NEUROFIBROMATOSIS I Y II.

Este grupo de trastornos genticos, tambin conocidos como facomatosis, producen diversas anomalas del desarrollo cutneo junto con un mayor riesgo de padecer tumores del sistema nervioso (cuadro 374-1). Estos trastornos se heredan con carcter autosmico dominante con penetrancia variable. NEUROFIBROMATOSIS DE TIPO 1 (ENFERMEDAD DE VON RECKLINGHAUSEN) La NF1 se caracteriza por la presencia de tumores benignos de los nervios perifricos que se denominan neurofibromas, lesiones pigmentadas de la piel denominadas manchas caf con leche, pecas en reas no expuestas como las axilas, hamartomas del iris denominados nodulos de Lisch y seudoartrosis de la tibia. Los neurofibromas son tumores benignos de los nervios perifricos compuestos por la proliferacin de clulas de Schwann y fibroblastos. Se presentan como mltiples tumores cutneos, palpables y de consistencia gomosa. Suelen ser asintomticos; sin embargo, si crecen dentro de un espacio cerrado, por ejemplo en un agujero intervertebral, pueden producir radiculopata o neuropata compresiva. Tambin puede cursar con hidrocefalia por estenosis del acueducto, escoliosis, estatura corta, hipertensin, epilepsia y retraso mental. Los individuos con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) estn ms expuestos a sufrir neoplasias del sistema nervioso, queincluyen neurofibromas plexiformes, gliomas de vas pticas,ependimomas, meningiomas, astrocitomas y feocromocitomas. Los neurofibromas pueden experimentar degeneracin cancerosacomo fenmeno secundario y terminar siendo sarcomatosos.La enfermedad de von Recklinghausen es producida por unamutacin del gen NF del cromosoma 17. Se trata de un gensupresor de tumores que codifica una protena, la neurofibromina,la cual modula la transduccin de seales a travs de la vade la trifosfatasa de guanosina (guanosine triphosphatase, GTPasa)de ras. NEUROFIBROMATOSIS DE TIPO 2 La NF2 se caracteriza por el desarrollo de schwannomas vestibulares bilaterales, hecho que ocurre en ms de 90% de los portadores del gen. Los pacientes con NF2 tienen predisposicin a padecer meningiomas, gliomas y schwannomas de los nervios craneales y raqudeos. Adems, en la NF2 ocurre un tipo caracterstico de catarata, una opacidad lenticular subcapsular posterior juvenil. Las manchas caf con leche mltiples y los neurofibromasperifricos se presentan raras veces. En los pacientes con NF2 los schwannomas vestibulares suelen manifestarse por una sordera unilateral progresiva al comienzodel tercer decenio de la vida. Los schwannomas vestibulares bilateralesuelen ser detectables por MRI en esas fechas (fig. 374-6). El tratamiento operatorio tiene como finalidad atacar el tumorprimario y conservar la audicin el mayor tiempo posible.El sndrome es causado por mutacin del gen NF2 en el cromosoma 22q;dicho gen codifica una protena llamada neurofibromina 2, schwannomina omerlina, que muestra homologa con una familia de protenas del citoesqueletoque incluyen moesina, ezrina y radixina.

