Amorim DS e cols.

Infeces por Aspergillus

Atualizao

Infeces por Aspergillus spp: aspectos gerais

Aspergillus infections: general aspects

Daniela Silva de Amorim1, Nelson Luis de-Maria-Moreira2, Carlos Damio Rebelo de Amorim3, Svio Silva Santos4, Jlio Maria de Oliveira5, Carlos Pereira Nunes5, Paulo Csar de Oliveira6, Andria Patrcia Gomes7
Descritores: aspergilose, pneumopatias fngicas. Keywords: aspergilosis; lung diseases, Fungal.

Introduo
A aspergilose pulmonar uma condio infecciosa, no contagiosa, de etiologia fngica, determinada por espcies do gnero Aspergillus1,2,3, normalmente Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger e Aspergillus terreus2,4. A infeco resulta da aspirao de condeos presentes no ar, principalmente em ambientes midos, locais preferenciais para o encontro do agente 3. Aspergillus so fungos ubquos, encontrados prioritariamente no domiclio, em alimentos, solos e piscinas, dentre outros locais3. A forma pulmonar da aspergilose a mais freqente. As formas extra-pulmonares geralmente so

graves, como no caso do acometimento cerebral, ocular, cutneo, sseo e cardiovascular1. A maior gravidade da aspergilose pulmonar ocorre nos casos em que h imunodeficincia, principalmente nos pacientes hospitalizados, com contagem de granulcitos menor que 500 clulas/ mm3, em uso da terapia imunossupressora - como os glicocorticides ou agentes citotxicos - e eventualmente nos pacientes portadores da Sndrome de Imunodeficincia Adquirida (AIDS), condies que caracterizam o carter oportunista desta micose1,2. O objetivo do presente artigo discutir os principais tpicos da aspergilose, focalizando na epidemiologia, patogenia, diagnstico e teraputica.

1. Faculdade de Medicina de Terespolis. Fundao Educacional Serra dos rgos. 2. Hospital Universitrio Antnio Pedro. Universidade Federal Fluminense. 3. Hospital Santa Lcia de Braslia DF. 4. Internato de Clnica Mdica. Faculdade de Medicina de Terespolis. Fundao Educacional Serra dos rgos. 5. Disciplina de Clnica Mdica. Faculdade de Medicina de Terespolis. Fundao Educacional Serra dos rgos. 6. Disciplina de Propedutica Mdica. Faculdade de Medicina de Terespolis. Fundao Educacional Serra dos rgos. Ncleo de Estudos em Tuberculose (NET), FESO. 7. Disciplinas de Clnica Mdica e Doenas Infecciosas e Parasitrias.Faculdade de Medicina de Terespolis. Fundao Educacional Serra dos rgos. Ncleo de Estudos em Tuberculose (NET), FESO. Trabalho realizado no mbito das atividades do Ncleo de Estudos em Tuberculose (NET), FESO. Endereo para correspondncia: Prof. Andria Patrcia Gomes. Fundao Educacional Serra dos rgos (FESO), Ncleo de Estudos em Filosofia e Sade (NEFISA) DPPE. Av. Alberto Torres, 111 Alto 25964-000 Terespolis RJ. E-mail: andreiapgomes@terra.com.br Artigo recebido para publicao no dia 20/05/2005 e aceito no dia 23/06/2005, aps reviso.

