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Frmacos em Cardiologia

Dalton Valentim Vassallo Valdeci da Cunha Luciana Venturini Rossoni

Neste captulo discutiremos os mecanismos de ao de drogas em uso corrente na prtica cardiolgica. O foco principal se far sobre as drogas usadas mais comumente na prtica cardiolgica e que so encontradas com facilidade no mercado brasileiro. No nossa pretenso enfocar drogas em fase experimental, ainda no existentes no mercado nacional ou de uso muito especializado, que no o objetivo deste livro. A abordagem ser simplificada, e, conseqentemente, detalhes da ao das drogas ou de suas contra-indicaes no sero aqui descritos. Assim, queremos enfatizar a necessidade e recomendamos ao clnico observar, para cada um dos medicamentos, as limitaes de utilizao na gravidez, em crianas e em pacientes idosos ou com insuficincia renal e heptica. Solicitamos, tambm, atentar para a existncia de interaes medicamentosas que possam alterar o tratamento pretendido. Abordaremos os seguintes grupos de drogas: Agentes inotrpicos positivos. Anti-hipertensivos, vasodilatadores e diurticos. Drogas antiarrtmicas. Antilipmicos e antioxidantes. Trombolticos, antiplaquetrios e antitrombticos. AGENTES INOTRPICOS POSITIVOS Agentes inotrpicos postivos so substncias cuja ao a de aumentar a contratilidade miocrdica. Este aumento de desempenho mecnico visa aumentar o dbito cardaco e a gnese de presso, necessrios e adequados para a perfuso de rgos e tecidos. Em condies normais a contrao do corao desencadeada pela excitao promovida pelo potencial de ao. Este processo conhecido como acoplamento ex Direitos reservados EDITORA ATHENEU LTDA.

citao-contrao. De modo sucinto o processo se inicia quando o potencial de ao promove o influxo de ons clcio atravs de canais inicos da membrana e estimula a liberao do clcio armazenado no retculo sarcoplasmtico. Isto promove o aumento do clcio mioplasmtico que ativa a maquinaria contrtil e dispara a contrao. O processo de relaxamento ocorre em seguida devido reduo da concentrao do clcio mioplasmtico produzida pelo seqestro de clcio, resultante de seu transporte ativo para o interior das vesculas do retculo sarcoplasmtico (bomba de clcio do retculo), pela extruso de clcio da clula produzida pela ao da bomba de clcio sarcolemal e pela troca Na/Ca. Esta troca feita por um trocador da membrana, de natureza protica, que usa o gradiente eletroqumico do sdio para retirar clcio da clula. Para cada trs ons sdio que entram, sai um on clcio. Cabe ressaltar aqui que este mecanismo de troca inibido por aumento do sdio intracelular e estimulado pela aumento do clcio intracelular. Com base no seu mecanismo de ao os agentes inotrpicos positivos, mais comumente conhecidos, podem ser divididos em: A Inibidores da bomba de sdio. B Drogas simpatomimticas. C Inibidores da fosfodiesterase. O efeito final das aes farmacolgicas de todas estas substncias o aumento do clcio intracelular que, por sua vez, aumenta a contratilidade miocrdica. INIBIDORES DA BOMBA DE SDIO Seu mecanismo genrico de ao a reduo da atividade da bomba de sdio. Esta bomba a expresso funcional de uma enzima sarcolemal, a Na,K-ATPase. Retira trs ons sdio do meio intracelular ao mesmo
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tempo que transporta dois ons potssio para o seu interior. Assim, a reduo da sua atividade aumenta o sdio intracelular. Este aumento reduz a atividade da troca Na/Ca. A reduo da atividade do trocador leva ao aumento do clcio intracelular. Este clcio captado pelo retculo sarcoplasmtico, aumentando assim a sua concentrao. O clcio ser, ento, liberado em maior quantidade quando a clula cardaca for novamente estimulada, aumentando a fora de contrao. Este o mecanismo de ao dos digitlicos, como a digoxina, a digitoxina e o lanatosdio C (Tabela 27.1). Os digitlicos so, em geral, usados para tratamento da insuficincia cardaca congestiva associados a vasodilatadores, diurticos e inibidores da ECA. Sua ao aumenta a contrao do miocrdio e o dbito cardaco, e ainda reduz a freqncia cardaca e a resistncia vascular perifrica. Estes dois ltimos fatos diminuem o consumo energtico do rgo ao reduzir o nmero de batimentos e facilitar a ejeo de sangue. Alm disso, inibindo a Na,K-ATPase renal, os digitlicos tm efeito diurtico por reduzir a reabsoro renal de sdio. Devido s diferenas de incio de ao os digitlicos podem ser usados tanto para tratamento da insuficncia cardaca aguda (edema pulmonar e queda acentuada de dbito, s vezes associada com hipotenso) como da crnica. Vrias drogas interagem com os digitlicos alterando sua concentrao plasmtica. Esta aumenta com o uso concomitante de eritromicina, tetraciclina, omeprazol, quinidina, verapamil, amiodarona e propafenona, e se reduz com colestiramina, kaolin-pectina, e neomicina. Alm destas, diurticos tiazdicos e de ala (depletores de potssio) aumentam a sensibilidade do miocrdio aos digitlicos, j que a reduo do potssio extracelular aumenta a inibio da bomba de sdio. O quadro de intoxicao digitlica acompanha-se de vrios sinais e sintomas. Comumente se observam nuseas, anorexia, fadiga e distrbios visuais. Alteraes do ECG tambm ocorrem mostrando bigeminismo, taquicardia atrial com bloqueios A-V e at taquicardia ventricular do tipo fascicular, que pode levar

fibrilao ventricular. A existncia de hipocalemia associada agrava este quadro. DROGAS SIMPATOMIMTICAS Estes agentes atuam via receptores de membrana. No corao encontramos, principalmente, receptores 1 e 1-adrenrgicos, e na vasculatura, receptores 1 e 2 adrenrgicos e dopaminrgicos. A estimulao dos receptores -adrenrgicos provoca ativao de protenas G da membrana, que por sua vez ativam uma adenilato-ciclase. Esta enzima hidrolisa ATP transformando-o em AMP cclico que, em ltima instncia, aumenta o influxo de clcio na clula cardaca e acelera a captao de clcio, por transporte ativo, pelo retculo sarcoplasmtico. Isto aumenta a contratilidade miocrdica. No nvel da musculatura lisa dos vasos a estimulao -adrenrgica promove vasodilatao. O AMP cclico degradado por enzimas conhecidas como fosfodiesterases, sendo encontrada no corao a fosfodiesterase do tipo III. A inibio das fosfodiesterases mimetiza vrias das aes dos agentes simpatomimticos resultado dos nveis elevados de AMP cclico. A estimulao de receptores 1-adrenrgicos tambm ativa uma protena G que estimula uma fosfolipase da membrana. Esta fosfolipase transforma o PIP2 (fosfo inositol fosfatdeo) em IP3 (inositol trifosfato) e diacilglicerol. O IP3 estimula a liberao de clcio pelo retculo. Este efeito provoca aumento da atividade contrtil no miocrdio e nos vasos. Como nos vasos o nmero de receptores 1-adrenrgicos muito grande, sua estimulao provoca intensa vasoconstrio. Os receptores dopaminrgicos tm uma ao que, aparentemente, predomina nos vasos mesentricos e renais tambm produzindo vasodilatao. As drogas simpatomimticas mais comumente encontradas so a adrenalina, a noradrenalina (estimulantes e -adrenrgicos), o isoproterenol e a dobutamina (estimulantes -adrenrgicos) e a dopamina (estimulante -adrenrgico e dopaminrgico).

