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Projeto Diretrizes

Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

Incontinncia Urinria de Esforo: Tratamento Farmacolgico da Insuficincia Esfincteriana

Autoria: Sociedade Brasileira de Urologia


Elaborao Final: 27 de junho de 2006 Participantes: Palma PCR, Bezerra CA, Alves RS, Dambros M

O Projeto Diretrizes, iniciativa conjunta da Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina, tem por objetivo conciliar informaes da rea mdica a fim de padronizar condutas que auxiliem o raciocnio e a tomada de deciso do mdico. As informaes contidas neste projeto devem ser submetidas avaliao e crtica do mdico, responsvel pela conduta a ser seguida, frente realidade e ao estado clnico de cada paciente.

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DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA: Reviso da literatura. GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA: A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. C: Relatos de casos (estudos no controlados). D: Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. OBJETIVO: Oferecer um guia prtico, adequado realidade brasileira, destacando as melhores evidncias disponveis relacionadas incontinncia urinria de esforo: tratamento farmacolgico da insuficincia esfincteriana. CONFLITO DE INTERESSE: Os conflitos de interesse declarados pelos participantes da elaborao desta diretriz esto detalhados na pgina 9.

Incontinncia Urinria de Esforo: Tratamento Farmacolgico da Insuficincia Esfincteriana

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INTRODUO A incontinncia urinria de esforo responsvel por 49% (variando de 24% a 75%) dos casos de incontinncia urinria que afetam a populao feminina entre 18 e 90 anos1(B). Vrias opes teraputicas podem ser propostas para as pacientes, desde forros perineais, exerccios do assoalho plvico, medicamentos e tratamento cirrgico. Nesta diretriz, nos referimos incontinncia urinria de causa uretral, especificamente insuficincia esfincteriana. Embora no se conhea a participao de cada problema, como insuficincia esfincteriana ou perda de suporte uretral, na intensidade da perda urinria, admite-se que toda paciente incontinente possua algum grau de deficincia intrnseca, portanto, postulase que o tratamento medicamentoso tenha um papel relevante. Por essa razo, o tratamento medicamentoso fundamenta-se em drogas utilizadas para aumentar a presso de fechamento da uretra. A uretra constituda de msculo liso, tecido conectivo, plexos vasculares submucosos, mucosa e msculo estriado. Todos esses componentes, em conjunto, mantm uma presso de fechamento uretral suficiente para resistir presso intravesical em repouso e garantir a continncia urinria. As mulheres com incontinncia urinria de esforo, alm da perda de suporte uretral, apresentam diferentes nveis de comprometimento desses componentes, principalmente na uretra mdia, onde se encontra o msculo estriado (tambm chamado rabdoesfncter), levando insuficincia esfincteriana intrnseca. Os medicamentos utilizados para tratamento da insuficincia esfincteriana intrnseca agem em diferentes componentes da uretra e esto classificados no quadro 1. Revisamos os efeitos dos diferentes tratamentos e verificamos quais os nveis de evidncia para cada droga proposta e estudada. O tratamento farmacolgico da incontinncia urinria de esforo se baseia no conhecimento do predomnio dos receptores adrenrgicos, 1, na uretra e no colo vesical, bem como a neuromodulao farmacolgica da norepinefrina e serotonina2(D).

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O estmulo dos receptores -adrenrgicos leva predominantemente contrao da musculatura lisa. Alm disso, a neuromodulao da norepinefrina e da serotonina aumenta o tnus do rabdoesfncter. Infelizmente, a uroseletividade dos medicamentos baixa, o que acarreta efeitos adversos que podem limitar o seu uso. A escolha do medicamento depende de vrias caractersticas de maior ou menor significado (Figura 1). Medicamentos usados incluem estrognios empregados na terapia de reposio hormonal, agonistas -adrenrgicos, antidepressivos tricclicos e inibidores da recaptao da serotonina e noradrenalina. Outras drogas menos empregadas so os antagonistas -adrenrgicos agonistas adrenrgicos 2 (Quadro 1).