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Aspectos Histricos A denominao Aspergillus foi proposta em 1729, por P . A. Michaelli, pela semelhana com o aspersrio, instrumento com o qual se aspergia a gua benta em cerimnias religiosas1,5. Os primeiros casos humanos foram relatados em 1840, por Bennet, Sluyter e Rayer1, em pessoas que tinham contato com solo, adubo e vegetais. Em 1850, o termo aspergilose foi empregado pela primeira vez, por Fresenius, ao descrever a infeco em pssaros. Em 1890 realizada a primeira descrio clnica da molstia por Dieulafoy, Chantemesse e Widal6, os quais relacionaram as manifestaes da aspergilose com as da tuberculose, motivo pelo qual foi denominada de pseudotuberculose mictica. A associao com a asma brnquica foi relatada no fim do sculo XIX, por Rnon 7 e, somente em 1925, Leeuwen e colaboradores8 observaram que o processo alrgico respiratrio participava da fisiopatologia da aspergilose. O termo aspergiloma surgiu em 1938 para descrever a massa fngica encontrada em cavernas pulmonares1. A grande contribuio ao conhecimento da forma broncopulmunar alrgica foi dada por Pepys, em 1969, a partir da anlise de testes cutneos na presena de asma e aspergilose9. Micologia Aspergillus so fungos filamentosos encontrados em todas as estaes do ano, dispersos no solo, em vegetais ou qualquer matria em decomposio, o que garante a disperso dos condeos, a forma infectante1,2. Segundo Rapper & Fennell, 198810, h aproximadamente 900 espcies de Aspergillus, os quais foram classificadas em dezoito grupos respeitando-se os parmetros morfolgicos. Dos dezoito grupos, doze so causadores de doena humana, entre os quais se destacam as espcies A. fumigatus (85%), A. flavus (510%) e A. niger (2-3%), os demais casos por A. terreus, Aspergillus versicolor, Aspergillus nidulans, Aspergillus glaucus, Aspergillus clavatus, Aspergillus cervinus, Aspergillus candidus, Aspergillus flavipes e Aspergillus ustus5. O quadro 1 apresenta a classificao taxonmica do fungo11.
Quadro 1 - Classificao do fungo Aspergillus fumigatus. Reino Fungi Diviso Eumycota Subdiviso Deuteromycotina Classe Hyphomycetes Ordem Hyphomycetales Famlia Moniliaceae Gnero Aspergillus

Epidemiologia Aspergillus ssp so cosmopolitas e freqentemente encontrados em ambientes midos e mofados, bem como em solos frteis em que haja matria em decomposio. A forma infectante veiculada pelo ar1,2. No h predileo por zonas climticas, sexo, idade e etnia, sendo uma doena de ocorrncia universal1. Alm de determinar infeco humana, podem ser tambm patgenos de pssaros e insetos, nos quais o rgo alvo o aparelho respiratrio2. As principais sndromes relacionadas aspergilose so: (1) doena invasiva, (2) formas pulmonares e (3) extrapulmonares. No que se refere s formas pulmonares h o aspergiloma, a doena brnquica superficial, a alveolite alrgica extrnseca e a doena broncopulmonar alrgica2. Entre as manifestaes extra-pulmonares pode-se observar a sinusite, a otite, a endoftalmite e a endocardite em valva prottica. Patognese e Patologia A aspergilose considerada uma infeco fngica oportunista, ou seja, os pacientes portadores de disfuno imunolgica so mais suscetveis que os demais indivduos 5,3,12. Os principais fatores de patogenicidade incluem5: 1. Pequeno tamanho dos condeos, facilitando a disperso pelo ambiente, a aspirao pelas vias areas superiores e a inflamao dos seios paranasais e da rvore brnquica; 2. Temperatura de crescimento do fungo em torno de 37oC; 3. Capacidade de adeso ao endotlio e epitlio; 4. Invaso dos vasos sanguneos; 5. Produo de toxinas como elastase, restrictocina, fumigatoxina, dentre outras. Em relao aspergilose broncopulmonar alrgica, o processo patolgico caracterizado pela reao de hipersensibilidade dos tipos I, III e IV. Observa-se que as pessoas atpicas possuem maior predisposio para apresentar as formas alrgicas da aspergilose, a partir da colonizao parcial das vias areas. O processo inicia-se com a inalao dos esporos que migraro para os brnquios de maior calibre. O nmero de antgenos aumenta, estimulando a resposta inflamatria local e as imunoglobulinas A, E, G13. A aspergilose broncopulmonar alrgica estabelecida atravs de vrias reaes imunolgicas, em que a imunoglobulina E (IgE) ativa receptores presentes nos mastcitos e basfilos, sendo liberada por reaes de degranulao e dos mediadores qumicos. H, ento, um processo de vasodilatao com aumento da