Tabela 27.1 Algumas das Caractersticas Farmacolgicas de Inibidores de Canais de Sdio: Digoxina, Digitoxina e Lanatosdio C Digoxina Uso Dose de digitalizao Dose de manuteno Incio de ao aps injeo intravenosa Oral 1 a 1,5mg 0,25 a 0,5mg 15 a 30 min Digitoxina Oral 1mg 0,1 a 0,2mg 25 a 120 min Lanatosdio C Intravenoso 0,4 a 1,2mg 10 a 30 min

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As catecolaminas, inclusive aquelas de natureza endgena, podem ser usadas como agentes inotrpicos positivos. Entretanto, efeitos colaterais como vasoconstrio perifrica e arritmias, assim como o desenvolvimento de taquifilaxia, limitam o uso de algumas das catecolaminas, como tambm o seu uso por tempo prolongado. O uso mais comum se faz quando da falncia aguda do corao, provocando grande congesto pulmonar, edema e prejuzo da funo renal. Geralmente as drogas de escolha so a dobutamina e a dopamina. O uso do isoproterenol ou da noradrenalina est sujeita ao desenvolvimento de arritmias e vasoconstrio (Tabela 27.2). Os efeitos colaterais indesejveis, quando do uso de catecalominas, so a taquicardia, as arritmias e a vasoconstrio perifrica que pode levar hipxia tecidual. Estes efeitos ocorrem, geralmente, devido ao uso excessivo ou prolongado destas drogas. INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE No miocrdio a inativao do AMPcclico se faz por ao de enzimas conhecidas como fosfodiesterases, neste caso a do tipo III. Quando esta degradao reduzida a concentrao intracelular do AMPcclico aumenta, provocando o surgimento de efeitos similares aos das catecolaminas. Desta maneira, drogas inibidoras da fosfodiesterase tambm atuam como agentes inotrpicos positivos. O exemplo clssico destas drogas so as xantinas, como a aminofilina. Atualmente dois compostos com potente ao inibidora, a amrinona e a milrinona, foram desenvolvidos. Alm da ao cardaca estes compostos tambm promovem vasodilatao o que facilita a ejeo ventricular, aumentando o dbito cardaco. As duas drogas podem ser usadas por via oral ou endovenosa. O seu uso a longo prazo foi
Tabela 27.2 Dosagens Comumente Praticadas para Uso Intravenoso, de Algumas Drogas Simpaticomimticas Droga Noradrenalina Isoproterenol Dobutamina Doses Infuso inicial 8 a 12g/min Manuteno 2 a 4g/min 0,5 a 5g/min Infuso inicial 2 a 3g/kg/min com aumento progressivo para ajuste do dbito cardaco Para efeitos vasodilatadores perifricos usar: doses menores que 2g/kg/min Para efeito inotrpico positivo usar: 2 a 10g/kg/min Para vasoconstrio perifrica usar: 5 a 20g/kg/min

abandonado tendo em vista a comprovao de aumento de mortalidade neste caso. Atualmente so usadas em condies de insuficincia cardaca aguda e como tratamento coadjuvante. A milrinona, tendo uma potncia maior que a amrinona, cerca de 10 vezes, e sendo mais seletiva, tem sido usada como a droga de escolha neste caso. Ambas so geralmente usadas com uma dose aguda acompanhada de infuso contnua. Para a amrinona a dose imediata de 0,5g/kg seguida por infuso contnua de 5 a 10g/kg/minuto. A milrinona usada numa dose inicial de 50g/kg seguida por infuso contnua de 0,25 a 1g/kg/minuto. Os principais efeitos colaterais destas drogas, alm do aumento de mortalidade com uso prolongado, o aparecimento de focos ectpicos que podem ser acompanhados de arritmia ventricular severa. DROGAS ANTI-HIPERTENSIVAS A deciso de iniciar o tratamento farmacolgico da hipertenso requer consideraes de vrios fatores, como nvel pressrico, comprometimento de rgos-alvo, presena de outras condies patolgicas e fatores de risco. Vrios estudos tm demonstrado que a reduo da presso arterial com frmacos diminui a incidncia da morbidade e mortalidade cardiovascular. Adicionalmente, ensaios clnicos sugerem que a terapia anti-hipertensiva deve ser instituda antes do desenvolvimento das alteraes secundrias hipertenso. Entre as principais classes de drogas anti-hipertensivas, destacam-se: 1. Diurticos. 2. Bloqueadores adrenrgicos. 3. Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e antagonistas da angiotensina. 4. Antagonistas do clcio. 5. Vasodilatadores de ao direta. Diurticos e beta-bloqueadores so considerados drogas de primeira escolha para iniciar a terapia anti-hipertensiva, devido ao fato de que vrios estudos tm demonstrado reduo de morbidade e mortalidade cardiovascular por estas drogas. Entretanto, inibidores da ECA, antagonistas do clcio, antagonistas da angiotensina e alfa-bloqueadores tm sido considerados igualmente eficazes no controle da hipertenso. DIURTICOS Os diurticos so classificados em tiazdicos, de ala, e poupadores de potssio, de acordo com o mecanismo de ao e caractersticas qumicas.
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Dopamina

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Tiazdicos Mecanismo de Ao Os diurticos tiazdicos esto entre os grupos de drogas mais freqentemente utilizadas como anti-hipertensivas. Seu mecanismo de ao compreende a inibio da reabsoro de Na+ e Cl- no tbulo distal. Efeitos Cardiovasculares e Metablitos Inicialmente, a administrao de tiazdicos est associada diminuio do volume plasmtico e do dbito cardaco seguido por reduo da resistncia perifrica e normalizao do dbito cardaco. Os efeitos a longo prazo incluem reduo do volume extracelular, hipocalemia, intolerncia glicose. A resposta hipotensora melhor obtida em pacientes idosos (> 65 anos) e regimes com baixas doses associados a diurticos poupadores de potssio (amilorida) onde apresentam melhor eficcia associada a baixo ndice de efeitos colaterais. Estudos tm demonstrado que a eficcia anti-hipertensiva dos diurticos correlaciona-se inversamente com nveis plasmticos de renina. Este fato explica, pelo menos parcialmente, o efeito benfico de diurticos em idosos e negros, pacientes normalmente hiporreninmicos. O efeito hipotensor observado mesmo quando baixas doses de clortalidona ou hidroclorotiazida so utilizadas. Alguns estudos indicam que na ausncia de resposta hipotensora adequada com o uso de 25mg dirias de hidroclorotiazida ou clortalidona, uma segunda droga deve ser adicionada para aumentar a eficcia do diurtico. Doses maiores do que a mencionada esto associadas ao aumento da mortalidade cardiovascular e aos efeitos metablicos indesejados. Diurticos de Ala Bumetanida, cido etacrnico e furosemida so os principais agentes desse grupo de drogas. O mecanismo de ao compreende a inibio da reabsoro de Na+ na ala de Henle, resultando em natriurese e diurese. Os diurticos de ala so considerados alternativa aos tiazdicos em pacientes com alergia a estas drogas e naqueles com creatinina plasmtica e levada (> 2,5mg/dl) e com edema. Altas doses de diurticos de ala podem ser necessrias para hipertensos com insuficincia renal ou cardaca congestiva associadas. Assim como os tiazdicos, essas drogas causam hipocalemia e intolerncia glicose, porm, ao contrrio dos tiazdicos, a excreo de clcio aumentada.

Poupadores de Potssio Este grupo de drogas causam diurese por inibio da enzima Na+-K+-ATPase no tbulo contorcido distal. A inibio dessa enzima resulta em menor reabsoro de Na+ tubular e menor secreo tubular de potssio. A espironolactona (prottipo de grupo) pode ser til para pacientes com hiperuricemia, hipocalemia e intolerncia glicose. A espironolactona o agente de escolha para o tratamento do hiperaldosteronismo primrio, uma vez que atua como antagonista da aldosterona. Outros poupadores de potssio (amilorida, triantereno) so usados primariamente para reduzir a caliurese e potencializar a hipotenso induzida por tiazdicos (Tabela 27.3). Associaes e Interaes Medicamentosas O efeito anti-hipertensivo dos diurticos freqentemente potencializado por outros grupos de drogas (beta-bloqueadores, inibidores da ECA, antagonistas do clcio). Interaes farmacolgicas indesejveis tambm ocorrem. O efeito hipocalmico dos tiazdicos e diurticos de ala pode intensificar a toxicidade digitlica. A eficcia anti-hipertensiva reduzida por antiinflamatrios do tipo aspirina. Co-administrao de diurticos e drogas que podem predispor taquicardia ventricular (quinidina) aumenta a incidncia de arritmias cardacas.