Figura 1 ESCOLHA TERAPUTICA

Resultados Efeitos colaterais

Comodidade posolgica Interao CUSTOS medicamentosa Evidncias Disponibilidade Outros

Maiores

Menores

Quadro 1 CLASSIFICAO E LOCAL DE AO DAS PRINCIPAIS DROGAS INVESTIGADAS PARA O TRATAMENTO DA INCONTINNCIA URINRIA DE ESFORO Medicamento Efedrina Norepinefrina Propanolol Clembuterol Imipramina Duloxetina Estrognio Classe Agonista e adrenrgico Agonista adrenrgico Antagonista adrenrgico Agonista 2 adrenrgico Inibidor da recaptao da serotonina Inibidor da recaptao da serotonina Hormnio Local de ao Msculo liso uretral Msculo liso uretral Msculo liso uretral Msculo liso uretral Msculo liso uretral e estriado (?) Msculo estriado e SNC Msculo liso uretral, mucosa

ESTRGENOS O uso de estrgenos para o tratamento da incontinncia urinria de esforo foi um assunto controverso no passado. A dosagem ideal, a via de administrao e a durao do tratamento nunca foram claramente estabelecidos.

MECANISMO
DE AO

O trato genital e urinrio feminino tm uma origem embriolgica comum e ambos so sensveis a mudanas nos nveis sricos dos hormnios sexuais.

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Em mulheres que se encontram no perodo da ps-menopausa, tem sido sugerido que a terapia de reposio hormonal aumenta a presso de fechamento uretral, bem como o nmero de clulas epiteliais na bexiga e na uretra. Os estrgenos podem tambm potencializar a resposta aos agonistas dos receptores -adrenrgicos pelo incremento da densidade e sensibilidade dos receptores -adrenrgicos. EFICCIA Os primeiros estudos a respeito dos efeitos clnicos do estradiol no tratamento da incontinncia urinria de esforo foram controversos. Em um grande nmero de estudos, pacientes apresentaram melhora clnica dos sintomas, mas isto pode ser devido ao fato que os estrognios melhoram o sentimento de bem-estar. Reviso sistemtica realizada em 2003, analisando 28 estudos, com uma amostra total de 2926 mulheres, concluiu que os estrgenos foram superiores (50%) ao placebo (25%) com relao a critrios subjetivos de cura e melhora. Apesar da reviso sugerir que a estrogenoterapia eficiente, a evidncia fraca tendo em vista os pequenos tamanhos de amostra dos trabalhos analisados, assim como as diferenas nas associaes, dosagens e durao dos tratamentos. Os autores concluram que seriam necessrios ensaios clnicos controlados com tamanho de amostra adequado3(A). No estudo Womens Health Initiative, publicado em 2003, 16608 pacientes menopausadas com idade variando de 50 a 79 anos e com tero intacto foram randomizadas para receber estrgenos conjugados (0,625 mg/dia) associados a medroxiprogesterona (2,5 mg/dia) ou placebo e foram acompanhadas durante cinco anos. A pesquisa concluiu que uso de estrgenos

eleva o risco de cncer de mama, dificulta o diagnstico fazendo com que a doena seja detectada em fases mais avanadas e aumenta a proporo de mamografias alteradas; estas alteraes superam os potenciais benefcios4(A) do tratamento. O estudo Heart Estrogen/Progestin Replacement Study, que avaliou 1525 pacientes com doena coronariana, concluiu que a associao estrgeno/progestgenos aumentou a incidncia de incontinncia urinria em mulheres cardiopatas5(A), sugerindo um efeito inverso ao desejado nessa populao particular. Estes achados, contudo, no podem ser extrapolados para toda a populao de mulheres menopausadas. Estudo derivado do Womens Health Initiative envolveu 27347 mulheres na ps-menopausa, das quais 23296 puderam ser avaliadas quanto a sintomas de incontinncia urinria, antes e aps um ano de tratamento. O trabalho evidenciou que estrgenos, associados ou no a progestgenos, aumentam o risco de aparecimento da incontinncia urinria em mulheres continentes e pioram a perda das incontinentes. Portanto, esses tratamentos no previnem e nem melhoram a incontinncia urinria6(A). A vantagem deste estudo que, dados sua amplitude e desenho cientfico, as suas concluses podem ser generalizadas para a maioria das mulheres na ps-menopausa. Portanto, os estrgenos, utilizados por via oral, no apresentam indicao no tratamento da incontinncia urinria de esforo. Faltam dados para avaliar o papel do tratamento tpico. AGONISTAS DOS RECEPTORES -ADRENRGICOS O papel dos agonistas -adrenrgicos no tratamento da incontinncia urinria de esforo no est bem estabelecido.