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Quadro 2 - Sumrio das manifestaes clnicas da aspergilose2, 14,15. Forma Aspergilose pulmonar Manifestaes clnicas A forma pulmonar pode manifestar-se como infeco focal, designada por aspergiloma, bola fngica ou micetoma. O aspergiloma est presente em cavitaes pr-existentes, que ocorrem, comumente em pacientes com doenas pulmonares crnicas, em especial na tuberculose em cura por processo aberto, alm de sarcoidose, broquiectasia e pneumomicose 1,3,5 . Pode ser assintomtico ou cursar com hemoptise ou infeco bacteriana secundria 2. A aspergilose pulmonar invasiva pode ser aguda ou crnica, sendo que a primeira acomete pacientes imunocomprometidos3,5 (indivduos submetidos terapia anti-neoplsica ou a prpria neoplasia, em especial as leucemias)1 e a segunda, em geral, ocorre em pacientes etilistas, diabticos, emagrecidos, caracterizando um quadro de imunodepresso leve, cujos aspectos clnicos so febre baixa e hemopticos1,5. A forma broncopulmonar alrgica, quase que exclusiva dos asmticos e podendo acometer pacientes com fibrose cstica, decorrente da reao imunolgica com formao dos complexos antgeno-anticorpo. Do ponto de vista clnico, as manifestaes so variveis, sendo freqentes a febre elevada, a obstruo das vias areas, a eosinofilia sangunea e tissular, a elevao da imunoglobulina E. As culturas de escarro podem ser positivas. uma condio que ocorre mais comumente em pessoas da rea rural2. A aspergilose pode evoluir para a sndrome de obstruo pulmonar crnica com bronquiectasias e fibrose pulmonar. A alveolite alrgica determinada pelo Aspergillus, ocorre por repetidas inalaes da forma esporulada do fungo. caracterizada por dispnia sbita, febre, calafrios, mialgia e tosse seca que se inicia quatro horas aps a exposio ao malte e pode evoluir para a forma crnica1,2. Diferenciase da forma broncopulmonar alrgica por no haver colonizao da rvore brnquica1, sendo a eosinofilia uma caracterstica pouco freqente 2. A agresso aos seios da face pode configurar-se de trs maneiras distintas: (1) Forma Invasiva Aguda - acomete principalmente pacientes neutropnicos, incluindo transplantados de medula ssea e portadores de AIDS. Pode ser concomitante forma pulmonar ou manifestar-se isoladamente. Apresenta-se, na maioria das vezes, de maneira agressiva e destrutiva, invadindo a rbita e por vezes, o crebro a partir dos seios paranasais. Os sintomas so inespecficos cursando com febre, tumefao orbital, obstruo nasal e dor facial. Para realizao do diagnstico a tomografia computadorizada apresenta maior sensibilidade que a radiografia convencional. As imagens mais caractersticas incluem a opacificao dos seios, com destruio ssea ou invaso de tecidos prximos; (2) Forma Invasiva Crnica - pacientes com infeco pelo HIV, em uso de corticoterapia sistmica ou com diabetes, podem apresentar infeco crnica pelo Aspergillus sp em seio etmoidal, com progresso para eroso ssea em direo a rbita. Cefalia, anosmia e diplopia so as manifestaes clnicas usuais; (3) Forma Fngica Alrgica - pode se apresentar como uma sinusite crnica sem resposta teraputica, normalmente associada a polipose nasal. Na tomografia computadorizada no se evidenciam sinais de doena invasiva. Em pacientes severamente imunocomprometidos, com doena fngica disseminada, podem coexistir leses cerebrais expansivas causadas por Aspergillus sp. Este pode ainda, originar abscessos cerebrais, que a causa mais comum deste tipo de acometimento em receptores de rgos slidos. Meningite e envolvimento da medula so raros. Ceratite ps traumtica pelo Aspergillus sp tem sido relatada com alguma freqncia na literatura especializada. Com menor freqncia, uma endoftalmite pode surgir no contexto de uma infeco generalizada, em transplantados. Pode resultar, ainda, da invaso da rbita, decorrente de uma infeco em seios paranasais. A pele pode ser infectada por Aspergillus sp durante processos disseminados, ou mesmo, de modo primrio ps-trauma ou queimaduras, em pacientes imunocomprometidos. As leses podem se apresentar como ppulas, pstulas, ndulos, abscessos subcutneos, granulomas ou leses necrticas. Vrias espcies de fungos podem determinar intoxicao crnica por ao de micotoxinas metabolicamente produzidas. O Aspergillus flavus produz a aflatoxina e a ingesto pelo homem de alimentos contaminados capaz de determinar quadros de hepatite aguda. Incluem otomicose, onicomicose, endocardite, aneurismas micticos, a infeco de prteses vasculares, osteomielite, e afeces de rgos como estmago, fgado, bao e rins5.