Tabela 27.3 Diurticos e Posologia Usual por Via Oral Diria, Utilizados no Tratamento da Hipertenso Arterial Diurticos Tiazdicos Clortalidona Hidroclorotiazida Indapamida Mentolazona Diurticos de ala Bumetanida cido etacrnico Furosemida Poupadores de potssio Amilorida Espironolactona Triantereno 5-10 25-100 25-100 0,5-4,0 25-100 40-240 Posologia Usual (mg/dia) 12,5-50 12,5-50 2,5-5,0 0,5-1,0

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BLOQUEADORES ADRENRGICOS Os bloqueadores adrenrgicos causam reduo da presso arterial, reduo do tnus simptico, bloqueio de receptores alfa e/ou beta. Esta classe de drogas pode se acompanhar de efeitos colaterais, que no entanto em associao com diurticos e vasodilatadores reduzem estes efeitos. Bloqueadores Beta-Adrenrgicos Mecanismo de Ao Os bloqueadores beta-adrenrgicos interferem com fatores hemodinmicos atravs de vrios mecanismos, incluindo reduo da contratilidade miocrdica, freqncia cardaca e dbito cardaco. Um importante efeito associado ao bloqueio dos receptores beta-adrenrgicos a reduo da secreo de renina com reduo dos nveis de angiotensina II. Esta evidncia suporta o conceito de que a reduo nos nveis de angiotensina II, que possui mltiplos efeitos no controle da circulao e na liberao de aldosterona, contribui para as aes anti-hipertensivas desta classe de drogas. Em adio reduo dos nveis de renina plasmticos, mecanismos tais como controle central do sistema nervoso simptico, mudana na sensibilidade do barorreflexo, alteraes na funo dos neurnios adrenrgicos perifricos e aumento na biossntese de prostaciclinas tm sido descritos. As diferenas entre as drogas incluem a cardiosseletividade, solubilidade lipdica, atividade simpatomimtica intrnseca e o modo de excreo. Os bloqueadores beta-adrenrgicos so anti-hipertensivos eficazes em uma ampla variedade de pacientes. Estes agentes podem oferecer vantagens em populaes selecionadas, incluindo pacientes brancos mais jovens, com atividade adrenrgica aumentada (isto , presso de pulso ampla e taquicardia) ou em paciente com doena cardaca isqumica associada (especialmente com histria prvia de IAM). Agentes Especficos 1) Cardiosseletivos (1-seletivos): Em baixas doses podem ser utilizados com cautela em pacientes com doena broncoespstica, diabetes e doena vascular perifrica. Em doses mais elevadas perdem sua seletividade 1. Comparados aos agentes no seletivos possuem menos efeitos adversos sobre os nveis de HDL-colesterol (Tabela 27.4). 2) No-Cardiosseletivos (Tabela 27.5).
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Tabela 27.4 Bloquadores -1 Cardiosseletivos e Posologia Usual por Via Oral Diria, Utilizados no Tratamento da Hipertenso Arterial Bloqueadores 1 Cardiosseletivos Atenolol Betaxolol Fumarato de bisoprolol Tartarato de metoprolol Succinato de metoprolol Acebutolol (atividade simpatomimtica) Posologia Usual (mg/dia) 25-100 5-20 2,5-10 50-300 50-300 200-800

Efeitos Colaterais e Contra-Indicaes Entre seus efeitos adversos principais incluem efeitos inotrpicos e cronotrpicos negativos que podem precipitar a insuficincia cardaca ou o bloqueio cardaco, depresso das respostas regulatrias hipoglicemia no diabete, exacerbao do broncoespasmo e provocar fenmeno de Raynaud, claudicao ou gangrena. A suspenso abrupta de beta-bloqueadores pode precipitar angina e/ou IAM. Entre os efeitos metablicos destacam-se a reduo do HDL-colesterol e elevao dos nveis de triglicerdeos. Os agentes com atividade simpatomimtica intrnseca apresentam pouco ou nenhum efeito sobre os nveis sricos de colesterol ou lipoprotenas. Agentes lipoflicos (propranolol) penetram no SNC, podendo causar sonolncia e depresso. As substncias mais hidroflicas (atenolol e nadolol) causam menos efeitos colaterais sobre o SNC, porm so excretados inalterados pelos rins, necessitando reduo da dosagem em pacientes com insuficincia renal. Os bloqueadores beta-adrenrgicos devem ser usados com cautela se forem associados com outras drogas que deprimam a contratilidade miocrdica ou a conduo no ndulo AV (glicosdeos cardiotnicos). Bloqueadores Alfa-Adrenrgicos O desenvolvimento de drogas que seletivamente bloqueiam os receptores alfa1-adrenrgico adicionou um outro grupo de agentes anti-hipertensivos eficazes. Mecanismo de Ao Inicialmente os bloqueadores alfa1-adrenrgicos reduzem a resistncia arteriolar e capacitncia venosa, causando reflexamente aumento da atividade simptica, aumento da freqncia cardaca e atividade da renina plasmtica. Durante terapia prolongada, persiste a vasodilatao, mas o dbito cardaco, a freqncia cardaca e atividade da renina plasmtica retornam ao nor579

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Tabela 27.5 Bloquadores 1 No-Cardiosseletivos e Posologia Usual por Via Oral Diria, Utilizados no Tratamento da Hipertenso Arterial Bloqueadores No-Cardiosseletivos Propranolol Timolol Nadolol Pindolol (atividade simpatomimtica) Posologia Usual (mg/dia) 40-480 20-60 40-320 10-60

mal. O fluxo sangneo renal inalterado com esta terapia. O bloqueio alfa1-adrenrgico leva a quadros variveis de hipotenso postural, dependendo do volume plasmtico. Reteno de sdio e gua ocorre em vrios pacientes durante a administrao continuada, o que atenua a hipotenso postural. Os bloqueadores alfa1-adrenrgicos reduzem a concentrao plasmtica de triglicerdeos e colesterol total e LDL e aumentam o HDL colesterol, sendo portando favorvel em pacientes hipertensos com dislipidemias associadas. Os bloqueadores alfa-adrenrgicos podem ser usados no tratamento da hipertenso em vrios graus, porm so mais efetivos na hipertenso leve a mod er a d a . D i urticos e bloqueadore s beta-adrenrgicos aumentam a eficcia dos alfa1-bloqueadores. Devem ser administrados com cautela em pacientes com insuficincia heptica, por depender de metabolismo heptico (Tabela 27.6). Efeitos Colaterais Incluem hipotenso postural, parestesias, ictercia colesttica e tremores. Bloqueadores Alfa e Beta Combinados Mecanismo de Ao Esta uma nova classe de drogas que agem bloqueando competitivamente os receptores alfa1 e beta1-adrenrgicos. Sua ao nos receptores alfa1-adrenrgicos causa relaxamento do msculo liso
Tabela 27.6 Bloquadores Alfa-Adrenrgicos e Posologia Usual por Via Oral Diria, Utilizados no Tratamento da Hipertenso Arterial Bloqueadores Alfa-Adrenrgicos Doxazosin Prazosin Terazosin Posologia Usual (mg/dia) 1-16 2-30 1-20

