Farmacologa de Sistemas II Prof: Bernardo Parra Vera Clase n14: 28 Abril 2010 HORMONAS SEXUALES PROGESTERONA PROGESTAGENOS La progesterona

a es una hormona femenina que se produce en el ovario en la segunda mitad del ciclo sexual, tambin se produce en la glndula suprarrenal y en el hombre es producida en los testculos. Durante la fase folicular se produce 1 a 5 mg y durante la fase ltea se produce de 10 a 20 mg al da, aumentando de manera significativa, siendo el doble a 4 veces ms en relacin a la que se produce en la fase folicular. A diferencia de los estrgenos, el anillo A tiene slo un doble enlace, donde en los estrgenos el anillo A es aromtico, presentando 3 dobles enlaces, que al igual que los corticoides y las hormonas masculinas solo presenta un doble enlace. Los progestgenos, tambin llamado gestgenos o gestinas, son drogas de actividad progestacional, incluso en algunos la actividad progestacional es superior a la hormona natural a la cual imitan. Se pueden clasificar de acuerdo a su estructura en 2 grupos: 1. DERIVADOS DE PREGNANO: son la progesterona y derivados, esteroides de 21 tomos de carbono, con una doble ligadura entre C3 y C20. 2. DERIVADOS DE ALDOSTANO: los ms usados desde el punto de vista terapetico. Tambin llamados 19-noresteroides. Tienen 19 tomos de carbono y adems de las acciones progestacionales poseen efectos andrognicos y estrognicos. En cambio los derivados del pregnano son fundamentalmente progestacionales. Aqu tenemos algunos representantes de los diferentes grupos. CLASIFICACIN PROGESTGENOS Derivados del Pregnano (21 tomos de C) Progesterona Hidroxiprogesterona Medroxiprogesterona Algesterona Gestonorona Etisterona Clormadinona

Derivados del androstano (19 noresteroides) Noretisterona Noretinodrel Etinodiol Norgestrel Levonorgestrel Alilestrenol Desogestrel Gestodene Norgestimate

Antiprogestgenos (actividad contraria a los progestgenos) Mifepristone (RU - 486)

RECEPTOR DE LA PROGESTERONA Los estrgenos tendran una accin sinrgica con la progesterona incrementando la cantidad de receptores para la progesterona y a su vez favorece la fijacin de la progesterona a su receptor. A su vez la progesterona posee una accin contraria, es decir, una accin antiestrognica disminuyendo la concentracin de receptores estrognicos en el citoplasma celular, as como tambin el complejo estrgeno - receptor estrognico en el ncleo. ACCIONES FISIOFARMACOLOGICAS DE LA PROGESTERONA Y PROGESTGENOS. tero: Estimula el desarrollo y la actividad del endometrio secretor. En el tero gestante, la progesterona detiene la excitabilidad y reduce la contractibilidad uterina favoreciendo el desarrollo del embarazo. A nivel de las glndulas endocervicales, la secrecin acuosa que producen los estrgenos se transforma en una secrecin viscosa. A nivel de las trompas, aumenta la actividad de las clulas ciliares, facilitando el paso del vulo. En el tejido mamario tiene una accin sinrgica de los estrgenos facilitando el desarrollo de los acinos glandulares. A su vez la progesterona puede ocupar los receptores aldosternicos, comportndose como antagonista aldosteronergico, y esto estimula al organismo a elevar la liberacin de aldosterona, donde el organismo compensa la menor actividad de la aldosterona. Sistema Nervioso Central: Existen tambin receptores de progestgenos en ciertos ncleos enceflicos, donde su actividad es modificar la termorregulacin.

