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ACTUALIDAD CIENTFICA

MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA

Alendronato sdico
MARIN CARRETERO
Vocal de Distribucin del COF de Barcelona.
NH2

CH2

CH2

CH2

HO

ONa3H2O

OH

OH

OH

Frmula estructural

El alendronato sdico es un bifosfonato que contiene nitrgeno y es un potente inhibidor de la resorcin sea. Al aumentar la masa sea, disminuye el riesgo de fracturas osteoporticas. Administrado una vez al da, ha demostrado su eficacia en evitar fracturas en sitios clnicamente claves, incluyendo la cadera, y ha establecido un estndar de comparacin de los tratamientos osteoporticos.

as mujeres posmenopusicas tienen un alto riesgo de presentar osteoporosis, debido a la rpida disminucin de la masa sea (DMO) posterior al inicio de la menopausia. Diversos aspectos, como la carga gentica, estilo de vida, nutricin e historial clnico, contribuyen al desarrollo de la osteoporosis. El objetivo final del manejo de la osteoporosis es la prevencin de fracturas. Los datos disponibles sugieren que la eficacia antifractura de los tratamientos antirresortivos est relacionada con su capacidad para incrementar la densidad mineral sea. El alendronato sdico es la sal monosdica del cido bifosfnico. Como todos los bifosfonatos, es un anlogo del pirosfosfato, un regu-

lador endgeno del recambio seo, en el cual el oxgeno del P-O-P ha sido reemplazado por un carbono. Esta sustitucin ha dado origen a una gran familia de compuestos que representan a los inhibidores ms efectivos de la resorcin sea disponibles en la actualidad. Las propiedades nicas de esta clase incluyen la concentracin en el tejido diana (hueso), exposicin limitada en el resto de tejidos no diana, rpida eliminacin renal y baja absorcin sistmica.

tando la masa sea. Se han propuesto tres mecanismos celulares como la base de estos efectos: Disminucin en la actividad osteoclstica. Disminucin en la formacin de osteoclastos. Disminucin en el ciclo de vida de los osteoclastos.

La disminucin en la actividad osteoclstica es un efecto bien establecido del alendronato. Diversos estudios han demostrado que el alendronato se une preferentemente a sitios de resorcin sea activa, Mecanismo de accin es decir, debajo de los osteoclastos. El alendronato inhibe la resorcin Cuando los osteoclastos acidifican sea a nivel tisular, modificando su la interfase sea al comienzo de la ndice hacia la formacin y aumen- resorcin, el alendronato es liberaVOL 21 NM 11 DICIEMBRE 2002

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MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA
Efecto del alendronato sdico frente a placebo sobre las fracturas no vertebrales en el estudio FOSIT despus de un ao

do en el espacio de resorcin e interfiere con la formacin del borde rugoso debajo de los osteoclastos. De esta forma, el alendronato inactiva los osteoclastos e inhibe la resorcin. Se ha observado en diversos estudios que el alendronato disminuye la formacin de osteoclastos sin que se haya establecido an la importancia clnica de este efecto. Se ha observado, asimismo, una disminucin en el ciclo de vida de los osteoclastos como resultado de la apoptosis. La capacidad del alendronato de interrumpir la formacin del borde rugoso osteoclstico puede deberse a la inhibicin de un paso limitante en la va metablica del colesterol, que es esencial para la funcin y supervivencia de los osteoclastos.

Pacientes con fracturas no vertebrales (%)

5 4,4 4 Reducccin del riesgo 47% (p-0,021) 2,4 2

0 Placebo (n=958) Alendronato sdico (n=950)

Fuente: Pols HAP et al. Osteoporos Int 1999;9:461-8.

En estudios de fase III, ms del 96% de las mujeres tratadas con alendronato durante 3 aos presentaron aumentos cuantificables en la disminucin de la masa sea de la columna

El volumen medio de distribucin en estado de equilibrio exclusivo del hueso es de 28 l. Los resultados indican que aproximadamente la mitad de la dosis intravenosa es absorbida por el esqueleto y la otra mitad es eliminada en orina. Aproximadamente el 50% de la radiactividad de una dosis intravenosa de alendronato es eliminada por orina en 72 horas, apenas existe eliminacin a travs de las heces. El alendronato se incorpora a la matriz sea donde es farmacolgicamente inactivo, con una vida media terminal de 10 aos aproximadamente. Beneficios clnicos

dad de un tratamiento sobre el riesgo de fractura en la poblacin general de mujeres posmenopusicas con osteoporosis. Alendronato demostr las siguientes acciones en mujeres con o sin historia de fractura vertebral previa: Increment significativamente la DMO en columna y cadera a los 3 aos. Redujo el riesgo de fractura de cadera en un 63% a los 18 meses. Redujo significativamente el riesgo de nuevas fracturas vertebrales a los 3 aos. Redujo significativamente el riesgo de fracturas vertebrales mltiples en un 90% a los 3 aos. Adems de su eficacia antifractura, demostrada en ensayos clnicos, est su capacidad para incrementar la DMO. En estudios de fase III, ms del 96% de las mujeres tratadas con alendronato durante 3 aos presentaron aumentos cuantificables en la DMO de la columna que se han mantenido durante 7 aos de tratamiento en estudios con alendronato. Alendronato redujo las fracturas en las localizaciones osteoporticas clave de mujeres posmenopusicas, con o sin fracturas previas, que participaron en numerosos estudios a gran escala de diseo, aleatorios, doble ciego y controlados con placebo. Los ensayos aleatorios realizados con diferentes trataOFFARM

