F.

CHIO

L. FERRAND

TRAITEMENT CHIRURGICAL DES TUMEURS STROMALES DE L ESTOMAC

S.C.V.O.

17 juin 2005
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G.I.S.T* : GENERALITES (1)

- Tumeurs rares - Incidence annuelle : 800 - 900 cas en France - Histologie et Immunohistochimie Kit non spcifique sous diagnostiques avant 2001(28% : KINDBLOM, 2002) risque actuel de sur diagnostic ? (COINDRE, 2004) - Age mdian de survenue : 40 - 60 ans - Sex ratio H/F: 1,5/1 - Associations possibles
* Gastro-Intestinal Stromal Tumors

G.I.S.T : GENERALITES (2)

L estomac est la localisation plus frquente : 40 - 60 % - Grle 20-30% - Colon Rectum 10% - Msentre 5% - sophage 1-4% - Le plus souvent uniques (multifocales <5%) - Croissance centrifuge - Chimio rsistantes +++ (R.O < 10%) PLAAT, 2000 - BLAY, 2004 - Probablement radio rsistantes (pas d valuation)
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G.I.S.T : GENERALITES (3)

ALL GIST SHOULD BE REGARDED AS HAVING MALIGNANT POTENTIAL

FLETCHER, 2002

FACTEURS PRONOSTIQUES

TAILLE TUMORALE INDEX MITOTIQUE Statut mutationnel Sige Age > 60 ans Rupture tumorale intra abdominale Localisation pritonale initiale

Sries Rtrospectives
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GIST : CLASSIFICATION HISTOPRONOSTIQUE (1)

1- Trs faible risque : < 2cm et <5 mit/50 HPF 2- Faible risque : 2-5cm et 5 mit/50 HPF 3- Risque intermdiaire: < 5cm et 6 10 mit/50 HPF ou 5-10cm et <5 mit/50 HPF 4- Haut risque: > 5cm et >5 mit/50 HPF ou > 10cm quel que soit l index mitotique ou > 10 mit/50 HPF quelle que soit la taille
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GIST : CLASSIFICATION HISTOPRONOSTIQUE (2)

MAIS.. 50% des GIST Localises Groupe Haut Risque 3% des GIST Localises Groupe Faible Risque (600 Patients) La survie des groupes 1, 2, 3 n est pas significativement diffrente !
KINDBLOM, 2002
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SPECIFICITE DES GIST GASTRIQUES (1)

meilleur pronostic (statut mutationnel PDGFRA) 5 - 7% des GIST activit mitotique faible (81%<5 mit/50 HPF) 83% volution favorable (COINDRE, 2004) diagnostic propratoire + + + (traitement no adjuvant ?) dcouverte fortuite 30 - 40%
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SPECIFICITE DES GIST GASTRIQUES (2)

Echoendoscopie (EE) permet diagnostic prsomptif des tumeurs localises sensibilit 95% spcificit 72% (BRAND, 2002) Biopsie = Standard chec < 20% (FU, 2002; CHANG, 2002) immunohistochimie possible Signes prdictifs du potentiel de malignit (EE) taille zones liquidiennes 9 limites irrgulires (PALAZZO, 2000)

CHIRURGIE AVANT IMATINIB (GLIVEC)

Survie globale : 26% 2 ans Faible taux de rscabilit
- MAYO 1950-74 - MDACC 1957-97 - MSKCC 1982-92 52 OP/108p 99 OP/191p 80 OP/200p

Diagnostic post-op + +: chirurgie initiale minimaliste Rcidive + + + GIST mtastatiques : uniquement chirurgie d urgence survie mdiane < 12 mois
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PRINCIPES DU TRAITEMENT CHIRURGICAL (1)

La rsection complte (RO) est le seul traitement potentiellement curatif. Rsection segmentaire d organe:
pas dnuclation (exrse transmurale / marges) gastrectomie partielle chaque fois que possible (APARICIO, 2004) rsection atypique ( WEDGE RESECTION ) selon sige ? gastrectomie totale : pas de bnfice supplmentaire !
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PRINCIPES DU TRAITEMENT CHIRURGICAL (2)

- Prvenir toute dissmination pritonale (perf. per op) - Marges de scurit : 1 - 2cm (pas de consensus) - Pas de curage systmatique MTS ganglionnaires < 10% rcidive ganglionnaire < 5% (DE MATTEO, 2000 ; PIERIE, 2001) - Rsection coelioscopique reste valider (MATTHEWS, 2002 ;
BOUILLOT, 2003)
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TUMEURS LOCALISEES
Rsidus microscopique Rupture tumorale Chirurgie contamine