Hay un grupo de trastornosh ereditariosque se caracterizan por el desarrollod e hamartomasy de neoplasiapso r todo el cuerpo, con especiaal fectacind ei sisteman erviosoM. uchosd e estos trastornoss eh eredand e forma autosmicad ominantey, seh an ligadoc ong eness upresoredse t umoresL. oss ntomass ed ebene n partea la localizacind e los hamartomasa; lgunosp acientesti enen un retrasom entalp rofundo,y en otros1 asc risisc onvulsivas constituyenu n seriop roblema. Neurofibromatoss tipo 1 (NF1) Estet rastornoa utosmicod ominantes ec aracterizpao rneurofibromas( plexiformesysolitarios)g, liomasd el nervio ptico, ndulosp igmentadosd el iris (ndulosd e Lisch)ymculasc utneash iperpigmentada(sm anchasc afc onl eche).Eusn o de los trastornosgenticoms sf recuentesc,o nu naf recuenciad e 1 cada 3.000p ersonasE. xceptop orlosneurofibromasp lexiformesl,o tumoresq ues ep roducene nl a NF1 sonhistolgicamentceomparablesa losq ueo currend ef ormae spordica En los pacientes con NF 1 existeu na propensinaque los neurofibromass ufranu nadegeneracinm alignae n una proporcin mayora la ques eo bservaen tumoresc omparableesn la poblacing eneralE. stoe se specialmenteciertoe n los neurofibromaps lexiformes. El genN F.l,l ocalizadoe n el cromosma1 7q11.2s,e h a identificado,y se ha visto que codifica una protena denominada neurofibromindu''t'8L. a protenac ontieneu nar eginh omlogac onl afamilia RASd e lasp rotenasa ctivadorasd e la GTPasay, sec reequel a neurofibrominaju egau n papele n la transduccinre guladoraciel ass ealesL.a p rotenas ee xpresad ef orma difusa,s iendohalladoslo sn ivelesm sa ltose n el tejidon eural.E l genN FI esu ngens upresord e tumores,s egni a evidenciad e la prdidad e laheterocigosidaedn los tumoresd e losp acientesc on NFl. Seh an detectadod istintasm utacionesq uea fectana l genN Fl, y no parecequee xistan( puntosc alientese>s pecficopsa ral os cambiosE. L fenotipoc lnicon o sec orrelacionac on el tipo o con la localizacin de la mutacine n NFl. La evolucind e la enfermedade s muy variablea; lgunasp ersonaqs uet ienene l genm utadon o presentans ntomasm, ientrasq ueo trasd esarrollanu nae nfermeda progresivac on deformidadese spinalesle, sionesd esliguranteys compresind e estructuravsi talesi,n cluyendola mdulae spinal. Neurofibromatoss tipo 2 (NF2) Set ratad e una enfermedada utosmicad ominantee n la quel ospacientesd esarrolland istintost umores,s iendol os msf recuenteslos schwannomabsi lateralesd elV III par y los meningiomasmltiples.L osg liomas,t picamer.rteep endimomasd e la rndulaespinals, ep roducent ambine n estosp acientesM. uchasp ersonascon NF2 tienenl esionesn o neoplsicase,n trel asq ues ee ncuentrael crecimienton odularh aciad entrod el asc lulasd e Schwannen la mdulae spina(l schwannosisI)a, meningioangiomatosis(unap roliferacind e clulasm enngeays de vasoss anguneosquec recene n el cerebro)y, la hamartiag lial (coleccionenso dularesmicroscpicadse c lulasg lialesd el ocalizacioneasn ormalesa,menudo en las capas superficial y profunda de la corteza cerebral).E stet rastornoe sm ucho menosf recuenteq uel a NF1,c onuna frecuenciad e 1 entre4 0.000a 50.000o ersonas. El gen NF2 sel ocalizae n el cromosom a 22ql2,y el productodelg en,l a merlina,m uestrau na similitude structuracl on unaseried e protenasd el citoesqueleto2se'L2ae Opr.o tenat ieneunaa mpliad istribucine n lost ejidosy, su funcinn o sec onoce.