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Poucos ensaios clnicos controlados e randomizados esto disponveis para avaliar a eficcia deste tratamento. MECANISMO DE AO Receptores simpticos -adrenrgicos so localizados principalmente no colo vesical e uretra proximal, sendo ativados pelo neurotransmissor norepinefrina. O tratamento com agonistas dos receptores -adrenrgicos estimula a contrao da musculatura uretral, aumentando a presso de fechamento da uretra. EFICCIA Estudos clnicos randomizados tm relatado que a fenilpropanolamina e a epinefrina teriam alguma eficcia no tratamento da incontinncia urinria de esforo. A maioria dos trabalhos utiliza a dose de 50 mg de fenilpropanolamina, duas vezes ao dia. Alguns estudos tm empregado estes agonistas em associao com estradiol, exerccios do assoalho plvico e estimulao da musculatura perineal. Pesquisas clnicas tm mostrado que o uso de estrgenos em combinao com fenilpropanolamina resulta em melhores resultados do que os alcanados com o uso das drogas isoladamente. Por outro lado, tambm existem estudos que no evidenciam claramente essa diferena na eficcia7(D). Reviso sistemtica da literatura identificou apenas 15 trabalhos controlados e randomizados analisando a eficcia do tratamento com essas drogas e revelou que as evidncias existentes so fracas8(A). Revelam que, durante o tratamento, os - adrenrgicos so melhores que o placebo na reduo dos episdios de perda urinria, porm a maioria dos trabalhos relata apenas

melhora subjetiva, sem alcanar a cura dos sintomas. No h evidncias de que diferentes doses possam alterar esse resultado. A evidncia disponvel insuficiente para confirmar o sinergismo da associao com estrgenos. Nenhuma concluso em relao superioridade da associao com fisioterapia do assoalho plvico pode ser feita luz das evidncias disponveis. Todos os trabalhos analisados relataram eventos adversos, entretanto, algumas vezes no havia diferena significante em relao ao placebo devido ao pequeno tamanho das amostras. A maioria dos efeitos colaterais era leve, porm raros casos de arritmia, hipertenso e acidente vascular cerebral foram descritos. Portanto, diante das fracas evidncias de eficcia e da falta de avaliao adequados dos efeitos colaterais, a utilizao de -agonistas na incontinncia urinria de esforo deve ser vista com reservas, mesmo em associao com estrgenos ou fisioterapia. A International Consultation on Incontinence tambm no recomendou a utilizao dessa classe farmacolgica. ANTAGONISTAS DOS ADRENRGICOS
RECEPTORES

A base terica para a utilizao dos bloqueadores seria que o bloqueio dos receptores -adrenrgicos potencializaria a atividade da noradrenalina nos alfa receptores. O uso do propranolol na incontinncia urinria de esforo foi avaliado em dois trabalhos abertos9,10(C), com resultados pouco convincentes. No existem estudos controlados que justifiquem seu uso na incontinncia urinria de esforo.