Exrse RO

Exrse R1 / R2

"Faible" risque

"Haut" risque IMATINIB

Surveillance (E.E./ T. E. P)

Surveillance vs Protocole adjuvant

R-oprer les rpondeurs! (6me - 12me mois de traitement)

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IMATINIB en situation adjuvante

Etude N Phase Schma
III

ACOSOG 380 Z9001 ACOSOG 180 Z9000 EORTC 62024 400

Imatinib mesylate Adjuvant, 400mg/j 1an vs T> 3cm placebo, 1an Imatinib mesylate Adjuvant, 400mg/j 1 an HR Imatinib mesylate Adjuvant, 400mg/j 2 ans vs HR/IR Surveillance

Situation Objectif Principal

S.G S. G ?

II

Bonne tolrance
(ASCO 2005)

III

S.S.P

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TUMEURS LOCALEMENT AVANCEES

Taille > 10cm et/ou tendues aux organes de voisinage
La

chirurgie complte (RO) reste le Gold standard identique en cas de chirurgie largie RO no adjuvant en valuation

Pronostic

Traitement L

IMATINIB n est pas un traitement de rattrapage !

Oprer

les patients mme en cas de (rare) rponse complte (BONVALOT, 2004)

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RTOG S- 0132 PHASE II (63 PAT.)

Rsection
SD/PR IMATINIB adjuvant 600mg/j

GIST Rscable

IMATINIB No adjuvant (600mg/j / 8 sem.)

PD

Rsection
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IMATINIB NEO ADJUVANT

POUR Toxicit faible Rduction tumorale (chirurgie plus facile) Prservation d organe Prvention des rsistances ? ( survie sans rcidive) CONTRE Contexte d urgence plus frquent Risque d hmorragie ou perforation sous IMATINIB dfinir (5% ? ; JOENSUU, 2002)
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TUMEURS NON METASTATIQUES : RESULTATS

Exrse

complte initiale possible dans 80% des malades (DE MATTEO, 2002) Survie globale 5 ans : 50 - 65% Facteurs prdictifs de survie : taille initiale / index (SINGER,2002) mitotique / Ro vs R1/R2.  Rcidives prcoces (<2ans) dans 50% des patients Taux de rscabilit des rcidives < 50% 100% de rechute en cas de rcidive opre (R0/R1/R2)
(LE CESNE, 2004)
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TUMEURS METASTATIQUES D EMBLEE

Mtastases synchrones : 21% ! (CLARY, 2001) Principalement pritonales et/ou hpatiques (65%) IMATINIB : Traitement de rfrence Oprer les rpondeurs ! (20%) (ASCO, 2004) Exrse RO possible chez 88% des rpondeurs Poursuite IMATINIB en post-op. (BFR 14) Objectif : SSP avec ou sans chirurgie.
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LES AUTRES TRAITEMENTS

Chimiothrapie systmique Chimiothrapie intra pritonale / Cytorduction chir. Photothrapie dynamique Chimio embolisation intra artrielle hpatique

globalement peu efficaces ...

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TUMEURS METASTATIQUES D EMBLEE

IMATINIB 400mg/j Rpondeurs (20%) Chirurgie 6me - 12me mois Poursuite IMATINIB (Dlai?) Non rpondeurs Escalade (IMATINIB 800mg/j) Reprogression localise - chirurgie Systmique - Rx frquence Nelles molcules + IMATINIB Associations
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TUMEURS METASTATIQUES D EMBLEE : RESULTATS

Taux de survie globale 5 ans < 35% Survie mdiane 12 - 18 mois Les exrses compltes sont rares IGR : 14 / 180 patients MDA : 16 / 126 patients L exrse de nodules de sarcomatose et/ou de mtastases (MTS) hpatiques amliore la survie chez des malades slectionns. (DE MATTEO, 2001) Meilleur pronostic pour les MTS hpatiques isoles. 22

SURVEILLANCE POST OPERATOIRE

Pas

de standard

Avis d experts (recommandations NCNN / ESMO) Souplesse accepte pour les petites tumeurs (<3 cm) Rle de l EE dans les GIST gastriques reste dfinir Pas de surveillance arme pour les petites GIST rscables !
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EVALUATION DE LA REPONSE A L IMATINIB (1)