Hay algunac orrelacine ntree l tipo de mutaciny los sntomasclnicoss, iendol asm utacioness in sentidol asq ues uelenp roducirun fenotipo ms grave que las mutaciones de sentido errneot".Como sem encionp reviamentee,l genN F2e stf recuentementemutadot ambine n los meningiomase spordicoys enlos schwannomas Neurofibromatosis: tipos 1 y 2 Lan eurofibromatosicso mprended ose nfermedadeasu tosmicasdominantesq, uea fectana proximadamentea 100.000p ersonase nEstadosU nidos.S ed enominann eurofibromatostisp o 1(previamentellamadae nfermedadde v onR ecklnghauseyn n) eurofibromatosistipo 2 (previamentel lamada neurofibromatosiasc stica). Aunquee xistena lgunoss ignosc lnicosc omunese, stasd ose ntidadessong enticamendteis tintas4r. La neurofibromatosisti po 1 esu na enfermedadr elativamentefrecuentec, on una frecuenciad e casi1 por cada3 .000.A unqueaoroximadamentee l 500/od e los pacientesti enen una historiafmiliar consistenteco n transmisina utosmicad ominante,e lrestop arecenc orrespondear nuevasm utacionesE. n los casosfamiliaresl,a expresividad e la enfermedade se xtremadamentevariabiep, erol a penetranciae sd el 100%.L a neurofibromatosistipo 1 tienet ress ignosp rincipales(:l ) tumoresn eurale(sn eurofbromas)m Itiplesd ispersopso r la superficieo eIi nterior delc uerpo; (2) numerosalse sionecsu tneapsi gmentadasa,l gunasd el asc ualessonm anchads ec afc onl eche,y(3 ) hamartomadse li risp igmentados,t ambind enominadons dulosd eL ischU. na numerosav ariedaddeo trasa nomala(sc itadasm sa delantep) uedena compaara estasm anifestacionecsa rdinales. MorfologaL. osn eurofibromassu rgeno estnu nidosa lostroncosn erviosoesn cualquiepr arted e la piel,i ncluyendpoa lmasyplantasa, demsd e cualquielro calizaciinn ternap osible,c omol osp aresc ranealesS.e h ane ncontradtor est iposd eneurofibromaesn los individuocso n neurofibromatostiipso '1:cutneoss, ubcutneoys plexiformesL.o s neurofibromas cutneos,o drmicoss, onl esionesb landass, sileso pedunculadasquev arane n nmerod esdea lgunash astam uchoscentenaresL. os neurofibromass ubcutneosc recenj ustobajol apiel;s onm asasfi rmesy redondasn ormalmentdeo lorosas.L osn eurofibromacsu tneosy subcutneopsu edente nermenosd e 1 cm de dimetrol;e sionesp edunculadadse tamao moderadoo, masasp endularegsr andesy multilobuladas,con 20 cm o msd e dimetroL. at ercerav arianted, enominadaneurofibromap lexiforme,a fectad e formad ifusaa l tejidosubcutneoy contienen umerososn erviose ngrosadoys tortuosos;la piels uprayacentseu elee starh iperpigmentadPau. edencrecerh astaa lcanzapr roporcionems asivasl,o quec ausaun aumentod e tamaoi moortanted e unae xtremidado dealgunao trap arted elc uerpoT. umoresi milarepsu edenp roducirseinternamentey, e n generalla s lesioness ituadasp ro{undamentetiendena serg randesM. icroscpicamentleo,s neurofibromamsuestrano roliferacidne t odosl ose lementoesn e lnerviop erifricoin, cluyendloa sn euritasc, lulasd e SchwannyfibroblastosT. picamente,s tosc omponenteess tnd ispersoscon un patrnd esordenadyo laxo,a menudoe n unae stromamixoidel axa.P redominalna sc lulasd e Schwanna largadas,con susn cleosd elgadosy en formad e huso.L a arquitectura laxay desordenadaay udaa diferenciaers tost umoresn euralesde loss chwannomasE.s tos ltimosc, ompuestoesn teramenteporc lulasd e Schwannp, rcticamennteu ncae xperimentanunat ransformacimna lignam, ientraqs uel osn eurofibromas plexiformesse malignizaanp roximadameneten un 5% de los