Los progestgenos adems de su actividad progestacional, tienen una actividad antiestrognica y andrognica. La actividad biolgica de estos productos difiere notablemente de la progesterona, ya que cambian su actividad gestgena, su actividad antiestrognica y su actividad andrognica. El acetato de medroxiprogesterona y el megestrol tienen una alta actividad progestacional; ambos poseen una actividad antiestrognica, pero no tienen actividad andrgenica. La tibolona, preparado sinttico que como consecuencia de la biotransformacin entrega metabolitos con actividad progestacional, estrognica y andrognica. o Muy til en el tratamiento de los sntomas de la menopausia. o Se presenta en forma de comprimidos de 2,5 mg que generalmente se administra una vez al da. o Algunos autores al comparado la tibolona como el sildenafil femenino, porque aumenta la libido y produce bienestar. o Los efectos negativos que produce la tibolona son de tipo estrognicas, adems de hemorragias, cefaleas y tienen las mismas contraindicaciones de los estrgenos. El gestodeno se considera el progestgeno ms potente, con muy poca actividad andrognica, sin actividad estrognica y con una pequea actividad antialdosternica.

Con los nuevos progestagenos se pretende eso; que mantengan la actividad progestacional, pero disminuya al mximo la actividad androgenica, para as eliminar trastornos como el hirsutismo y el acn. No tiene actividad estrogenica y una pequesima actividad contraria a la aldosterona. En cambio el Norgestrel una buena actividad progestacional, pero tambin una poderosa accin antiestrogenica y androgenica. El Norgestrel es un progestgeno sinttico. La Progesterona natural se utiliza por via oral y es rpidamente biotransformada en el hgado lo cual provocara que su accin fuese muy fugaz, pero por esta razn es administrada en soluciones oleosas al igual que los estrgenos. Se libera fundamentalmente en forma de glucoronido y como sulfato por la orina. En cambio los Progestgenos, es decir los productos sinteticos, tienen la gran ventaja de ser activos por via oral; por esta razn son los mas utilizados con fines teraputicos y tambin con fines de prevenir embarazos en los preparados anticonceptivos. Los efectos negativos derivan principalmente de su actividad androgenica; la dama sufre de hirsutismo, aumento de peso. Por esto dia a dia se investigan nuevos progestgenos que disminuyan al mximo su actividad androgenica, manteniendo su actividad progestacional. Los de ltima generacin llamados 19-Nor son fundamentalmente progestacionales y con una actividad androgenica muy dbil. El uso regular de progestgenos como anticonceptivos puede producir: alteraciones menstruales, retraso del ciclo menor flujo, disminucin de la libido tendencia al sueo atrofia en la mucosa vaginal puede estimular la aparicin de enfermedades por hongos (bsicamente candidas) a nivel vaginal

Se debe considerar que en caso de usar progestgenos en mujeres embarazadas, sobre todo en las primeras etapas, puede producir masculinizacin de un feto femenino (aparicin de caractersticas masculinas), por su actividad de tipo androgenica. Los usos teraputicos de los progestgenos: Tension premenstrual Dismenorrea Hemorragia uterina funcional Endometriosis Carcinoma de endometrio Supresion de lactancia (no muy frecuente) Retrasar la menstruacin (razones deportivas) Terapia anticonceptiva

Antiprogestagenos Son antagonistas de la progesterona, especficamente tenemos la Mifepristona. Tambin es un derivado 19Nor, como tiene una estructura parecida a los progestgenos se une a los receptores de la progesterona presentando una afinidad 5 veces mayor que la hormona natural, por lo tanto acta como un antagonista competitivo a nivel de receptores y al tener mayor afinidad predomina su unin por sobre la progesterona. En cuanto a su frmaco cintica: se absorbe bien administrada por la va oral, tiene una alta fijacin a protenas plasmticas y una vida media variable entre 12-72 horas. Al ser administrada en el embarazo (en etapas tempranas) provoca en el endometrio una funcin antigestante. Pero si se utiliza en etapas tardas facilita las contracciones del endometrio y la expulsin del contenido. Si es utilizado en la etapa inicial adems puede impedir la formacin del cuerpo luteo. Por todo esto la Mifepristona es un abortivo. Como abortivo la dosis sera de 500mg, 1 a 2 das. Despus se complementa con derivados prostaglandinicos como el Misoprostol. Cules serian las aplicaciones prcticas o usos teraputicos de la Mifepristona? Induccin de la menstruacin (no muy segura como anticonceptivo de emergencia) Induccin del aborto Evacuacin del feto muerto Induccin del parto (no recomendable con fetos viables por posibles trastornos)

Hormonas Sexuales Masculinas Aqu tenemos los andrgenos y anti-andrgenos. Los andrgenos estn bsicamente representados por la testosterona y son secretados fundamentalmente por los testculos, tambin son secretados en la mujer por los ovarios. Tal como el hombre produce estrgenos, la mujer produce testosterona. Y tambin son producidos por la corteza suprarrenal, aunque en un porcentaje menor; solamente el 10% de la testosterona circulante en el hombre es producida por las suprarrenales.

