismo pulmonar. ROBECOXIB- VALDECOXIB

Deracoxib Firocoxib

CASO 1 AINES

 Anorexia parcial, decaimiento

Anorexia parcial, decaimiento, vmitos o materia fecal con sangre

Gastrointestinal perforation in five dogs associated with the administration of meloxicam. Trevor B. Enberg, Laurence D. Braun, Alan B. Kuzma. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care 16(1) 2006, pp 34^43

CASO 1 AINES

CASO 1 AINES

CASO 1 AINEs

Efectos en TGI: Mecanismos

la fosforilacin LOCAL: al Desacoplan ser cidos dbiles, penetran en lasoxidativa clulas de la mucosa, seAlteran ionizan yy originan edema y hemorragia, facilitando de aumentan las concentraciones de lesin Calcio clula parietal y la proteccin del moco. Alteran la permeabilidad celular

GENERAL: se relaciona con la inhibicin de COX. La de la sntesis Pgs deteriora mecanismos citoprotectores gstricos: como secrecin de moco y bicarbonato, y tambin desplaza la sntesis hacia lipoxigenasa y formacin de leucotrienos que favorecera la aparicin de lesiones ulcerosas.

40% de pacientes con AINEs pueden tener erosiones o lceras superficiales, a veces mltiples, sobre todo en antro, sintomticas o no.

OJO con Inhibidores selectivos COX-2 !!!!

La inhibicin COX-2 podra interferir el efecto beneficioso de la misma en las fases finales de la cicatrizacin de la lcera, y dara lugar a N lceras complicadas sin sntomas o bien retrasar el proceso de cicatrizacin.

Evolucin de lesiones macroscpicas y microscpicas producidas durante un tratamiento subcrnico con drogas selectivas y no selectivas

Scores macroscpicos e histolgicos expresados en grficos lineales en funcin de los das de tratamiento.

No existi una correlacin entre las concentraciones de MLX y KTF durante el tratamiento subcrnico y el grado de inhibicin de la actividad de COX-1 o las lesiones gstricas halladas.

No existi una correlacin entre los hallazgos histopatolgicos y lo observado por endoscopia (o. macroscpica).

Situacin clnica
Indicacin / contraindicacin Esquema teraputico Efectos adversos

Prevencin

Caso 1, AINEs

Prevencin de efectos colaterales inducidos por AINEs Usar medidas profilcticas en grupos de riesgo AINEs: Grupos de riesgo de lcera gstrica Usar protectores: Omeprazol, Misoprostol Edad >60 aos (3,5 veces Antihistamnicos H2 ms riesgo y los >75aos: 9 veces ms riesgo de complicacin ulcerosa) Evitar uso indiscriminado, utilizar la droga Antecedentes de lcera Uso caso de corticoides indicada en cada Uso anticoagulantes (p/hemorragia digestiva) Utilizar tpicos ConsumoAINEs de tabaco y alcohol (se asocian a riesgo ms
levado pero sin significacin estadstica)

DROGAS ANTIEMETICAS Y PROTECTORAS DIGESTIVAS

Centro Superior

Aparato vestibular

ZQG

Centro vmito

ACCIN PERIFRICA INDIRECTA

ACCIN PERIFRICA DIRECTA

C.S.

ACETiLCOLINA(M1) HISTAMINA (H1) serotonina(5-HT) adrenalina (alfa2)

A.V.

ZQG

SEROTONINA (5HT3) HISTAMINA (H1) ACETiLCOLINA(M1) DOPAMINA (D2) ADRENALINA (alfa2)

Serotonina(5HT) HISTAMINA (H1) ACETILCOLINA(M1) SEROTONINA(5-HT3) DOPAMINA (D2) Neurokinina (NK-1)

c.v.
ACCIN PERIFRICA INDIRECTA

ACCIN PERIFRICA DIRECTA

DROGAS ANTIEMTICAS
ACCIN CENTRAL
Antagonistas dopaminrgicos: -Metoclopramida, Domperidona -Fenotiazinas (clorpromazina, acepromazina) ZQG: Antagonistas de la serotonina Ondasentrn
Ap.Vestibular: AntiH1 Difenhidramina, Dimenhidrato

ACCIN PERIFRICA: Hielo Bebidas fras

H+

H+

H+ H+

H+ + H

H+ / K+ ATPasa
K+

ACETILCOLINA

GASTRINA

HISTAMINA

CELULA ECL

-ANTAGONISTAS COMPETITIVOS H2 -INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES -ANTIMUSCARNICOS

INHIBIDORES DE LA SECRECIN CIDA

-ANLOGOS DE LA PGE2 -ORGANOPROTECTORES

PROTECTORES DE MUCOSA

-ANTICIDOS NUETRALIZANTES

NEUTRALIZANTES DE LA SECRECIN

DROGAS ANTIULCEROSAS
H+
H+ H+ H+

H+

H+ / K+ ATPasa
K+

ACETILCOLINA

GASTRINA

ANTIH2 HISTAMINA

CELULA ECL

Agentes antihistamnicos (cimetidina, ranitidina, famotidina)