pacientecso n neurofibromatostiipso '142L.a t ransformacinmalignae s msf recuente n losg randestu moresp lexiformesunidosa lost roncosn erviososm ayoresd el cuelloo de lasextremidadesL.a sl esiones uperficialeas, p esard e su tamao. r aramentsee malignizan.Las pigmentacionecsu tnease, l segundoc omponenteprincipadl e estes ndromee, xistene n msd el 90% de lospacientesH. abitualmeniea,p arecenc omom culasc af conleched e colorm arrnc laro,g eneralmentceo n bordesb iendefinidosy localizadasso brel ost roncosn erviososS. uelens er redondasu ovaladasc,o ns use jesm ayoresp araleloasl nerviocutneos ubyacentAe.u nquelo si ndividuonso rmalepsu edentenera lgunasm anchasc afc on leche,e s unam ximac lnicaouec uandoe xistens eisomsd e estasm anchasc on un dimetrosuperioar 1,5c m en un adultoe, l pacientep robablementetieneu nan eurofibromatostiioso 1. Losn dulosd e Lisch( hamartomapsi gmentadoesn el iris)existene n msd el94%d e los pacienteds e 6 aoso ms.N oproducenn ingns ntomap, eros on tilesp arae stableceerl diagnstico. Seh a descritou naa mplias eried ea nomalaas sociadaesn estospacientesQ. uizl asm sf recuentes(s eo bservane n el 30 aI50o/odel osp acientess)o nl asl esionese squelticaqsu, ea doptand iversasformas,i ncluyendo( 1)defectosl ticosd ebidosa contigidadde los neurofibromasc on el hueso,( 2) escoliosis(,3 ) lesionesqusticasin traseas(4, ) quistes seoss ubperisticoys ,( 5) seudoartrosisde la tibia. Losp acientesc on neurofibromatosisti po 1 tienenun riesgoe ntre dosy cuatro vecesm ayor de lo normal dedesarrollaor trost umorese, specialmentuem oresd eW ilms,r abdomiosarcomasm,eningiomasg, liomas pticosy feocromocitomas.L osn ios afectadosti enenu n mayorr iesgod ep resentarle ucemiamieloide crnica. Aunquea lgunosp acientecso n estae nfermedadti enenc ocientesde inteligencia( CI) normalese, xisteu na inconfundiblet endenciaa una inteligencia reducida. Cuando se forman neurofibromasen el tracto gastrointestinal, puede producirseobstruccinin testinaol hemorragiag astrointestinaLla. estenosisde la arteriar enala causad e un tumor pueded ar lugar a hipertensin. D ebido a la expresinv ariabled el gen,e l abanicod e presentacionecslnicase sc asii limitado,a unquef inalmentee l diagnsticoseb asae n la presenciad e mltiplesm anchasd e cafc onlechey mltiplest umoresc utneosE. I gend el a neurofibromatosistipo I (NF-J)s eh a localizadoe ne l cromosoma1 7q11.2C. odificauna protena denominadan eurofibrominaq, LLree gulad elorman egativala funcind el a oncoprotenpa2 1n'("v ers eccinsobreo ncogenesC, aptulo7 ).Por lo tanto,- lF-lp ertenecea lafamilia de los geness upresoresd e tumores. La neurofibromatosisti po 2 esu na enfermedada utosmicadominantee nl a quel osp acienteds esarrollanu nas eried et umores,g eneralmentes chwannomaas csticosb ilateralesy meningiomasmltiples.E n estosp acientesta mbinp uedene xistirg liomas,tpicamente ependimomas de la mdula espinal. Muchos individuoscon neurofibromatosisti po 2 tambint ienenl esionesn oneoplsicasq,u e incluyene l crecimienton odular de las clulasd eSchwannd entrod e la mdulae spinal( schwannosism), eningioangiomatosis(una proiiferacind e clulasm enngeasy vasossanguneoqsu ec recend entrod el cerebro)y hamartomasg liales(coleccionenso dularesm icroscpicadse clulasg lialese n localizacionesanormalesa, menudoe n lasc apass uperficialeys profundasde la corfezacerebral)E. xistenm anchasd e cafc on leche, peron o see ncuentrann dulosd e Lische n el iris. Estae nfermedadesm uchom enosf recuenteq uel a neurofibromatositsip o

1,conu naf recuencidae I por +0.0Oa 5 0.000. El gen NF-2,localizado en el cromosoma22ql2,tambin es ungens upresotru moral.C omo sec omentard espues n el Captu-Io 7, el producto del gen NF-2, denominado merlind, muestrasimilitudese structuralecso n Ia familiad e protenase zrina,r adixinay moesina( ERM).E stasp rotenasd el citoesqueletion teractancon la actinap or un lado y con lasp rotenasd e membranaen Ia superficiec elularp or el otro. Sec reeq uel a merlinar egulala inhibicin por contacto y la proliferacin de las clulas deSchwannor.