1994 - 2000: RECIST* mesure unidimensionnelle (TDM / IRM) lsions cibles reprsentatives abandon des lsions non mesurables critres additionnels spcifiques : marqueurs frquence de rvaluation tumorale variable.
RECIST* : Response Evaluation Criteria In Solid Tumors
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EVALUATION DE LA REPONSE A L IMATINIB (2)

RECIST :
Facteur prdictif peu sensible de la survie et de la QdV
(BLAY, 2004)

Sous estime le taux de rponse (CHOI, 2003)

ex. transformation kystique sans diminution de la taille tumorale

Ne dtecte pas certaines formes de progression localise

nodule within a mass (DEMETRI, 2003)

DONC.
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EVALUATION DE LA REPONSE A L IMATINIB (3)

We should desist using recist, at least in GIST

BENJAMIN, ASCO 2004

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EVALUATION DE LA REPONSE A L IMATINIB (4)

LUGANO 2004

Facteurs prdictifs du contrle tumorale: amlioration clinique TDM (rduction HU > 15%)
* sensibilit 94% * spcificit 100%
(CHOI, 2004)

PET - SCAN Valables mme en cas de maladie stable ou progressive/ recist

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EVALUATION DE LA REPONSE A L IMATINIB (5)

NOUVELLES PROPOSITIONS (BLAY, 2004)

Le contrle tumorale est dfini:

PR/CR RECIST sans nodule within a mass PR/SD/PD/RECIST + amlioration clinique + rponse PET + rduction HU PR/SD/PD RECIST + amlioration clinique + rponse PET PR/SD/PD RECIST + amlioration clinique + rduction HU PR/SD/PD RECIST + rponse PET + rduction HU
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RESISTANCE AU TRAITEMENT
Mcanismes multiples (nouveaux mutants 70% + + +)

Rsistance primaire : 10 - 15% des malades Rsistance secondaire aprs 1 an : 20% Notion de rsistance partielle : - mutations monoclonales, - progressions localises (DEMETRI, ASCO 2003), - dpistage prcoce par cho doppler ? - traitements slectifs loco-rgionaux (DILEO, 2004) - poursuite IMATINIB

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FACTEURS PRONOSTIQUES DE REPONSE

Etude EORTC - STBSG (946 malades)
Rponse corrle au taux d hmoglobine

EPO + IMATINIB ? (34/319malades) Rpondeurs IM rpondeurs EPO (DUFFAUD, 2004) SSP si : - bon tat gnral (PS) - absence d anmie - localisation gastrique initiale - localisation hpatique de mtastases
(VAN GLABBEKE, 2003)
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PROGRESSION SYSTEMIQUE SOUS IM

Le meilleur traitement d une progression sous IMATINIB est . IMATINIB (BLAY, 2004) Escalade 600 - 800 / 1000mg/j OPTIONS : - deuxime ligne (SU 11248) phase III vs placebo : SSP 6,3mois vs 1,5 (DEMETRI,
- associations : IMATINIB + RAD 001 (EVEROLIMUS)

ASCO, 2005)

IMATINIB + PKC 412

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GIST EVOLUEES ET IMATINIB: CONFERENCE de CONSENSUS

Dbuter IM ds le diagnostic de maladie mtastatique

chez tous les malades,

Dose recommande l initiation : 400mg/j, Escalade 800mg/j dans les non rpondeurs, Ne pas interrompre IMATINIB chez les rpondeurs (RP
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+ SD)

LES POINTS "FLOUS"

Quelle dure de traitement ?

- cot (32 000/ malade/ an en France) - efficacit et toxicit long terme - progressions : pas de plateau atteint aprs 2 ans de traitement ! - une RC ne garantie pas une survie prolonge!

Place en situation adjuvante et no-adjuvante. Place de la chirurgie des lsions rsiduelles. Modalits optimales d valuation de la rponse tumorale. Intrt pratique des donnes bio-molculaires.
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CONCLUSION
La prise en charge des GIST est multidisciplinaire. La rsection chirurgicale complte reste le seul traitement potentiellement curatif des tumeurs localises. L IMATINIB est le traitement initial de rfrence dans les tumeurs volues. La chirurgie secondaire doit tre discute chez les rpondeurs mme en cas de prsentation dfavorable. La chirurgie est inutile dans les progressions systmiques , reste valuer dans les progressions 34 localises .