vascular, levando vasodilatao e concomitante queda da presso arterial. J o bloqueio beta1 tambm contribui para a queda da presso, em parte pelo bloqueio da estimulao simptica reflexa para o corao. Algumas drogas do grupo (carvedilol) possuem atividade simpatomimtica em receptores beta 2, causando vasodilatao adicional (Tabela 27.7). O carvedilol um antagonista neuro-hormonal atuando nos receptores 1 dos vasos, nos receptores 1 do aparelho justaglomerular e no corao nos receptores 1, 1 e 2. Em termos de vasos perifricos promove a vasodilatao tanto arterial quanto venosa, aliviando o corao pela diminuio da pr e ps-carga. Assim sendo, a ao deste frmaco faz com que haja melhora da frao de ejeo, interferindo na morbimortalidade de uma cardiopatia j instalada. A ao renal do carvedilol se efetua por meio da atuao em receptores 1, reduzindo a atuao do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) e, portanto, diminuindo os nveis de angiotensina II e, por conseqncia, a reteno de gua, permitindo assim a diminuio da ps-carga e clinicamente a reduo da congesto pulmonar e do edema perifrico. Alm dessa ao central nos receptores j mencionados, faz com que haja diminuio da freqncia cardaca e da contratilidade assim a conseqente diminuio do consumo de O2 pelo miocrdio, permitindo melhor adequao da relao oferta/consumo. Finalmente, a ao antioxidante impede a formao de radicais livres e a apoptose, bem como atenua o remodelamento ventricular. Efeitos Colaterais Incluem hipotenso postural, parestesias, broncoespasmo, ictercia colesttica, tremores, anticorpos antinucleares positivos, hepatotoxicidade. Bradicardia, sintomas vasculares perifricos e insuficincia cardaca so raros. Bloqueadores Adrenrgicos de Ao Central Mecanismo de Ao Estas drogas estimulam os receptores alfa-2 adrenrgicos em nvel central resultando em reduo do fluTabela 27.7 Bloqueadores Alfa e Beta-Adrenrgicos Combinados e Posologia Usual por Via Oral Diria, Utilizados no Tratamento da Hipertenso Arterial Bloqueadores Alfa e Beta-Adrenrgicos Combinados Carvedilol Labetolol Posologia Usual (mg/dia) 12,5-50 200-1200

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xo simptico. A reduo da presso arterial se deve a um efeito sobre o dbito cardaco e a resistncia vascular perifrica. Hipotenso ortosttica ocorre devido reduo do retorno venoso (secundria venodilatao sistmica), mas esta incomum na ausncia da depleo de volume. A diminuio do tnus cardaco simptico leva reduo na contratilidade miocrdica e freqncia cardaca. O fluxo sangneo renal e a taxa de filtrao glomerular so mantidos. A secreo de renina reduzida, e a reteno de sdio e gua pode ocorrer com o uso dessas drogas, podendo ser necessria a associao de diurticos. Os simpatolticos de ao central no possuem efeitos nos nveis plasmticos de lipdios ou levam a uma pequena reduo dos nveis plasmticos de colesterol total, HDL colesterol e triglicerdeos. Estas drogas so usadas em conjunto com diurticos para o tratamento da hipertenso, mas tambm so efetivas quando administradas como monoterapia. So eficazes em reduzir o reflexo simptico induzido por vasodilatadores (Tabela 27.8). Efeitos Colaterais Sedao, fraqueza, xerostomia, impotncia, nuseas, aumento do volume da glndula partida. Alteraes cardacas incluem bradicardia, disfuno do nodo sinoatrial e bloqueio atrioventricular (AV) em pacientes, com doena do nodo AV ou em uso de medicamentos que deprimem a conduo AV. O uso de metildopa pode causar teste positivo para anticorpos antinucleares, em cerca de 10% dos pacientes e um teste de Coombs direto positivo em at 25% dos pacientes. Anemia hemoltica pode aparecer em qualquer poca do tratamento, sendo tratada com a retirada da medicao. Disfuno heptica semelhante hepatite viral comum com o uso destes medicamentos, sendo manifestada por ictercia. A interrupo abrupta dos agonistas alfa-2 adrenrgicos pode levar sndrome de retirada rpida que consiste em dores de cabea, apreenso, tremores, dores abdominais, edema e taquicardia.

Bloqueadores Adrenrgicos de Ao Perifrica Mecanismo de Ao As drogas deste grupo fazem parte dos bloqueadores ganglionares. Elas inibem a funo simptica por depletar os estoques de noradrenalina tanto perifrica como centralmente (no caso da reserpina). Os mecanismos envolvem a inibio da captao de dopamina nos grnulos cromafins, reduzindo a sntese de noradrenalina. A reserpina contra-indicada em pacientes com depresso, e no deve ser usada concomitantemente com inibidores da monoamina oxidase (MAO) ou antidepressivos tricclicos. A guanetidina est contra-indicada na presena de feocromocitoma porque aumenta a sensibilidade das clulas efetoras s catecolaminas. Deve ser evitada em pacientes com insuficincia cardaca (Tabela 27.9). Efeitos Colaterais Depresso, tonteira, congesto nasal, ganho de peso, ulcerao gastrointestinal, impotncia, broncoespasmo, arritmias, edema, hipotenso postural, impotncia, ejaculao retrgrada, diarria, fraqueza, bradicardia, azotemia. INIBIDORES DA ECA E ANTAGONISTAS DA ANGIOTENSINA Inibidores da ECA Mecanismo de Ao Este grupo de drogas atua por inibio da gerao de angiotensina II (Ang II) a partir de angiotensina I (Ang I), pela ao enzimtica da enzima conversora de angiotensina (ECA) plasmtica e tecidual. Estudos sugerem que a Ang II participa da gnese das alteraes cardiovasculares associadas hipertenso, tais como hipertrofia e deposio anormal de colgeno no corao e vasos e disfuno endotelial. Portanto, a inibio da sntese de Ang II pode explicar a eficcia dessas drogas em regredir e/ou prevenir hipertrofia cardaca e vascular, bem como melhorar a funo endotelial. MeTabela 27.9 Bloqueadores Adrenrgicos de Ao Perifrica e Posologia Usual por Via Oral Diria, Utilizados no Tratamento da Hipertenso Arterial Bloqueadores Adrenrgicos de Ao Perifrica Guanadrel Guanetidina Reserpina Posologia Usual (mg/dia) 10-75 10-150 0,05-0,25

Tabela 27.8 Bloquadores Adrenrgicos de Ao Central e Posologia Usual por Via Oral Diria, Utilizados no Tratamento da Hipertenso Arterial Bloqueadores Adrenrgicos de Ao Central Clonidina Guanabenz Guanfacina Metildopa Posologia Usual (mg/dia) 0,2-1,2 8-32 1-3 500-3000

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canismos adicionais, tais como potencializao do sistema bradicinina-prostaglandinas/xido ntrico parecem contribuir para os efeitos teraputicos dos IECAs. Os IECAs so drogas de escolha no tratamento de pacientes com diabete (no interferem com a glicose plasmtica e reduzem a progresso da glomerulosclerose diabtica), hipertrofia de ventrculo esquerdo e naqueles com disfuno sistlica do ventrculo esquerdo. Devido ao fato de os IECA reduzirem a liberao de aldosterona induzida por depleo de Na+, a resposta hipotensora de diurticos potencializada por estas drogas. Hipercalemia pode ocorrer em pacientes com insuficincia renal ou quando associados a drogas hipercalmicas (diurticos poupadores de potssio, antiinflamatrios no-esterides). Pacientes brancos, jovens ou de meia-idade so potencialmente os mais responsivos terapia com IECA. Pacientes negros (idade > 65 anos) esto entre os mais resistentes terapia, porm a associao com baixas doses de diurticos tem aumentado a eficcia. Efeitos colaterais: tosse, angioedema, hipercalemia, rubor, perda de olfato e leucopenia.