NEUROFIBROMATOSIS. Es el mas comun de los sindromes neurocutaneos, tienen una distribucion mundial y afecta a todas las razzas; su prevalencia sin embargo varia en diferentes refiones entre 1 por cada 2500 hasta 1 por cada 7800 habitantes. Las primeras descripsiones de la enfermedad datan a finales del siglo XVIII con los informes de Akenside y Tileslus de pacioentes con tumores dermicos multiples. En 1847, Virchow describiria por primera vez una familia con tales tumores en la localizacion del gen de la NF en el genoma humano es aun un motivo de controversia; algunos lo situan en el cromosoma 19 con base en el hallazgo de una familia estudiada por Ichikawa en 1971, en la cual siete miembros sufrian tanto de NF como de distrofia miotonica, entidad esta ultima asignada en el cromosoma 19. Otros autores localizan el gen responsable en la region pericentromertrica del cromosoma 17 utilizando las tenicas del DNA recombinante. LA NF es un proceso patologico dinamico cuyas manifestaciones clinicas van evolucionando con la edad, con la aparicion de nuevos elementos con modificacion en los iniciales a medida que pasa el tiempo. Este aspecto ha de ser tenido muy encuenta tanto para el diagnostico como para el pronostico. Fisiopatologia Para una mejor comprension de la entidad y su fisiopatologia se considera la NF como una neurocristopatia, o sea una alteracion primaria de la cesta neural con compromiso secundario de los elementos mesenquimales de sosten. De la cresta neural derivan las celulas pigmentarias, las envolturas de los nervios, las meninges y los ganglios simpaticos. De alli que el cuadro se caracterice por anomalias del desarrollo de tejidos y organos de origen ectodermico con hiperplasia y neoplasia de los mismos y un grado variable de compromiso hiperplasico en tejidos de origen meso y endodermico. Ricardi ha postulado que el defecto fundamental en la NF-1 se encuentra en el sistema secretor el complejo de Golgi y el reticulo endoplasmico de las celulas derivadas de la cresta neural y que su expresion esta determinada por las interacciones locales que ocurren durante el desattollo de las celualas y aquellas derivadas de otros tejidos primordiales, mediadas por los martocitos. Hall por su parte, sugiere que un defecto primario en la estructura o funcion del hipotalamo produce las lesiones de la NF mediante las hormonas que se encuentran bajo su control. Las alteraciones a nivel del sistema nervioso ocurriran entre la octava y la vigesima cuarta semanas de gestacion, momento en el cual la proliferacion y migracion neuronal es mayor. Se han informado casos de NF asociados a tumores endocrinos, infertilidad, pubertad precoz, gigantismo, hipogonadismo, atrofia del nervio optico, perdida auditiva, hipertension, trastorno neurologico progresivo y deformidades oseas. Las alteraciones esqueleticas mas frecuentes son la cifoescoliosis el encorvamiento de los huesos largos, las pseudoartrosis, los quistes oseos, cambios troficos esqueleticos y defectos del macizo craneocefalico. Se conoce la asociacion de foecromocitoma en algunos pacientes con NF. Hume afirma que 40% de su serie de pacientes con feocromocitomas tiene tambien NF. Algunas neoplasias como la leucemia, el carcinoma de tiroides y el melanoma maligno tienden a mostrar mayor