Farmacocintica La testosterona es en realidad una pro-hormona porque para ejercer su accin fisiolgica o farmacolgica debe reducirse a su forma activa que es la dihidrotestosterona (DHT). Los testculos tambin producen estradiol que tiene algunas acciones metablicas y anti andrognicas. Luego de la biotransformacin los principales metabolitos que se eliminan por la orina, previamente conjugados con cido glucornico y sulfatos son: la androsterona es un metabolito de la dihidrotestosterona (DHT) y la etiocolonalona metabolito de la testosterona. Ambos son inactivos farmacolgicamente. Estos son los 17-cetoesteroides que se encuentran en orina con otros 17 cetoesteroides provenientes de las corteza suprarrenal.

El receptor andrognico de la testosterona pertenece a la misma superfamilia donde estn los corticoides, acaloides, receptores de estrgenos y progesterona, por lo tanto interacta a nivel citoplasmtico, llega al ncleo donde estimula o inhibe la sntesis de determinadas protenas. El receptor tiene afinidad por la testosterona, pero tiene mayor afinidad por la DHT que es producida en las clulas diana gracias a la 5-alfa-reductasa, que es la enzima que transforma la testosterona en su forma activa: la DHT. El receptor como tiene ms afinidad por la DHT es ms estable con esta. Entonces el complejo DHT-receptor es ms estable que el complejo testosterona-receptor. Respecto a las enzimas 5- alfa reductasa que actan sobre la testosterona existen 2 isoformas y tienen un 50% homologa en la secuencia de sus aminocidos. Tenemos el gen de la enzima alfa-reductasa tipo 1 que se encuentra en el cromosoma 5 y se expresa preferentemente en la piel y en reas no genitales como el cuero cabelludo, hgado, cerebro, etc. El gen de la alfa-reductasa tipo 2 se encuentra en el cromosoma 2 y se expresa en los tejidos genitales: testculo, epiddimo, vescula, prstata y tambin en el hgado. Entonces la diferencia entre las isoenzimas es que una se encuentra en reas no genitales y la otra se encuentra en reas fundamentalmente genitales. Ac tenemos la estructura de la testosterona y se puede ver que el anillo tiene un solo doble enlace, no es como el anillo aromtico de los estrgenos Como pasa con todas las hormonas naturales, si ustedes la administran por va oral, son inactivadas rpidamente por el hgado por el efecto de primer paso, por lo tanto hay que administrarla por va parenteral. De la testosterona tenemos derivados sintticos como los esteres: el propionato, cipionato y enantato, que son pro-drogas que sal administrarse por va intramuscular se desdoblan en testosterona para que luego la 5-alfa-reductasa la transforme en dihidrotestosterona. La testosterona circula unida a la protena transportadora de andrgenos ABP (androgen binding protein) en un 99% y tambin se une a la albmina en un porcentaje mucho menor y un porcentaje bajo circula como testosterona libre. Es decir la formula diferencial entre la testosterona unida a protena y la unida a albmina da como resultado a la libre. Una vez que ingresa la testosterona a la clula blanco es transformada enzimticamente a su forma activa (DHT) por la 5-alfa-reductasa. La biotransformacin ocurre en el hgado con la oxidacin del grupo 17-OH, reduccin del anillo A o del grupo cetnico en C3 dando origen a sus metabolitos en la orina. Acciones fisiofarmacolgicas de la testosterona 1. Acciones sexuales: As como los estrgenos provocan cambios tangibles que hacen que una nia se transforme en mujer, la testosterona provoca cambios tangibles en el nio que hace que se convierta en un hombre.