Efeitos Colaterais Angioedema e hipercalemia. BLOQUEADORES DE CANAL DE CLCIO Os bloqueadores de canal de clcio so divididos em trs grupos: fenilalquilamnicos, benzotiazepnicos diidropiridnicos. Podem ser tambm considerados em no diidropiridnicos e os diidropiridnicos, estes os mais amplamente utilizados no tratamento da hipertenso. Mecanismo de Ao Trs mecanismos distintos so responsveis pela contrao do msculo liso vascular: 1) abertura de canais de clcio voltagem dependentes em resposta despolarizao da membrana e concomitante entrada de clcio para o interior da clula; 2) atravs da estimulao de um agonista induzindo contrao, sem a estimulao de despolarizao celular, e, sim, como resultado da hidrlise de fosfatidilinositol de membrana com a gerao de inositol trifosfato (IP3), que age como segundo mensageiro liberando clcio do retculo sarcoplasmtico e 3) canais de clcio operados por receptor onde ocorre a entrada de clcio em resposta ocupao do receptor. O aumento de clcio intracelular resulta em aumento da ligao clcio calmodulina, que ativa a quinase de cadeia leve da miosina com resultante fosforilao da cadeia leve da miosina e interao entre actina miosina com conseqente contrao do msculo liso vascular. Os bloqueadores de canal de clcio agem ini-

Antagonistas da Angiotensina Mecanismo de Ao Este grupo de drogas atua por antagonismo competitivo da Ang II em receptores AT1. Este grupo de drogas que constituem a famlia sartan foi introduzido recentemente como alternativa no controle farmacolgico da presso arterial. Dentre eles, o primeiro a ser introduzido no mercado foi o Losartan, disponvel para administrao oral como nica droga ou associado a hidroclorotiazida. A dose recomendada inicialmente 50mg/dia, duas vezes. Doses menores podem ser necessrias para pacientes com disfuno heptica, que esto recebendo diurticos ou aqueles que apresentam hipertenso secundria elevao plasmtica de angiotensina II. Os estudos tm mostrado que antagonistas da angiotensina II so igulamente eficazes aos IECA em reduzir a presso arterial. No entanto, a eficcia dessas drogas nas alteraes associadas hipertenso (hipertrofia e fibrose cardiovascular, nefropatia hipertensiva, disfuno endotelial) necessita ser avaliada em estudos controlados. O efeito mximo de losartan alcanado aps trs a seis semanas do incio da terapia e a associao losartan-hidroclorotiazida produz significante reduo da presso arterial nos pacientes que demonstram resposta insuficiente a hidroclorotiazida (Tabela 27.10).
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Tabela 27.10 Inibidores da ECA e Antagonistas da Angiotensina e Posologia Usual por Via Oral Diria, Utilizadas no Tratamento da Hipertenso Arterial Inibidores da ECA/Antagonistas da Angiotensina Inibidores da ECA Captopril Enalapril Lisinoprol Ramipril Trandolapril Antagonistas da Angiotensina Losartan Valsartan Irbesartan Candesartan 25-100 80-320 150-300 8-16 25-150 5-40 5-40 1,25-20 1/2-4 Posologia Usual (mg/dia)

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bindo os canais de clcio voltagem dependente e reduzem a quantidade necessria para liberao de clcio do retculo ou por bloquear os canais de clcio operados por receptor. Estes bloqueadores so mais eficazes em relaxar vasos arteriais do que venosos, portanto, no reduzem significativamente a pr-carga. Podem causar natriurese, provavelmente devido a uma vasodilatao renal, eventualmente tornar desnecessria a teraputica diurtica concomitante. Ensaios clnicos comparativos tm demonstrado que as drogas no-diidropiridinas, como o verapamil e o diltiazem, com aes cardacas, possuem menores efeitos colaterais como o rubor e edema de tornozelo. As diidropiridinas (amlodipina, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina e a nisoldipina) possuem ao seletiva de vasodilatao perifrica com mnimo efeito direto no automatismo, conduo e contrao cardaca. Sua ao vasodilatadora ocasiona o aumento do tnus adrenrgico reflexo, podendo assim ser usado com segurana em conjunto com os antagonistas beta-adrenrgicos. Deve-se tomar cuidado ao se combinar antagonistas de clcio e bloqueadores alfa-adrenrgicos (p. ex.: prazosin), pois pode ocorrer uma excessiva hipotenso. As doses teraputicas dos antagonistas de clcio no afetam a tolerncia glicose, os nveis de lipoprotenas, cido rico ou eletrlitos sricos. Os bloqueadores de canal de clcio so eficazes em todas as raas e idades, embora as redues de presso arterial sejam mais pronunciadas em pacientes idosos. So eficazes nas hipertenses concomitantes com reduo nos nveis de renina plasmtica. Sua eficcia aumentada com o uso concomitante de inibidores da enzima conversora, metildopa ou beta-bloqueadores. Os bloqueadores de canal de clcio so drogas seguras no tratamento de pacientes hipertensos que possuem patologias concomitantes como asma, hiperlipidemia, diabete melito ou insuficincia renal. Nifedipina, verapamil e diltiazem so metabolizados pelo fgado, tendo que ser reajustadas suas doses em pacientes com cirrose heptica (Tabela 27.11). Efeitos Colaterais e Contra-Indicaes As diidropiridinas possuem como efeitos colaterais palpitaes, rubor e cefalia que so significamente reduzidos com o uso concomitante de bloqueadores beta-adrenrgicos. As no-diidropiridinas no devem ser usadas com bloqueadores beta-adrenrgicos ou outros agentes inotrpicos negativos em virtude de seus efeitos cardacos aditivos. O verapamil e o diltiazem so responsveis por aumentos dos nveis sricos de di Direitos reservados EDITORA ATHENEU LTDA.

Tabela 27.11 Bloquadores de Canal de Clcio e Posologia Usual por Via Oral Diria: Utilizadas no Tratamento da Hipertenso Arterial Bloqueadores do Canal de Clcio No-diidropiridinas Diltiazem Verapamil Diidropiridinas Amlodipina Felodipina Isradipina Nicardipina Nifedipina Nisoldipina 2,5-10 2,5-20 5-20 60-90 30-120 20-60 120-360 90-480 Posologia Usual (mg/dia)

goxina, podendo provocar intoxicaes digitlicas devido reduo do clearance de creatinina. A associao de quinidina e bloqueadores de canal de clcio pode potencializar seu efeito hipotensivo, particularmente em pacientes com estenose subartica idioptica. Deve ser criteriosamente administrado em pacientes com disfuno miocrdica de leve a moderada. No deve ser usado em pacientes com anormalidades sinoatriais ou atrioventriculares e com insuficincia cardaca congestiva. Estes frmacos no devem ser administrados em pacientes com: 1) bloqueio atrioventricular (AV) de segundo ou terceiro grau; 2) sndrome da doena do ndulo sinusal (sem um marcapasso instalado), ou flutter /fibrilao atrial em sndromes de pr-excitao. O principal efeito colateral no cardaco a constipao, principalmente em pacientes mais idosos. VASODILATADORES DE AO DIRETA Os principais vasodilatadores de ao direta utilizados na clnica so a hidralazina, o minoxidil e o nitroprussiato de sdio. Hidralazina Mecanismo de Ao Causa vasodilatao por ao direta porm o mecanismo molecular para este efeito no conhecido. Ela no capaz de causar vasodilatao em vasos de capacitncia (artria coronria epicrdica) e no leito venoso. Seu efeito vasodilador estimula reflexamente o sistema nervoso simptico, resultando em aumento da freqncia e contratilidade cardaca, aumento da atividade da renina plasmtica e reteno de volume. Este au583