% efecto

100% DIFERENCIA DE POTENCIA ENTRE AGENTES (C<R<F)

CIMETIDINA: INMUNOMUDULADOR, SUPRIME EL EFECTO DE LAS CEL T, INHIBE EL SISTEMA MICROSMICO ENZIMTICO
50%

INDICACIONES: Slo tratamiento

Droga F DE50

Droga R DE50

Droga C DE50

Log dosis

Inhibidores de la bomba de protones

Deriv. sulfonamdico omeprazol +

H+

omeprazol

H+/K+Atapasa

K+ omeprazol

Inhibidores de la bomba de protones

Deriv. sulfonamdico omeprazol +

H+

omeprazol

H+/K+Atapasa

K+
METABOLISMO POR CITOCROMO P450, Interacciones farmacodinmicas

omeprazol

omeprazol

DROGAS ANTIULCEROSAS
H+ H+ H+ H+ H+ + H

H+ / K+ ATPasa
K+

PG E2

PG E2

ACETILCOLINA

GASTRINA

HISTAMINA

CELULA ECL

ORGANOPROTECTOR: SUCRALFATO
ALUMINIO + SACAROSA H+ H+ H+ H+ H+ H+

NEUTRALIZANTE: ANTICIDOS

H+

H+

H+
H+ + H

POLMERO DE SACAROSA

NEUTRALIZANTES: ANTICIDOS
H+ + H+ H + H + H + H

-Magnesio -Aluminio -Combinacin

H+
H+ + H

H+
H+

H+

H+ / K+ ATPasa
K+

Prevencin lceras inducidas por AINEs

Antihistamnicos H2 Eficacia: ranitidina (150mg/12h): reduce incidencia de lcera duodenal, pero no gstrica (metanlisis). Ms de la mitad de las lceras inducidas por AINEs son gstricas

Omeprazol Eficacia(20 mg) ms efectivo que misoprostol y ranitidina para la profilaxis G-I

CASO 1 AINEs

Situacin clnica
Indicacin / contraindicacin

Esquema teraputico
Efectos adversos Evaluacin de la teraputica
CASO 1 AINEs

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS CONOCIDAS:

CORTICOIDES FLUOROQUINOLONAS?????? BETA BLOQUEANTES FUROSEMIDA, INH DE LA ECA DROGAS CON ALTA UNION A PROTENAS

Potential interactions between non-steroidal anti-inflammatory drugs and other drugs. Lauren A. Trepanier. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care 15(4) 2005, pp 248^253

PREVENIR COMPLICACIONES Monitorizacin clnica Controles de laboratorio: Urea,Creatinina Sangre en MF, Hto Anlisis Urinario Completo

CASO 1 AINEs

Situacin clnica
Cardiomiopata Hipertrfica
Felino hembra MATILDA, 4 aos Decaimiento, adinamia Miembros posteriores fros, Ecografa: cardiomiopata hipertrfica Antecedentes de tromboembolismo en miembros posteriores

AINE
CASO 2 AINEs

ANTIAGREGANTE PLAQUETARIA
-Aspirina acetila en forma irreversible, duracin de accin 7-10 das. -Drogas selectivas, sin efecto antitrombtico -Paracetamol podra prevenir el infarto de miocardio (30 mg/kg) (Merrill y col., 2004) --Solo para la prevencin, para el tto utilizar heparina

Tto: Ac. Acetil Salicilico Dosis: 40-80 mg gato cada 72 horas. 5 mg gato cada 72 horas. Combinacin con clopidogrel (7 mg c/24 hs

Alteraciones gastrointestinales
CASO 2 AINEs

RELACION DOSIS-EFECTO

Fiebre, deshidratacin y ac. metabolica

Hiperventilacin alc. respiratoria

Dosis de AINE por da

Antiinflamatorio

Shock, coma, Insuf.resp., renal y muerte.

Analgsico/ antipirtico

Antiagregante

RELACIN CONCENTRACIN-EFECTO

Cc teraputica mnima

EFECTOS
CASO 2 AINEs

Situacin clnica
Indicacin / contraindicacin

Esquema teraputico
Efectos adversos Evaluacin de la teraputica
CASO 2 AINEs

Por sus efectos adversos, la administracin de AINEs slo debera ser considerada en animales normotensos, bien hidratados, con funcin renal y heptica normal, sin anormalidades hemostticas ni evidencia de ulceracin gstrica.

El estado general del paciente influye en la decisin del uso o no de los AINEs.
Los perros y gatos son ms susceptibles que los humanos a la intoxicacin con este tipo de drogas. NO EXTRAPOLAR!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

MUCHAS GRACIAS

e-mail: lmontoya@fvet.uba.ar