Efectos andrognicos sobre los rganos sexuales primarios: Promueve el crecimiento de escroto, pene y glndulas secretorias sexuales. Aumenta el peso y crecimiento testicular

 Estimula la espermatognesis Estimula la maduracin de la espermtica en espermatozoide Completa las caractersticas del semen y estimula la constitucin definitiva en su paso por epiddimo y conductos deferentes. Aumenta la lbido Efectos sobre las caractersticas sexuales secundarias: Aumenta la masa muscular (accin anablica) Proliferacin sobre la glndulas sebceas (la aparicin de acn se relacina con este efecto) Engrosamiento de la piel Hipertrofia de la laringe y produccin de una voz grave permanente Distribucin del vello masculino en:pubis, tronco, extremidades y barba. La testosterona tiene una relacin determinada genticamente con la apaicin de calvicie en el hombre, en estos individuos se utilizan antagonistas de la testosterona. Aumento del ritmo de crecimiento de los huesos largos en la pubertad y aumento de estatura. Cierre de las placas epifisiarias y cartlago de conjuncin ( lo hace indirectamente, mediante su conversin en estrgenos por la aromatasa) Comportamiento ms agresivo y mayor vigor fsico en el hombre que en la mujer. Acciones anablicas son tambin evidentes en otros rganos y sistemas: hgado, rin, corazn, mdula sea, etc. Acciones sobre la hipfisis: produce retroalimentacin negativa inhibe al hipotlamo, este inhibe a la hipfisis y este inhibe a las gnadas Accines metablicas: Los andrgenos y la testosterona producen efectos anablicas y de tipo mineralcorticoide. Aumento de la sntesis de protenas Incremento de la retencin de nitrogno y balance de N positivo Accin miotrfica: aumento de la masa muscular Aumento de la estatura corporal: efecto sobre huesos largos. Aumento del peso corporal Retencio de sodio,cloro y agua: accin mineralcorticoide Retencin de fosforo y potasio. Estimulo de la eritropoyesis: estimula la eritropoyesis por aumento de la produccin de eritropoyetina a nivel de los riones, por esto y por su accin anablica ha sido utilizada en anemias aplsticas de distinta etiologa, en pacientes con problemas en la eritropoyesis asociado a insuficiencia renal, o sea se utilizan por su accin estimulante de la eritropoyesis.

2. 3.

4.

As como los estrgenos tenan accin antineoplsica principalmente en cnceres testiculares y cnceres mamarios en mujeres con muchos aos de menopausia, la testosterona tambin posee accin antineoplsica sobre todo en el carcinoma de mama avanzado cuando no es operable y donde la RDT no est indicada. El porcentaje de xito es aprox. 30%, por lo tanto no es un tratamiento de primera eleccin en el cncer de mama, dado que el resultado es mediocre, de primera eleccin pueden ser otros frmacos como el tamoxifeno u otro antineoplsico ms especfico.

Para qu se utiliza la testosterona? Hipogonadismo masculino: como terapia hormonal de reemplazo Climaterio masculino: como terapia hormonal de reemplazo Osteoporosis: por la accin anablica Carcinoma de mama metasttico: idem Edema angioneurtico hereditario: idem Estados catablicos: idem Actividades de tipo deportivas: algunos los utilizan para aumentar el rendimiento deportivo, aunque para esto se utilizan los anablicos que se vern ms adelante.

Cules son los efectos adversos de los andrgenos? Caractersticas masculinizantes Toxicidad heptica (pueden llegar a producir carcinoma heptico). Disminucin de la espermatognesis. Pueden llegar a producir efectos feminizantes (aunque parezca paradojal).

Antiandrgenos Pueden actuar de 2 maneras: Inhibir la transformacin de testosterona (prohormona). Bloquear el receptor andrognico, o sea antagonismo competitivo.

Dentro de los antagonistas especficos de la testosterona, o sea que compiten a nivel de la testosterona en los receptores andrognicos, est la ciproterona que se expresa como acetato de ciproterona y la flutamida, ambos son antitestosterona a nivel de receptor. Pero, quizs los ms utilizadas son los que impiden la activacin de la testosterona (se activa por accin de la 5- reductasa que la reduce a su forma activa), el ms utilizado es el finasteride.

Hay otros agentes que estn en estudio, unos afectan la liberacin gonadotrofnica, pero no se hablar de ellos.