Aspergilose broncopulmonar alrgica

Alveolite Alrgica

Sinusopatia

Acometimento neurolgico

Olhos

Doena Cutnea

Micotoxicose

Outras Manifestaes

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permeabilidade vascular, contrao da musculatura lisa do brnquio, o que facilita a reteno de mais esporos do fungo e afluxo de moncitos, eosinfilos, neutrfilos e leuccitos. Alm disso, o sistema complemento tambm ativado, tanto pela via clssica quanto pela alternativa, aumentando a injria brnquica14,15. Distingue-se, portanto, das doenas auto-imunes pela produo de complexos antgenos-anticorpos no local13. As leses broncopulmonares que caracterizam as alteraes morfolgicas da aspergilose alrgica so14,15: 1. Tampo mucoso nos brnquios; 2. Bronquite e bronquiolite exsudativa eosinoflica; 3. Granulomatose broncocntrica; 4. Pneumonia eosinoflica; 5. Bronquiectasia central; 6. Fibrose pulmonar. O tampo mucoso tem colorao verdeamarelada, podendo obstruir a luz da rvore brnquica. Na microscopia, alm da visualizao das hifas por tcnicas especficas, h eosinfilos degenerados e cristais de Charcot-Leyden14,15. Entre os achados freqentemente encontrados na aspergilose broncopulmonar alrgica, esto a bronqueolite e a bronquite exsudativa eosinoflica, que se caracterizam por edema, hiperemia e presena de muco nas clulas epiteliais. As glndulas produtoras de muco e as clulas caliciformes encontram-se aumentadas. Alm disso, pode ocorrer a metaplasia, que estreita a luz do brnquio juntamente com o processo inflamatrio14,15. A granulomatose broncocntrica caracterizada por processo inflamatrio necrosante, determinando a substituio do tecido normal por processo inflamatrio granulomatoso, podendo ser encontradas hifas em seu interior. O exsudato basoflico14,15. A pneumonia eosinoflica um processo da aspergilose broncopulmonar alrgica em que h exsudato supurativo eosinoflico, com leses em alvo acinzentadas e de bordos hemorrgicas, associadas necrose e fibrose14,15. A bronquiectasia central caracteriza-se por dilatao importante dos brnquios que podem, em casos mais avanados, apresentar formaes pseudocsticas. H uma variedade de achados microscpicos dependendo do estgio em que se encontra a doena. Podem ser observados exsudato eosinoflico, alteraes semelhantes ao tampo mucoso, processo inflamatrio e fibrose14,15. A fibrose pulmonar inicialmente caracteriza-se por exsudato intra-alveolar de consistncia firme e hiperplasia dos pneumcitos do tipo II. Progressiva-

mente, adquire aspecto de colmia, onde v-se processo inflamatrio de diferentes graus associado fibrose pulmonar14,15. Os trabalhos de Slavin14 e Patterson15 demonstram a importncia da formao dos complexos imunes na patogenia da aspergilose broncopulmonar alrgica. H estudos que referem a presena das clulas Th2 como uma predisposio gentica ao quadro de aspergilose broncopulmonar alrgica; entretanto, necessita-se de mais conhecimento a cerca do sistema de HLA5. Aspectos clnicos As manifestaes clnicas decorrem da patogenicidade do fungo e da resposta imunolgica do organismo 1. A gravidade varivel, podendo manifestar-se como processo alrgico ou at como infeco disseminada. No entanto, a maioria dos pacientes so assintomticos5. As principais manifestaes clnicas so: tosse em 87% dos casos, hemoptise em 50-80% dos casos3, dispnia e emagrecimento em 61% dos casos; fadiga, dor torcica e febre tambm podem estar presentes2. As leses so predominantemente encontradas nos lobos superiores1,2. Habitualmente, a evoluo do processo infeccioso longa e a regresso pode ser espontnea em torno de 10% dos pacientes 16. A complicao de pior prognstico a hemorragia, que pode levar o paciente ao bito. Um breve comentrio acerca das manifestaes clnicas da aspergilose apresentado no quadro 2. Diagnstico Geralmente, os exames de imagens apresentam alteraes que devem ser correlacionadas com o quadro clnico e exames laboratoriais (cultura e sorologia)3. O diagnstico da aspergilose de realizao mais difcil e complexa por conta da inespecificidade dos sinais e sintomas, pela ocorrncia muitas vezes tardia dos infiltrados pulmonares, ou mesmo por conta da dificuldade de estabelecer a diferenciao se o agente fngico , naquele momento, patognico ou mero colonizador. Alm disso, o isolamento do fungo no sangue e escarro raramente demonstrado. Os critrios diagnsticos da forma broncopulmonar alrgica so as provas laboratoriais in vivo e in vitro e os exames de imagem pulmonar correlacionados com os achados clnicos17. O diagnstico da fase inicial da doena marcado pela associao com a asma e dosagem de IgE especfica elevada. O teste de puntura, considerado de escolha para a pesquisa de IgE, poder apresentar dois tipos de reaes: a imediata e a tardia,