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mento da atividade simptica deve-se tanto estimulao do barorreflexo pela hipotenso como pelo fato de a hidralazina estimular a liberao de noradrenalina dos terminais nervosos simpticos e tambm por um efeito direto, aumentando a contratilidade cardaca. A diminuio da presso arterial aps a administrao de hidralazina associada diminuio seletiva na resistncia vascular coronariana, cerebral e renal, com um pequeno efeito sobre a circulao muscular e na pele. Devido sua ao preferencial em dilatar arterolas em relao aos vasos venosos, a hipotenso postural no um efeito comum. Embora ocorra reduo da presso arterial, quando utilizada como monoterapia, sua ao anti-hipertensiva fugaz devido taquifilaxia secundria reteno de sdio e lquidos e hiper-reatividade simptica, devendo ser usada a combinao com diurticos e beta-bloqueadores. Esta droga deve ser usada com cautela em pacientes idosos e hipertensos com coronariopatia associada devido possibilidade da precipitao de quadros de isquemia miocrdica. Deve ser evitada em pacientes com insuficincia coronariana. A hidralazina amplamente usada na hipertenso durante a gravidez, porm deve ser usada com cautela nos estgios iniciais da gravidez. Efeitos Colaterais Cefalia, nuseas, vmitos, taquicardia, hipotenso postural. Anticorpos antinucleares positivos podem desenvolver-se em pacientes assintomticos. Uma sndrome sistmica lupus-like induzida pela hidralazina pode ocorrer em cerca de 10% dos pacientes. Entre os pacientes que possuem mais riscos para estas complicaes esto os tratados com doses excessivas, com funo cardaca ou renal comprometida e os pacientes com fentipo de acetilao heptica lenta. Estudos demonstram que a hidralazina melhora o clearance da digoxina em pacientes com insuficincia cardaca preexistente. Minoxidil Mecanismo de Ao Possui ao direta no msculo liso vascular por ativar canal de potssio ATP sensvel. Ao abrir os canais de potssio permite o efluxo de potssio, causando conseqente hiperpolarizao e relaxamento do msculo liso vascular. Produz vasodilatao arteriolar sem alterar os vasos de capacitncia. Semelhante hidralazina, leva hiper-reatividade simptica reflexa (que pode precipitar a angina) e reteno hidrca, necessitando
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de tratamento concomitante com diurtico e bloqueadores beta-adrenrgicos. utilizada no tratamento da hipertenso grave ou refratria, especialmente em pacientes com insuficincia renal crnica. Efeitos Colaterais O efeito mais comum ganho de peso. Hipertricose, anormalidades no eletrocardiograma, derrame pericrdico, hipertenso pulmonar e pericardite podem ocorrer. Nitroprussiato de Sdio Mecanismo de Ao metabolizado nas clulas do msculo liso vascular a xido ntrico. Este, por sua vez, ativa a guanilato ciclase, levando formao de GMPc e vasodilatao. O nitroprussiato dilata arterolas e venulas, sendo que seu efeito hemodinmico uma associao de reduo de impedncia venosa e arterial. Seu efeito de reduo da presso arterial rpido, facilmente controlvel, e de curta durao. droga de escolha para todas as crises hipertensivas e pacientes com disseco aguda de aorta. O paciente deve ser monitorado para evitar uma resposta hipotensora exagerada com teraputica combinada. Suas doses habituais so de 0,5-8g/kg/min, administrado endovenosamente. Efeitos Colaterais A administrao em pacientes com insuficincia renal pode causar acmulo de tiocianato, um metablito txico, que pode causar zumbidos, viso borrada ou delrio. Em pacientes com disfuno heptica pode resultar em acmulo de cianeto, que pode causar acidose metablica, dispnia, vmitos, tonteiras, ataxia e sncope (Tabela 27.12). ANTIARRTMICOS As arritmias cardacas constituem eventos importantes como causa de morte, sejam principais ou secundrias a outros processos como a isquemia miocrdica. Tendo causas e mecanismos fisiopatolgicos diversos, compreende-se a razo da extensa gama de drogas com ao antiarrtmica e da tentativa de classific-las. A classificao mais usada, atualmente, a de Vaughn Williams modificada e que tem como base a ao das drogas sobre o potencial de ao cardaco.
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Tabela 27.12 Vasodilatadores de Ao Direta e Posologia Usual, Utilizada no Tratamento da Hipertenso Arterial Vasodilatadores de Ao Direta Posologia Usual (mg/dia) Hidralazina Minoxidil Nitroprussiato de sdio 50-300 5-100 0,5-8g/kg/min, uso endovenoso

pointes). Tem ainda, ao antagonista alfa-adrenrgica, podendo causar hipotenso. Procainamida Uso similar ao da quinidina, na dose de 30 a 60mg/kg, dividida em trs, quatro ou seis horas, VO. Por via intravenosa recomendam-se 20mg/kg sem exceder a 50mg/min acompanhada de dose de manuteno de 30 a 60g/kg/min em pacientes com funo renal normal. Os principais efeitos colaterais so nuseas, vmitos, anorexia e diarria. Pode causar arritmia similar quinidina. Devido sua ao depressora miocrdica as infuses podem causar hipotenso. Disopiramida Indicada para tratamento de extra-sistolia ventricular, preveno ou suspenso, e de taquicardia ventricular. A dose, VO, de 300 a 1.600mg/dia dividida em trs ou quatro doses. Os efeitos colaterais so: depresso miocrdica, o que recomenda ateno em pacientes com disfuno ventricular; ao anticolinrgica, o que provoca secura da boca, viso turva e reteno urinria. Pode, ainda, causar arritmias como a quinidina. CLASSE Ib Pertencem a esta classe a lidocana, a tocainida e o mexiletina. Tambm bloqueiam os canais rpidos de sdio mas com cintica mais rpida. Tendem a encurtar a repolarizao de modo mediano. Sua ao suprime extra-sstoles ventriculares mas no so to eficientes como monoterapia para taquiarritmias ventriculares. Sua ao se faz no tratamento de arritmias de origem atrial. Lidocana Usada por via endovenosa na dose de 0,7 a 1,4mg/kg, numa infuso de 25 a 50mg/min, seguida de infuso contnua de 1 a 4mg/min. Usada tambm por via intramuscular na dose de 43mg/kg (300 a 400mg). Seus efeitos colaterais principais so efeitos centrais, tais como parestesias e sonolncia. Altas doses podem levar convulso e parada respiratria, alm de deprimir a contratilidade miocrdica. Tocainida Usada por via oral na dose de 800 a 2.400mg, dividida em duas a quatro vezes ao dia. Os efeitos cola585

CLASSIFICAO DA DROGAS ANTIARRTMICAS Classe I Bloqueadores de canal de sdio Ia (bloqueadores de cintica intermediria e lentificadores da repolarizao) quinidina, procainamida e disopiramida. Ib (bloqueadores de cintica rpida) lidocana, tocainida e mexiletina. Ic (bloqueadores de cintica lenta) moricizina, flecanida e propafenona. Classe II antagonistas de receptores beta-adrenrgicos (propranolol, acebutolol e esmolol). Classe III drogas bloqueadoras de canais de potssio que prolongam a repolarizao ventricular (bretlio, amiodarona, sotalol, ibutilida). Classe IV bloqueadores de canais de clcio (verapamil, diltiazem). Drogas sem classificao (adenosina, digital, eletrlitos {magnsio}) Cumpre observar que muitas das drogas antiarrtmicas tm efeitos mltiplos, embora sejam classificadas de acordo com sua ao mais evidente. CLASSE Ia Estas drogas (quinidina, procainamida e disopiramida) bloqueiam os canais sdio de cintica intermediria, deprimindo o componente rpido da despolarizao, lentificando a velocidade de conduo da onda de excitao cardaca e prolongando a repolarizao. Estas aes se refletem no ECG mostrando aumento de durao do QRS e do intervalo QT. Quinidina Usada para tratamento de taquicardias atrial, nodal AV e ventricular, na dose de 200 a 400mg, quatro vezes ao dia, VO. Por via intravenosa usada de 6 a 10mg/kg em infuso de 0,3 a 0,5mg/kg/min. Os efeitos colaterais mais comuns so gastrintestinais diarria e nusea. Pode ainda causar arritmia devido ao aumento excessivo do QT (taquicardia ventricular do tipo torsade de
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terais so, tipicamente, efeitos centrais e gastrintestinais: parestesia, sonolncia, tremor, ataxia, confuso mental, nusea e vmito. Mexiletina Droga usada por via oral, na dose de 200 a 400mg, trs vezes ao dia. Os efeitos colaterais mais comuns so similares aos da tocainida sobre o sistema nervoso central e gastrintestinais. CLASSE Ic Esto situados nesta classe a propafenona, a moricizina e a flecanida. So bloqueadores de canais de sdio potentes, com cintica de ao lenta e, tambm, com pequeno efeito sobre a repolarizao. Alm disso, promovem lentificao importante da conduo atrioventricular, o que confere a estas drogas um potencial pr-arrtmico ventricular. So usadas para tratamento de arritmias atriais e ventriculares. Propafenona Pode ser usada por via oral ou endovenosa para tratamento de arritmias ventriculares ou supraventriculares. Por via oral a dose inicial sugerida de 150mg trs vezes ao dia, podendo ser aumentada at 900mg, dividida em trs doses. A via endovenosa usada com infuses de 2mg/kg. Os efeitos colaterais principais so depresso miocrdica e sua atividade pr-arrtmica. Efeitos sobre o SNC e gastrintestinais podem ocorrer, tais como tonteiras, nuseas e vmitos. Flecainida Tambm usada para tratamento de arritmias ventriculares e supraventriculares. As doses recomendadas, por via oral, so de 100mg a cada 12 horas, inicialmente, podendo ser aumentadas para 150mg. O aumento da doses deve ser feito com intervalos de, pelo menos, quatro dias devido ao aparecimento de efeitos txicos. Estes so, principalmente, depresso miocrdica e atividade pr-arrtmica. Os efeitos sobre o SN so importantes, tambm, podendo gerar parestesias, tremores, viso turva e cefalias. Pode promover, ainda, impotncia e diarria. Moricizin Uso similar aos da propafenona e flecainida. Suas aes so obtidas com doses de 150 a 250mg, a cada
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oito ou 12 horas. Este composto, ao contrrio dos demais da sua classe, parece no deprimir a contratilidade miocrdica, mas tem ao pr-arrtmica potencial. Alm disso, apresenta poucos efeitos colaterais, de origem gastrintestinal ou por ao sobre o SNC.