Inhibidores de la 5- reductasa Especficamente inhiben la 5- reductasa tipo II (acta a nivel genital). Principal representante Finasteride A dosis habituales (5mg/da), produce el descenso de casi un 75% de los niveles de la testosterona activa (dihidrotestosterona), esto trae como consecuencia que

se eleva en 10% la prohormona, o sea, disminuye en la forma activa y aumenta un 10% la prohormona.

A nivel prosttico, la dihidrotestosterona se reduce casi en un 90% y la testosterona se eleva casi 7 veces, sin embargo reduce el tamao de la prstata en pacientes con HBP, as que el finasteride es til para el tratamiento de la HBP junto con el doxazosine. No se ha demostrado eficacia con el finasteride, para el tratamiento del cncer prosttico.

Desgraciadamente se reduce el volumen del lquido seminal pero NO afecta el nmero, la forma o la motilidad de los espermatozoides. Finasteride Se absorbe bien por VO Vida media de 6 hrs aprox. en varones de edad mediana, y 8 hrs en los ancianos. Las cifras normales de la dihidrotestosterona vuelven al nivel normal a las 2 semanas despus de haber suspendido la medicacin. Va de eliminacin Renal (fundamentalmente), digestiva. No requiere ajuste en la insuficiencia renal, o sea un paciente con insuficiencia renal toma la misma dosis que n paciente sin insuficiencia. RAM: Disminucin de la lbido, impotencia, pero no es en todos los pacientes pero no en todos los pacientes, slo en un pequeo nmero. Qu pasa si se utiliza durante el embarazo? Podran afectar los genitales externos de los fetos masculinos ya que tiene una accin anti androgenica. El Finasteride se utiliza fundamentalmente en Hiperplasia Prosttica Benigna y otros trastornos caracterizados por la hiperactividad dehidrosterona como es la calvicie. Anablicos Son derivados de los andrgenos que ayudan al cuerpo a absorber protenas y de esa manera propiciar el desarrollo de la musculatura esqueltica, del tejido seo y de la piel. Las caractersticas andrognicas de la testosterona se relacionan con la masculinidad: durante la pubertad permite el desarrollo sexual masculino, el crecimiento capilar en el cuerpo y el agravamiento de la voz. Los anablicos estn diseados para las funciones de crecimiento de la testosterona, pero expresando mnimamente sus efectos masculinizantes. Los anablicos van por la sangre, llegan al ADN donde incrementan la sntesis de protenas. Beneficios: Accin androgenica cuando hay dficit de Testosterona. Lo ms importante es la accin anablica, que aumenta la masa muscular en desnutricin, algunos canceres y anemias. La gran mayora no son utilizados con estos fines, son mal utilizados por algunos deportistas para lograr mayor masa muscular y por ende ms fuerza. RAM: En hombres:

 Atrofia Testicular e Hipertrofia Prosttica: Ambas implican gran riesgo de cncer. Los anablicos se han asociado con Hiperplasia Prosttica Benigna, esto generalmente ocurre cuando se utilizan por largo tiempo, pero se ha informado que en algunos atletas puede ocurrir en periodos cortos de tiempo. Reduccin de la Produccin de Esperma. Impotencia: En un principio aumenta el inters sexual, aumentando la frecuencia y la duracin de las erecciones. Pero con el uso prolongado de anablicos esta reaccin revierte y hay poco inters o imposibilidad de mantener la ereccin. Afortunadamente esto en algunos casos es reversible al suspender el anablico. La impotencia se debe a una disminucin en la produccin de Testosterona por parte de los testculos, ya que los anablicos provocaran un Feedback negativo en el sistema endocrino natural. Ocasionalmente el uso de elevadas dosis de anablicos puede llevar a tal desequilibrio entre hormonas anablicas y andrgenos que los efectos andrgenos que controlan la habilidad de mantener una ereccin quedan diluidos. Calvicie: pierden una cantidad significativa de pelo durante el uso de anabolicos. Esto ocurre especialmente en personas que tienen un tipo gentico dominante hacia la calvicie. Dificultad o dolor en la miccin. Ginecomastia. En mujeres: Virilizacin: Hipertrofia del cltoris (irreversible), desarrollo anormal del velo facial y corporal, agravamiento de la voz (primer signo del mal uso de los anablicos, muchas veces irreversible). En ambos sexos: Ictericia. Acn. Retencin de Lquido y Edema. Podra influir en el cncer heptico, renal y prosttico (generalmente puede manifestarse despus de los 50 aos en aquellos pacientes que utilizaron por largo tiempo anablicos, provocando mayor incidencia de stos Ca) Mayor tendencia a procesos hemorrgicos porque afecta a los factores de coagulacin Cefaleas crnicas (frecuente en pacientes que consumen anablicos sufran de cefaleas crnicas la que puede ser un sntoma de HTA) Hay mayor incidencia de desgarros musculares, sobre todo en atletas que utilizan anablicos Estatura baja Insomnio Los anablicos presentan un efecto estimulante sobre el SNC que afortunadamente es reversible cuando se suspende la medicacin, pero se consideran drogas adictivas porque tiende a producir dependencia y cuando no utilizan el frmaco se ponen muy agresivos con su entorno, llegando incluso a provocar paranoia El comit olmpico nacional el 04/02/99 declar que el consumo de anablicos est prohibido en toda actividad deportiva. Respecto a los anablicos existe slo un preparado:

Nandrolona decanoato Se presenta como sal de decanoato y la nandrolona es el anablico)

La forma farmacutica son ampollas de 25- 50-100 mg Se administra por va IM profunda El efecto dura entre 15-21 das

Para terminar la parte de la farmacologa endocrina vamos a comenzar a hablar de:

LA ANTICONCEPCIN HORMONAL
Qu son los mtodos anticonceptivos (MAC)? Son todos aquellos procedimientos o tcnicas destinadas a evitar el embarazo. Esto viene desde que el hombre apareci sobre la Tierra, cuando descubri que existe una relacin directa entre la relacin sexual y la concepcin, trat de privilegiar una en desmedro de la otra. Y as aparecieron una serie de mtodos anticonceptivos. Requisitos de un MAC Debe ser eficaz, no producir embarazos no deseados. Debe ser inocuo, es decir que no produzca efectos negativos importantes. Debe ser bien tolerado. Debe ser de fcil uso. Debe ser un mtodo reversible. Debe ser aceptado por la paciente y su pareja. Debe ser accesible y estar disponible.

La eleccin de un mtodo se debe basar en que adems de los beneficios anticonceptivos tenga: Beneficios no anticonceptivos Eficacia Contraindicaciones por ejemplo si la usuaria es epilptica, hipertensa, obesa, de ms de 35 aos. Efectos secundarios deben ser tolerables, que no produzca una alta incidencia de efectos negativos. Que se ajuste a un plan de vida personal y reproductiva. Acceso a atencin mdica. Costo de los anticonceptivos. Cambio en las necesidades durante la vida reproductiva (MAC segn la edad). Patrn de actividad sexual. Colaboracin por parte de la pareja. CLASIFICACIN DE LOS MAC Existen mtodos reversibles e irreversibles. 1. METODOS REVERSIBLES

Mtodos Folklricos: vinagre, limn, otros. Mtodos Naturales: lactancia.

 Mtodos Abstinencia Peridica:

Ogino - Knauss Temperatura Basal

Billings Sintotrmico.

Mtodos de Barrera: Preservativo y Diafragma Mtodos Mecnicos: Coitus Interruptus y Duchas vaginales Mtodos Qumicos: Estos actan sobre la movilidad o destruyen directamente al espermio,
impidiendo que llegue al vulo.

Espermicidas Espermiostticos Jaleas Aerosoles

Espumas vulos Supositorios Otros (pesarios).

Mtodos Hormonales:
Oral Trifsico Oral Monofsico Oral Monofsico baja dosis

Inyectables depsito de tres meses Inyectables depsito Mensual

Oral Mini dosis de Progestgenos Mtodos Intrauterinos: Inertes y Bioactivos

2. METODOS IRREVERSIBLES: Femenino: Esterilizacin Tubrica. Masculino: Vasectoma

Indicados en personas que no quieran tener ms hijos, personas con problemas mentales.