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AGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENRGICOS O clenbuterol um agonista 2 utilizado como broncodilatador e que mostrou capacidade de elevar a presso de fechamento uretral e melhorar a incontinncia urinria de esforo em estudos iniciais. MECANISMO DE AO Os estudos tm sugerido que o emprego de agonistas dos receptores 2adrenrgicos poderia aumentar o tnus do esfncter uretral estriado por potencializar a ao da acetilcolina na juno neuromuscular. Estes agonistas apresentam tambm ao relaxante do msculo liso detrusor, durante a fase de enchimento vesical; entretanto, o impacto no tratamento da incontinncia urinria de esforo foi pouco investigado. EFICCIA Dois ensaios clnicos merecem ser citados. O primeiro avaliou 165 mulheres com incontinncia urinria de esforo em estudo duplo-cego e randomizado, controlado com placebo. O grupo experimental recebeu 20 mg de clembuterol, duas vezes ao dia, durante 12 semanas. A melhora subjetiva em qualquer grau ocorreu em 56 das 77 (73%) pacientes tratadas e em 48 das 88 (55%) do grupo placebo, com aumento mdio da PMFU de 3,3 cmH 2O. O segundo estudo avaliou, prospectivamente, 61 pacientes randomizadas em trs grupos: clembuterol, fisioterapia e ambos 11(A). A melhora subjetiva ocorreu em 76%, 52% e 89%, respectivamente, sugerindo que a associao superior monoterapia. Apesar de serem estu-

dos controlados, a avaliao dos resultados foi baseada em critrios subjetivos ou de baixa acurcia para tratamentos de incontinncia urinria de esforo, constituindo-se em evidncias fracas. ANTIDEPRESSIVOS
TRICCLICOS

MECANISMO DE AO Antidepressivos tricclicos so propostos no tratamento da incontinncia urinria de esforo devido as suas propriedades -adrenrgicas perifricas. Uma teoria que eles inibem a recaptao da noradrenalina nas terminaes nervosas adrenrgicas da uretra. Isto poderia melhorar os efeitos contrteis da noradrenalina no msculo liso uretral. EFICCIA No existem estudos prospectivos e randomizados de boa qualidade para avaliar a eficcia desses agentes. Poucos estudos abertos foram publicados. Uma publicao avaliando 30 pacientes com incontinncia urinria de esforo, recebendo 75 mg de imipramina dirios, relatou melhora subjetiva em 21 pacientes e aumento da PMFU de 34 para 48 mmHg12(C). Outro trabalho avaliou 40 mulheres, tambm recebendo 75 mg de imipramina por dia, com teste de absorvente de 20 minutos e estudo urodinmico incluindo perfil pressrico uretral. Observou-se melhora em 60% das pacientes 13( C ). Quanto a efeitos colaterais, so bem conhecidos e graves a xerostomia, borramento da viso, constipao intestinal, reteno urinria e hipotenso postural. Portanto, as evidncias tambm so insuficientes para oferecer uma recomendao segura.

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INIBIDORES

DA RECAPTAO DA

SEROTONINA E NOREPINEFRINA

As monoaminas, serotonina e noradrenalina, esto claramente envolvidas no funcionamento do msculo liso e estriado da uretra. Diante disto, estes neurotransmissores tm sido investigados como potenciais alvos para o tratamento das disfunes miccionais. Recentemente, inibidores da recaptao das monoaminas, uma nova gerao de antidepressivos com menos efeitos colaterais que os tricclicos, tm sido investigados como agentes teraputicos nas disfunes miccionais. A duloxetina, um componente com papel inibidor da recaptao da serotonina e da noradrenalina, vem sendo empregado em estudos clnicos controlados para o tratamento da incontinncia urinria de esforo em mulheres, bem como no tratamento da depresso. Outro inibidor, o venlafaxine, tem sido estudado em animais. Porm, paradoxalmente, quando utilizado em mulheres continentes para tratamento da depresso levou ao aparecimento de incontinncia urinria em alguns casos. MECANISMO DE AO Estudos tm demonstrado que a duloxetina apresenta efeitos sobre a bexiga e esfncter, que so mediados centralmente por meio da via sensitiva aferente e motora eferente. Os efeitos sobre os msculos detrusor e estriado esfincteriano so mediados pelo prolongamento do tempo de ao da serotonina e noradrenalina nas vesculas sinpticas, o que resulta em elevados nveis destas monoaminas nas terminaes nervosas.