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caracterizada por edema importante, pouco prurido e eritema varivel, configurando a clssica reao de Arthus. Com relao aos testes cutneos, podem ser positivos em asmticos que no apresentam aspergilose, no tendo, portanto, valor para confirmao diagnstica. Em contrapartida, os teste sorolgicos so importantes para confirmao ou excluso diagnstica. Os exames de imagem, como a teleradiografia de trax, so quase patognomnicos, quando se observa o aspergiloma ou a bola fngica, geralmente localizadas em pices pulmonares. Quando o sinal de Monod est presente (caracterizado por massa slida no interior de caverna pulmonar), o melhor exame para a avaliao a tomografia computadorizada, observado-se a movimentao da massa com a mudana de decbito1. A presena de infiltrados, atelectasia brnquica e fibrose pode ser detectada na forma broncopulmonar alrgica. Todavia as radiografias so inespecficas devendo ser associada clnica e aos outros exames. A anlise de vrios critrios classificados como maior e menor podem confirmar o diagnstico detectando-se sete critrios maiores e trs menores1. O quadro 3 apresenta os critrios1.
Quadro 3 - Critrios diagnsticos maiores e menores para aspergilose1. Critrios maiores Critrios menores Asma Presena de A. fumigatus no escarro Bronquiectasias centrais Hipersensibilidade cutnea imediata a A. fumigatus Espectorao em moldes brnquicos Hipersensibilidade cutnea tardia a A. fumigatus

Eosinofilia no sangue e escarro IgE total e especfica aumentada Infiltrados pulmonares transitrios Precipitinas sricas contra antgenos A. fumigatus

Pela ampla disponibilidade nos centros clnicos, a teleradiografia de trax amplamente utilizada; todavia a ausncia de alteraes no descarta o diagnstico de aspergilose pulmonar. teleradiografia de trax observa-se a imagem em linha de trem, representando o estgio inicial de espessamento peribrnquico na aspergilose imunoalrgica, podendo ser encontrado tambm nos quadros de asma, fibrose cstica e insuficincia ventricular esquerda com hipertenso pulmonar venosa1. Outras alteraes menos freqentes so: enfisema local, fibrose, espessamento pleural e pneumotrax espontneo1. A broncografia pode ser indicada para diagnstico de bronquiectasias, sendo considerada o padro ouro; contudo, por ser um mtodo invasivo, atualmente a