ocurrencia en pacientes con NF. La asociacion de la NF con diversas neoplasias, estimada es un 11%, parece sugerir que estos pacientes estan geneticamente predispuestos al desarrollo de malignidad. Es posible afirmar que practicamente cualquier organo o sistema puede afectarse, con una amplia gama de complicaciones bien conocidas a partir de trabajos de Crowe de 1956.cuando en una familia varios miembros estan eafectados, tienden a mostrar un compromiso similar, aun cuando puede presentarse una extraordinaria variabilidad en la expresion clinica. La neurofibromatosis, mas que una enfermedad, es un espectro de enfermedades, cuyas formas dependeran de la variacion en ocurrencia, numero y distribucion de las caracteristicas mayores que la definen asi comode sus complicaciones asociadas, especialemte los tumores neurales. CLASIFICACION Ricardi ha propuesto una clasificacion que incluye las siguientes categorias de NF: NF-I enfermedad de Von Recklinghausen: Requiere que el paciente tenga dos o mas de los siguientes hallazgos: Seis o ms manchas Cafe con leche de 5 milimetros de dimetro en los pacientes prepuberes o 15 milimetros en los pacientes post-puberes; dos o mas neurofibromas o un neuroma plexiforme; pecas en la axila o region inguinal, glioma optico, dos o mas nodulos de Lisch lesiones oseas; un paciente en primer grado con diagnostico de NF-I. Pueden presentarse otras caracteristicas como cifoescoliosis, displasia vasculares, trastornos del aprendizaje, talla baja, macrocrnea, pectum excavatum, epilepsia o retardo mental. NF-II o neurinoma acustico bilateral. NF-III: Cobinacion de los dos anteriores con un mayor riesgo de tumores intracraneanos y para espinales. NF-IV: Heterogenea, forma variante de NF. NF-V: Forma segmentaria. NF-VII: Variedad de inicio tardio. NF-VIII o NF-NOS: Forma no clasificada en las categorias anteriores. Esta propuesta, sin embargo, ha sido criticada, ya que el tipo NF-III o mixto, el tipo NF-IV, variante y el tipo NF-VII, de inicio tardio, no se han definido en forma suficeinte para ser de utilisdad en la aplicacin clinica. Por ello, pudiera reducirse la clasificacion a cuatr o tipos: NF-I, NF-II o neurofibromatosis central o neurinoma acustico bilateral con minimos estigmas cutaneos y patron de herencia atosomica dominante. NF segmentaria en la cual las caracteristicas de la NF-I se hallan confirmadas a un sector del cuerpo y finalmente, la forma familiar de Mancahs caf con leche, en la cual esta caracteristica cutanea es la unica manifestacion. Su transmision es igual autosomica deominante.

Manifestaciones Clinicas. Los pacientes con NF-I o enfermedad de Von Recklinghausen pueden tener una variedad de alteraciones cutaneas , oculares, neurologicas o vicserales pero tres caracteristicas fundamentales le definen: las Manchas caf con leche, los neurofibromas y los nodulos de Lisch. Adicionalmente se pueden presentar gliomas de la via optica, astrocitoma, alteraciones esqueleticas, displacias ventriculares, dificultades en el aprendizaje, estatura corta y macrocranea, hiperganglionosis del colom y prurito. Los pacientes tendran las tres caracteristicas principales y una o varias de las adicionales; asi la enfermedad mostrara una amplia gamma de variedades clinica que como se menciono puede variar. Las manifestaciones dermatologicas dela NF-I puede ser de tres tipos: Las maculas hipercromicas o mancahas caf con leche se presenta en un 99% de los pacientes. Son maculas pigmentadas, planas, en ocasiones mal definidas y con bordes irregulares