Estudos em animais com duloxetina demonstraram um aumento na estimulao do nervo pudendo para o msculo estriado do esfncter uretral, detectado por aumento da atividade eletromiogrfica na fase de enchimento vesical do ciclo miccional. Por outro lado, diferentemente dos outros antidepressivos e dos medicamentos -adrenrgicos, que mantm o tnus sempre elevado, essa droga possui um efeito balanceado nas terminaes, o que preserva o sinergismo da mico, pois, durante o esvaziamento, bloqueado o efeito sobre o nervo pudendo, permitindo relaxamento esfincteriano adequado e coordenado14(C). EFICCIA Estudos bem desenhados avaliando a eficcia da duloxetina foram publicados recentemente. Em estudo norte-americano15(A), foram tratadas 683 mulheres portadoras de incontinncia urinria de esforo com duloxetina (80mg/ dia), durante 12 semanas. As pacientes foram avaliadas em relao freqncia dos episdios de perda urinria e aplicao de um questionrio de qualidade de vida (I-QOL) e os resultados podem ser vistos na tabela 1. A duloxetina foi mais eficaz na reduo de pelo menos 50% dos episdios de perda urinria e na melhora do ndice de qualidade de vida. A eficcia clnica foi tambm comprovada em um estudo prospectivo, controlado, randomizado e duplo cego, que incluiu 109 pacientes com incontinncia urinria de esforo que aguardavam cirurgia16(A). Os critrios de avaliao foram taxa de reduo de 50% ou mais nos episdios de perda urinria, questionrio de qualidade de vida e desejo de ser submetida a cirurgia. Sessenta por cento das pacientes tiveram reduo de pelo menos 50% dos episdios

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Tabela 1 Resultados de um estudo envolvendo 683 mulheres portadoras de incontinncia urinria de esforo de vrios graus de gravidade, tratados com duloxetina Decrscimo nos episdios de perda urinria 50% 27% < 0,01 Melhora no I-QOL 11,0 6,8 < 0,01

Duloxetina Placebo Valor do

de incontinncia aps duas semanas de tratamento em contraste com 27% no grupo controle. O escore de qualidade de vida subiu 10,6 pontos, no grupo tratado e apenas 2,4, no grupo controle. Dez (20%) das 49 pacientes tratadas com duloxetina desistiram da cirurgia, contra nenhuma no grupo placebo. Finalmente, um terceiro estudo multicntrico17(A), envolvendo pases da Europa, Austrlia, frica e Amrica do Sul, foi realizado com 458 mulheres, de 27 a 79 anos. O ensaio clnico foi randomizado e controlado com placebo, a exemplo dos anteriores, revelando eficcia favorvel em pacientes com incontinncia urinria de esforo. Quanto a efeitos colaterais, entre eles nusea, que levaram ao abandono do tratamento, foram mais freqentes com a duloxetina. O ndice de descontinuao em virtude de efeitos adversos foi 1,7%, para o placebo e 17,2, para a duloxetina. Entretanto, os efeitos foram leves ou

moderados na maioria dos casos e desapareceram aps um ms em 86% das pacientes que continuaram tomando o medicamento. Portanto, existem evidncias de boa qualidade sugerindo que a Duloxetina tem eficcia favorvel no tratamento da incontinncia urinria de esforo em relao ao placebo, beneficiando at 60% de mulheres com perda importante. Entretanto, seguimento de longo prazo ainda no foi apresentado e aguardam-se publicaes com outras avaliaes objetivas como testes de absorventes. A droga ainda no est disponvel no Brasil. CONFLITO
DE INTERESSE

Palma PCR: recebeu honorrios por participao de estudo como pesquisador clnico do laboratrio Lilly. Bezerra CA: recebeu honorrios por apresentao de palestras durante o perodo em que participou como pesquisador do laboratrio Lilly.

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