CLASSE II As drogas da classe II so agentes bloqueadores beta-adrenrgicos. Reduzem, portanto, os efeitos taquicardizantes e inotrpicos positivos das catecolaminas. So eles o propranolol, o acebutolol, o nadolol, o metoprolol e o carvedilol. Outros, como o esmolol, ainda no esto disponveis no Brasil. importante salientar que, destes, somente o propranolol, o acebutolol e o esmolol tm sido indicados como antiarrtmicos. Os beta-bloqueadores desenvolvidos mais recentemente tm-se mostrado com maior especificidade quanto ao subtipo de receptor afetado, sendo, portanto, mais cardiosseletivos (beta1-seletivo). Alm disso, a durao dos efeitos tambm pode variar. Por exemplo, enquanto a meia-vida do propranolol de quatro horas a do esmolol de nove minutos. Estas drogas so usadas, comumente, no tratamento de arritmias sinusais ou do n atrioventricular (AV) podendo, tambm, atuar sobre ectopias ventriculares. A propriedade de reduzir a concentrao de clcio mioplasmtico e melhorar as condies metablicas do miocrdio confere a estas drogas um efeito cardioprotetor, inclusive reduzindo a mortalidade ps-infarto do miocrdio. Seus efeitos colaterais so, principalmente, de natureza cardiovascular, podendo promover bradicardia, hipotenso e bloqueio AV. Por reduzir efeitos vasodilatadores pode precipitar episdios de claudicao ou de vasoconstrio perifrica. Tambm, em pacientes asmticos, podem induzir crises de asma. importante atentar para o uso concomitante com bloqueadores de canais de clcio inespecficos, tipo verapamil. Esta associao pode promover choque cardiognico de difcil tratamento. Por sua caracterstica lipoflica estas drogas penetram a barreira hematoenceflica, produzindo efeitos centrais, tais como insnia, depresso, fadiga e impotncia. O bloqueio de receptores beta2-adrenrgicos, que tem ao hiperglicemiante, aumenta o risco de hipoglicemia em pacientes diabticos insulino-dependentes. Ressalta-se ainda o fato de que o uso prolongado de beta-bloqueadores leva a uma expresso aumentada de beta-receptores. Tal condio pode precipitar a ocorrncia de angina ou infarto de miocrdio com a parada sbita da medicao.
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Descreveremos, em seguida, a posologia e via de aplicao de beta-bloqueadores que so comumente usados para tratamento antiarrtmico. Propranolol A dosagem para uso oral varia de 20 a 240mg por dia, podendo ser usado a cada seis ou 12 horas, dependendo da preparao comercial. Permite uso endovenoso, com doses iniciais de 0,25 a 1mg, at um total de 0,2mg/kg. Esmolol Devido sua ao rpida usado para tratamentos agudos de taquicardia sinusal ou para reduo da freqncia ventricular em casos de fibrilao ou flutter atrial. O tratamento deve ser iniciado com infuso de 500g/kg, administrado em at um minuto, e infuso subseqente com 25 a 50g/kg/minuto. Acebutolol Este composto tem se mostrado efetivo no tratamento de extra-sstoles ventriculares ou arritmias supraventriculares na dose de 200mg, duas vezes ao dia, via oral. Estas doses podem ser aumentadas at 600 a 1.200mg por dia. CLASSE III Constituem esta classe as drogas bloqueadoras de canais de potssio e ativadoras de canais de sdio. So a amiodarona, o sotalol, o bretlio e a ibutilida. O mecanismo de ao principal o bloqueio dos canais de potssio durante a fase de repolarizao do potencial de ao cardaco, razo pela qual aumenta a durao do potencial de ao e a refratariedade do tecido. Uma gerao mais nova de drogas desta classe ativa canais de sdio durante o plat do potencial de ao, aumentando a sua durao. Amiodarona Droga com a ao principal da classe 3, mas com aes secundrias caractersticas de todas as demais classes. Usada para tratamento de arritmias ventriculares. A dose inicial, via oral, usada geralmente por uma a duas semanas, de 1 a 1,6g por dia. O uso crnico da droga requer 200 a 400mg dirios. A infuso intravenosa se faz com dose inicial de 150mg seguindo-se, aps
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15 minutos, de doses de 60mg infundidas a cada hora, durante seis horas. Os principais efeitos colaterais so os depsitos de cristais na crnea. Tm ainda, potencial arritmognico (torsade de pointes), bradicardizante e depressor da contratilidade. Sotalol Embora seja um bloqueador beta-adrenrgico no seletivo, esta droga aumenta a durao do potencial de ao cardaco. usada para tratamento de taquiarritmias ventriculares e supraventriculares e lentifica a conduo AV. Como aumenta a durao do potencial de ao, permite maior entrada de clcio nas clulas cardacas podendo, em condies predisponentes, promover o aparecimento de torsade de pointes. Usada por via oral, com dose inicial de 80mg a cada 12 horas. Doses dirias maiores que 480mg no so recomendadas. A infuso venosa pode ser usada com doses de 0,2 a 10mg/kg. Os efeitos colaterais mais comuns so os clssicos dos beta-bloqueadores, associados ao potencial pr-arrtmica ventricular. Bretlio Esta droga tem aes tpicas da classe III mas com particularidades. Concentra-se em gnglios e terminais ps-ganglionares simpticos onde bloqueia a liberao de noradrenalina. Alm disso, reduz disparidades de durao de potenciais de ao entre o miocrdio normal e o isqumico, da seu uso como agente antifibrilante. usado para tratamento e profilaxia de fibrilao ventricular ou indicado como tratamento agudo de taquicardia ventricular refratria. A dose de 5mg/kg (in bolus), que pode ser repetida. Pode ser usado, tambm, em infuses lentas de 1 a 2mg/minuto. O efeito colateral mais comum a hipotenso, mas nuseas e vmitos podem ocorrer com infuses endovenosos rpidas. Ibutilida Age aumentando a durao do potencial de ao cardaco, ativando a corrente de sdio durante o plat. Usada para cardioverso aguda de fibrilao ou flutter atrial, com doses de 1mg infundidas por 10 minutos, e que podem ser repetidas aps mais 10 minutos. O principal efeito colateral o potencial pr-arrtmico ventricular, podendo induzir aparecimento de arritmias do tipo torsade de pointes.
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CLASSE IV As drogas desta classe so os bloqueadores de canal de clcio, o verapamil e o diltiazem. O bloqueio dos canais de clcio reduz o influxo deste on e, tambm, o clcio mioplasmtico. Isto diminui a fora de contrao e o consumo energtico do miocrdio, e reduz a possibilidade de desenvolvimento de calcium overload. Alm disso, atua sobre os potenciais nodais lentificando a sua atividade de marca-passo e a conduo AV. A economia de energia facilita a ao da bomba de sdio, que restaura as concentraes inicas intracelulares, normaliza o potencial de repouso e a concentrao intracelular de clcio. A associao destes efeitos com os efeitos sobre os potenciais lentos garante a sua ao antiarrtmica.