Farmacocintica La biodisponibilidad oral del alendronato, en relacin con una dosis intravenosa en mujeres, fue de 0,64% para el rango de dosis entre 5 y 70 mg, cuando se administr tras un ayuno de 8 horas, y 2 horas antes de una comida. La biodisponibilidad disminuye en un 60% por la ingestin de caf o zumo de naranja y en un 40% por la ingestin de una comida media hora antes o una despus de una dosis. Por ello, el alendronato debe ser administrado con un vaso lleno de agua al menos media hora antes de la ingestin de los primeros alimentos o medicamentos del da.
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Alendronato redujo significativamente el riesgo de fractura clnica no vertebral en un ao, en un estudio multinacional aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, realizado en casi 2.000 mujeres posmenopusicas. Se observaron incrementos significativos en la DMO de columna y cadera que se evidenciaron a los 3 meses de iniciarse el tratamiento con alendronato. La eficacia de alendronato ha sido demostrada en varios estudios. El estudio FIT ha sido el mayor ensayo clnico prospectivo, aleatorio y controlado hasta el momento, para evaluar la efectivi-

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MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA

Efectos del tratamiento continuo con alendronato sdico en la remodelacin sea

A. Alendronato sdico se une selectivamente a sitios activos de resorcin sea

B. Alendronato sdico disminuye la cantidad

de hueso reabsorbido mediante la inhibicin de los osteoclastos

C. El volumen promedio de hueso nuevo formado excede el volumen del reabsorbido

D. resultando en un incremento neto de la masa sea

tamiento, en la incidencia de efectos adversos gastrointestinales superiores registrados con mayor frecuencia: dolor abdominal, nuseas, dispepsia y regurgitacin cida. Las lceras gstricas relacionadas con la medicacin son menos frecuentes con el tratamiento semanal que con el tratamiento diario. Se observ una menor incidencia de efectos adversos (en las categoras agrupadas de irritacin esofgica, irritacin gstrica o duodenal, y la categora ms grave de perforaciones gstricas o duodenales, lceras o sangrados) con el tratamiento semanal que con el tratamiento diario. En general, los efectos adversos esofgicos (y su consecuente abandono de tratamiento) fueron menores en el tratamiento semanal que en el tratamiento diario. Desde su lanzamiento, alendronato ha sido prescrito a aproxima-

mientos, para la osteoporosis en mujeres posmenopusicas, han demostrado una eficacia antifractura variable. Se ha probado de forma consistente a travs de varios estudios que alendronato previene fracturas de columna y cadera, localizaciones clnicamente importantes en la osteoporosis. Adems, se ha demostrado que alendronato reduce las fracturas sintomticas y asintomticas en mujeres con o sin fracturas previas. Estudios con otros tratamientos han mostrado efectos circunstanciales que varan dependiendo de la localizacin clnica y de un estudio a otro. El fundamento para explorar el posible uso de la administracin semanal de alendronato, como alternativa a la dosis oral diaria, se basa en la evidencia de que una administracin semanal es ms cmoda para las pacientes y no altera la eficacia ni la tolerabilidad. La administracin semanal aumenta la aceptacin del paciente y el cumplimiento teraputico, importante para garantizar la eficacia de cualquier medicamento, y ms, en el caso de enfermedades asintomticas como es la osteoporosis.
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Tolerabilidad El perfil de seguridad general de alendronato semanal 70 mg y alendronato 10 mg diarios fue semejante, con una incidencia de abandonos similar debido a acontecimientos adversos. Alendronato semanal fue en general bien tolerado, con un perfil de seguridad clnico y de laboratorio similar al de alendronato diario. Los efectos adversos gastrointestinales superiores se presentaron en el 22,4% de las pacientes tratadas con alendronato semanal, frente a 23,5% en el grupo diario. Durante el estudio se registr un nmero muy pequeo de episodios adversos gastrointestinales superiores graves, pero ninguno fue observado con alendronato semanal. En realidad, se observ una incidencia menor de efectos adversos gastrointestinales con alendronato semanal. Estos datos sugieren que el rgimen de dosificacin semanal no tiene un potencial aumentado, e incluso puede ser menor, para asociarse con irritacin de tracto gastrointestinal superior. No se observaron diferencias significativas, en ambos grupos de tra-

Desde su lanzamiento, alendronato ha sido prescrito a aproximadamente 3,5 millones de pacientes en todo el mundo

damente 3,5 millones de pacientes en todo el mundo. La experiencia indica que el perfil de seguridad de alendronato es similar al documentado en estudios clnicos si se administra correctamente. As pues, tanto en los estudios clnicos con ms de 17.000 pacientes como en la prctica clnica, alendronato se ha establecido en la osteoporosis posmenopusica como un tratamiento bien tolerado. s

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