tomografia computadorizada de alta resoluo o exame mais utilizado5,18. A cultura do escarro tem uma positividade de 8-34%. Deve-se considerar que nem sempre o isolamento do Aspergillus sp significa que est ocorrendo infeco, uma vez que pode ocorrer contaminao das amostras ou colonizao, sendo comum em pacientes que utilizaram antibioticoterapia. Em funo da ubiqidade, h o isolamento do fungo em amostras de escarro em 16%1 das pessoas normais; assim sendo, os resultados das culturas devem ser correlacionados presena ou no de fatores de risco como a granulocitopenia, transplante de rgos, doenas neoplsicas hematolgicas, imunoterapias e corticoterapia16. Alm disso, a cultura negativa no exclui o diagnstico; desta forma, as tcnicas de isolamento, a partir de secrees respiratrias, so consideradas de baixa sensibilidade e especificidade4,19. Os testes imunolgicos que utilizam a turbeculina inoculada por via intradrmica produzem resultados em quatro horas1. O tipo de resposta avaliado por esses testes a de hipersensibilidade do tipo I caracterizada pela formao de ppulas e eritema, mediada por IgE e bloqueada por anti-histamnico, porm sem resposta a corticosterides2. A dosagem de anticorpos encontra-se elevada em pacientes com aspergilose broncopulmonar alrgica, em especial da classe IgE. Alm disso, a presena de IgA1 parece ser um marcador da fase inicial dessa forma de aspergilose humana. A eosinofilia pode estar ausente em pacientes em uso de corticoterapia, no sendo importante para estabelecer o diagnstico. A dosagem das imunoglobulinas E e A no lavado broncoalveolar, realizadas por Richetti 20, mostraram que elas se encontram muito elevadas, sugerindo produo local importante. Estudo realizado por Geha21, verificou a presena de complexos imunes circulantes em um nico paciente. Os sorodiagnsticos, que podem ser realizados por vrias tcnicas, como a imunoeletroforese, ELISA, radioimunoensaio, imunofluorecncia, hemoaglutinao dentre outros, podem dar reaes falso-positivas alm de serem mtodos diagnsticos caros e no disponveis em todos os centros mdicos brasleiros1,2,5. A maior indicao destes mtodos no controle dos pacientes de risco1. O exame histopatolgico do tecido pulmonar de pacientes com a forma pulmonar invasiva revelam a presena de infarto hemorrgico decorrente da invaso vascular pelo agente, pneumonia, presena de hifas e da reao granulomatosa, que caracterizam a aspergilose 2,5. A reao em cadeia de polimerase (PCR) est em estudos, no sendo utilizada na prtica mdica 8.

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Estudos genticos so promissores pela alta especificidade e sensibilidade com tcnicas para ampliao do DNA-ribossomal do fungo5. Diagnstico diferencial A asma2 e a fibrose cstica so condies clnicas que fazem diagnstico diferencial com a aspergilose e muitas vezes podem estar associadas1. As manifestaes asm-ticas ocorrem, freqentemente, na infncia acompa-nhadas de urticria, eczemas, rinite e conjuntivite. Na aspergilose, emagrecimento, anorexia e tosse com expectorao acastanhada podem estar presentes. Outras afeces que cursam com obstruo brnquica e que apresentam um dos exames alterados como eosinofilia, infiltrados pulmonares e elevao dos nveis sricos de imunoglobulina E so apresentadas no quadro 41. Abordagem Teraputica H vrios determinantes que norteiam as opes teraputicas tais como1: 1- status imunolgico do paciente, 2- local da leso e 3- intensidade da micose. O uso de corticoterapia est indicado em pacientes que apresentam o componente alrgico; alm disso, o afastamento da fonte alrgica desejvel. Entre os corticides disponveis, prefere-se a prednisona, que permite melhora importante dos sintomas como tosse, hemoptise, perda ponderal e do infiltrado pulmonar1,2,22,23. necessrio o acompanhamento da dosagem de IgE total por um ano de tratamento, j que esta , atualmente, considerada um marcador da fase aguda da doena19. A utilizao dos azis antifngicos no apresenta boa resposta, embora alguns autores indicam a utilizao do itraconazol associada corticoterapia a fim de reduzir a dosagem de corticide23. Com relao evoluo da forma alrgica da

aspergilose, o controle da asma importante atravs do uso de corticosterides tpicos, cromoglicato dissdico e nedocromil. J a imunoterapia para o tratamento da asma est proscrito pela patognese da aspergilose broncopulmonar alrgica, que envolve a formao de imunocomplexos. A posologia de prednisona est detalhada no quadro 5. A eficcia da corticoterapia pode ser mensurada pela reduo em pelo menos 35% dos nveis de IgE srica total aps dois meses de tratamento. A terapia em longo prazo produz resoluo mais eficiente dos quadros graves sintomticos7. A utilizao da anfotericina B em pacientes com a forma pulmonar localizada eficaz, em especial quando associado ao tratamento cirrgico8. Em pacientes imunodeficientes graves est indicado a utilizao da anfotericina B de forma agressiva na dose plena de 1-1,5 mg/kg/dia, se tolerado pelo paciente, sendo importante atingir a dose total de 2-4 g1,2,22. A anfotericina um antibitico polinico que possui atividade fungicida, sendo uma droga que apresenta toxicidade e efeitos colaterais diversos que so relatados no quadro 61. A administrao da anfotericina B requer, portanto, a monitorizao da uria e creatinina, dosagem das aminotransferases e bilirubinas bem como a realizao do hemograma e do eletrocardiograma1. Alm disso, outros frmacos podem ser associados como analgsicos, anti-histamnico, e heparina com o intuito de reduzir os paraefeitos da droga8. Por isso um frmaco de difcil manejo. O emprego dos azis antifngicos apresenta como vantagem menos efeitos colaterais quando comparado Anfotericina B. Os mais freqentes so alteraes digestivas, podendo ser atenuados se ingerido com alimentos; outros so irregularidade menstrual e ginecomastia1. O quadro 7 apresenta o esquema teraputico com os derivados azlicos antifngicos1.

