ESQUIZOFRENIAS, HIPTESIS PSICOBIOLGICAS 1. Epidemiologa gentica Afecta a un 1% de la poblacin general y a un 10% en familiares de primer grado.

En gemelos monocigticos este porcentaje aumenta a un 50%, lo que indica una posible transmisin gentica. Los estudios de adopciones permiten diferenciar entre la contribucin de la gentica y del ambiente. En el de Heston, de 1966, en que el grupo experimental estuvo formado por hijos adoptados de madres esquizofrnicos y el grupo control por hijos adoptados de madres normales en su seguimiento de 30 aos encontr que el porcentaje de esquizofrenias era del 11% en el grupo experimental frente al 0.01% en el control. Rosenthal, en 1987, tambin encontr mayor riesgo de esquizofrenia en hijos biolgicos de esquizofrnicos que en hijos que fueron adoptados por esquizofrnicos. Tienari, en los aos 90, compar en adopcin los hijos biolgicos de madres esquizofrnicas con hijos biolgicos de madres sin patologa. De los 15 nios psicticos adoptados, 13 eran hijos biolgicos de madres con esquizofrenia, 7 fueron diagnosticados de esquizofrenia, 2 de trastorno esquizofreniforme, 2 de trastorno delirante y 2 de trastorno bipolar. 2. Neurotransmisores 2.1. Dopamina

La hiperactividad dopaminrgica est en la base de los sntomas positivos, delirios y alucinaciones. Se han dado tres explicaciones a este fenmeno: a) existe una produccin excesiva de dopamina, b) existe una cantidad excesiva en la sinapsis por alteracin en el catabolismo y/o recaptacin y c) hay una hiperactividad funcional de los receptores. Hay dos hechos que corroboran la contribucin de la dopamina a esta sintomatologa positiva: a) los neurolpticos bloquean los receptores de dopamina y b) los agonistas de dopamina como las anfetaminas producen o exacerban sntomas psicticos. Las limitaciones en la investigacin derivan de la falta de evidencia directa del incremento de dopamina y de la heterogeneidad de la esquizofrenia. Se ha propuesto una posible alteracin en los receptores dopaminrgicos post-sinpticos, concretamente los D2, que tendran una mayor densidad en los ganglios basales.

Wimberger (1986) relaciona la alteracin dopaminrgica con la alteracin en el crtex frontal, mediante las vas de proyeccin entre estructuras corticales y subcorticales. Diferencia dos haces que se inician en el tegmento ventral o sustancia negra: el haz mesocortical (que va al crtex) y el mesolmbico (que va al sistema lmbico). 2.2. Noradrenalina

Stein y Wise (1971) descubren que la aparicin de Anhedonia correlaciona con la alteracin en la noradrenalina. Existe una relacin entre la sntesis de este y la de la dopamina, y ambas interactan en el sistema nervioso central. Van Kammen, en los aos 80, asocia el nivel de noradrenalina con variables clnicas y neuroqumicas de un subgrupo de pacientes esquizofrnicos y encuentra que la noradrenalina se relaciona con las recadas y con la severidad de los sntomas. El sistema noradrenrgico interviene en los estados psicticos agudos y en la exacerbacin de la sintomatologa. 2.3. Serotonina

Algunos compuestos que originan sntomas similares a las psicosis, como el LSD, son afines a los receptores de la serotonina. Las drogas antipsicticas atpicas como la clozapina o el risperidone, inhiben los receptores 5-HT2 de la serotonina. Sin embargo, no hay evidencia directa del papel de la serotonina en la esquizofrenia. 2.4. GABA

Existe una reduccin de este neurotransmisor en algunos pacientes. Las nuevas lneas de investigacin se centran en identificar los subtipos de receptores.

3. Alteraciones cerebrales 3.1. Estructurales

Con TAC y RNM se ha encontrado dilatacin ventricular, atrofia cortical, atrofia cerebelar, asimetra hemisfrica invertida y disminucin en la densidad del tejido. Tambin se han hallado alteraciones anatmicas y tisulares en los ganglios basales, en el lbulo frontal, en el cuerpo calloso y en el tlamo. Johnstone y colaboradores, en los aos 70, encontraron una relacin entre la dilatacin ventricular y el deterioro cognitivo. Andreasen propone el ndice VBR en 1990, ventricular brain ratio, que se relaciona con sntomas negativos, edad temprana de inicio, cronicidad, antecedentes personales y familiares, deterioro cognitivo y peor ajuste premrbido. La dilatacin ventricular afecta aun subgrupo de pacientes esquizofrnicos caracterizados por: a) dficits cognitivos, b) peor ajuste premrbido, c) peor respuesta al tratamiento con neurolpticos y d) mayor incidencia de efectos extrapiramidales. 3.2. Funcionales

Se estudia la hipofrontalidad con el CBF o cerebral blood flow. Para Weimberger (1986) se manifestara en tareas que implicasen el lbulo frontal como el Wisconsin Card Sorting Test. Utilizando esta tarea encontr una disfuncin fisiolgica en el crtex prefrontal dorsolateral que se relacionaba con dficits cognitivos. Con SPECT se han encontrado alteraciones corticales en el lbulo frontal y temporal y subcorticales en los ganglios basales. Tambin se ha hallado un metabolismo anormal de la glucosa en el lbulo temporal en pacientes esquizofrnicos con sntomas positivos. El metabolismo incrementado en el lbulo temporal izquierdo se asoci con severidad de los sntomas (Gur y colaboradores, aos 80). Los estudios neuroanatmicos y neuropsicolgicos encontraron disfunciones lateralizadas en el hemisferio izquierdo en estructuras temporolmbicas, relacionadas con la presencia de trastornos de pensamiento, alucinaciones auditivas y trastornos del lenguaje.

4. Virus y sistema inmunitario Se propone un proceso infeccioso como causa de la esquizofrenia, tal como sugiri Menninger a principios del siglo XX cuando encontr brotes de encefalitis con sntomas similares a la esquizofrenia. Las posibles infecciones en el sistema nervioso central propuestas son: a) un agente patgeno o un virus, b) protenas virales que inhiben neurotransmisores o bloquean receptores, c) un virus latente que se reactiva peridicamente, d) la integracin en el ADN de un material retrovrico que interfiere con el sistema nervioso central y e) una posible respuesta inmunolgica alterada. El nfasis actual se pone en modelos de neurodesarrollo como el de Weimberger. 4.1. Neurovirus

Se basa en tres fenmenos: a) mayor ocurrencia de complicaciones en el embarazo lo que sugiere la exposicin prenatal a epidemias vricas, b) la prevalencia de nacimientos en los ltimos meses de invierno y en primavera lo que implica mayor incidencia de los virus y c) las pruebas de laboratorio que encuentran marcadores de activacin inmunolgica. Las reacciones inmunolgicas no quedan claras ya que los resultados analticos son ambiguos, as como los estudios sobre los anticuerpos. Heath, en los aos 60, propuso que se desarrollaban unos anticuerpos contra el tejido del sistema nervioso central. Es el caso de la taraxeina. Tampoco hay resultados definitivos sobre el papel de los interferones o de los interleukines. 4.2. Sistema inmunitario

Se observa una elevacin del nmero de leucocitos durante las fases agudas, lo que indica un posible dficit en un subtipo de los linfocitos, las clulas NK, B o T. Se propone un posible trastorno hereditario inmunolgico que se expresara a travs de la produccin de anticuerpos o de un aumento en la vulnerabilidad. El sistema HLA est formado por antgenos de histocompatibilidad que se encuentran en la superficie de los linfocitos y que podran ser un posible marcador del gen esquizofrnico.