Quadro 4 - Diagnstico diferencial da aspergilose pulmonar. Diagnstico diferencial Infeces virais, bacterianas, fngicas, sarcoidose, neoplasias, colagenoses, reaes adversas a drogas e tuberculose Doenas parasitrias, tuberculose, pneumonia eosinoflica, alveolite alrgica extrnseca e vasculite de Churg-Strauss Sndrome de Job e a maioria dos pacientes com asma e dermatite atpica, mesmo sem aspergilose broncopulmonar alrgica

Exames alterados infiltrados pulmonares eosinofilia nveis sricos de IgE total elevados

Quadro 5 - Correlao entre o estgio da aspergilose broncopulmonar alrgica e a dose de corticosterides. Estgio da doena Agudo e de exacerbao (I e III) Agudo e de exacerbao (I e III) com piora do quadro radiogrfico Crtico-dependente (IV) Dose de prednisona 0,5 mg/kg/dia, dose nica matinal, durante 14 dias e a seguir, em dias alternados por trs meses 50 a 60 mg/dia por uma a duas semanas (reduz quando houver diminuio dos infiltrados) Menor dose necessria, de preferncia em dias alternados

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Quadro 6 - Toxicidade e efeitos adversos da Anfotericina B1. Toxicidade Efeitos colaterais Renal Cefalia e artralgia Heptica Nuseas e vmitos Vascular Tromboflebite Medula ssea Anemia Quadro 7 - Esquema teraputico dos derivados azlicos1. Droga Esquema Itraconazol Dose de ataque: 200 mg/dia, via oral, trs meses Dose de manuteno: 100 mg/dia, via oral, 1-2 anos Cetoconazol Dose de ataque: 200-400 mg/dia, via oral, trs meses Dose de manuteno: 100-200 mg/dia, via oral, 1-2 anos Fluconazol Dose de ataque: 200 mg/dia, via oral, trs meses

realizados estudos sobre a eficcia de instilaes de anfotericina B intranasal para os neutropnicos e transplantados pulmonares, considerando a maior tolerabilidade da medicao por esta via 23. Est em estudos tambm a combinao de itraconazol com anfotericina B intranasal com resultados promissores23.

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O itraconazol na dose de 200mg, duas vezes ao dia, pode ser um substituto da anfotericina B quando no se alcanar uma boa resposta teraputica inicial ou quando houver intolerncia anfotericina. Em pacientes com o aspergiloma sem comprometimento do sistema nervoso central o itraconazol uma boa droga16. A melhor terapia para os pacientes portadores da bola fngica o procedimento cirrgico que, embora oferea a possibilidade de cura, implica em riscos para o paciente, que geralmente est debilitado1,7,17. Relatase que em 22% dos casos ocorrem complicaes cirrgicas e a mortalidade est em torno de 7%2,16. Na forma invasiva pulmonar os medicamentos disponveis so a anfotericina B e derivados azlicos (cetoconazol, itraconazol, fluconazol, dentre outros)3. A droga mais recentemente utilizada no tratamento da forma invasiva da aspergilose a caspofungina, apresentando efeito teraputico semelhante ao da anfotericina com a vantagem de menos efeitos colaterias1. O quadro 8 apresenta os esquemas teraputicos que podem ser utilizados na aspergilose4.
Quadro 8 - Esquema teraputico da aspergilose. Forma Clnica Tratamento Aspergilose broncopulmonar Corticosteride / Itraconazol alrgica Aspergilose pulmonar Cirurgia/Itraconazol localizada Aspergilose invasiva Anfotericina B/Itraconazol

Com relao quimioprofilaxia, pacientes neutropnicos com histria de aspergilose pulmonar devem receber anfotericina B intravenosa em cada episdio de aplasia para evitar recidivas. Esto sendo

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