Digital Seu mecanismo de ao, assim como os efeitos adversos, j foram detalhados anteriormente. Sua ao eletrofisiolgica deve-se mais aos efeitos centrais, que simulam uma ao vagal. Os digitlicos reduzem a freqncia cardaca e lentificam a conduo AV. Este ltimo efeito usado para fins teraputicos, no controle da freqncia ventricular em pacientes com fibrilao ou flutter atrial. Vale ressaltar que os digitlicos so arritmognicos por inibir a bomba de sdio e aumentar o clcio intracelular. claro que a reduo do potssio extracelular, que tambm inibe a bomba de sdio, ou a associao com drogas ou intervenes que aumentem o clcio intracelular, aumenta o risco de toxicidade dos digitlicos. As doses recomendadas j foram citadas. Adenosina

Verapamil Foi primeiro bloqueador de clcio comercializado. Vem sendo usado para tratamento agudo de taquicardia supraventricular. Por lentificar a conduo AV pode ser usado para diminuir a freqncia ventricular em pacientes com fibrilao ou flutter atrial. Usado por via oral na dose de 160 a 480mg por dia, dividida em trs ou quatro doses, ou ento em preparados de absoro lenta. Por via venosa usado na dose de 5 a 10mg. Seus efeitos colaterais so hipotenso, bradicardia e bloqueio AV. A associao com bloqueadores beta-adrenrgicos pode levar a choque cardiognico de difcil tratamento. Tambm dever ser evitado o seu uso em pacientes com disfuno sistlica ventricular.

Substncia endgena produzida pela clula ou por enzimas extracelulares por metabolizao do ATP e seus derivados, ADP ou AMP. Sua ao rpida, assim como a sua metabolizao. um abridor de canais de potssio, produzindo hiperpolarizao, reduo da freqncia cardaca e lentificao da conduo, inclusive no ndulo AV. Desta forma, eficiente para tratamento de taquicardias supraventriculares de origem nodal AV. Como abridor de canais de potssio tem potente ao vasodilatadora, o que explica um dos seus principais efeitos colaterais, o flushing. A adenosina usada em doses de trs a 12mg, injetada, rapidamente, por via endovenosa. Magnsio Atua como fator necessrio ao funcionamento de enzimas sarcolemais e intracelulares. Uma delas a bomba de sdio. A hipomagnesemia reduz a atividade da bomba, aumentando o sdio intracelular e desencadeando a cascata de eventos que leva despolarizao da clula, a aumento do clcio intracelular e possibilidade de aparecimento de potenciais de ao do tipo lento, potencialmente arritmognicos. Este mecanismo similar ao dos digitlicos, que tambm inibem a bomba de sdio. Pode-se depreender disso que qualquer arritmia resultante de hipomagnesemia ou de atividade diminuda da bomba de sdio, pode se beneficiar com o uso do magnsio, tais como a intoxicao digitlica e a torsade de pointes. Este eletrlito pode ser usado por injeo endovenosa de 2g de sulfato de magnsio. Esta dose pode ser repetida. Pode ser usado por via oral sob a forma de cloreto de magnsio, 500mg ao dia. Obser Direitos reservados EDITORA ATHENEU LTDA.

Diltiazem um derivado benzodiazepnico com aes similares s do verapamil. Usado no tratamento de arritmias mas para controle de situaes agudas. O diltiazem no recomendado para tratamento crnico de arritmias por via oral. A dose usada , inicialmente, de 5 a 25mg, seguida de dose de manuteno de 5 a 15mg/hora. O efeito colateral mais comum a hipotenso devida ao inotrpica negativa.

OUTROS AGENTES SEM CLASSIFICAO Aqui citaremos duas drogas, a digital e a adenosina, e um eletrlito, o magnsio.
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var que efeitos colaterais surgem com o aumento do magnsio plasmtico (> 2mmol/l). Sua ao sobre enzimas celulares e o manuseio de clcio pelas clulas podem levar hipotenso, arreflexia, parada respiratria e cardaca. Isto implica necessidade de controle adequado das taxas plasmticas de magnsio durante procedimentos com o seu uso. ANTILIPMICOS METABOLISMO DAS GORDURAS As gorduras so alimentos fornecedores de energia e tambm importantes como componentes orgnicos com funes variadas (hormnios, membranas celulares, reserva energtica etc.). As gorduras com interesse para o nosso estudo existem, principalmente, no plasma complexadas como lipoprotenas. As lipoprotenas compem-se de protena, steres do colesterol, triglicerdeos e fosfolipdeos. As diversas formas (VLDL- very low density lipoproteins; IDLintermediate density lipoproteins; LDL- low density lipoproteins e HDL- high density lipoprotein) chegam ao plasma provenientes da absoro intestinal de gorduras, da sntese heptica ou por sntese de precursores (IDL vem do VLDL e o LDL do IDL). So estas lipoprotenas que fornecem a gordura aos tecidos. Por exemplo as LDL fornecem colesterol. Outra fonte de colesterol a intracelular, na qual atua a HMG-CoA redutase. A LDL tambm captada por macrfagos que, ficando sobrecarregados, do origem s clulas espumosas, componentes precoces das leses aterosclerticas. O aumento da VLDL e LDL, assim como do colesterol e dos trigicerdeos plasmticos correlacionam-se, positivamente, com a aterosclerose, enquanto ocorre o contrrio com o HDL. Isto parece estar ligado ao fato de que a quantidade de steres do colesterol e de triglicerdeos proporcionalmente maior nas VLDL, IDL e LDL que nas HDL. Deste modo, as terapias empregadas com antilipmicos visam reduzir a absoro de colesterol e gorduras, diminuindo as VLDL ou LDL, reduzir a sntese celular do colesterol ou aumentar a depurao plasmtica destas gorduras. Tais medidas so tomadas porque a hiperlipidemia e as anormalidades das taxas plasmticas de lipdios e lipoprotenas constituem fatores de risco importantes para as doenas obstrutivas das artrias. Vale a pena ressaltar, ainda, a existncia de outras condies ou doenas que comumente se associam s alteraes lipmicas. So o diabete melito, a dieta, a idade e o sexo. As drogas antilipmicas mais comumente encontradas em nosso meio so os quelantes de sais biliares
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(colestiramina), os derivados do cido fbrico (clorfibrato, genfibrozila, bezofibrato e o fenofibrato), os inibidores da HMG-CoA redutase (lovastatina, fluvastatina, pravastatina, sinvastatina e atorvastatina) o cido nicotnico, o probucol e as fibras dietticas (Psyllium). QUELANTES DE SAIS BILIARES Os quelantes de sais biliares (colestiramina) atuam, no s reduzindo a absoro de gorduras que necessitam dos sais biliares para a sua absoro, mas, principalmente, por promover maior seqestro de LDL pelos hepatcitos, reduzindo o colesterol plasmtico. A colestiramina usada por via oral, com dose inicial de 4g/dia, podendo ser aumentada at 8g/dia. Como esta droga no absorvida, seus efeitos colaterais so mnimos. DERIVADOS DO CIDO FBRICO Os derivados do cido fbrico parecem agir aumentando a concentrao plasmtica da lipase lipoprotica. Esta enzima importante para a remoo de triglicerdeos das lipoprotenas. Sua ao geralmente leva ao aumento das taxas de HDL e reduo dos nveis plasmticos de LDL, VLDL, triglicerdeos e colesterol. As doses recomendadas para seu uso encontra-se na Tabela 27.13. O principal efeito colateral destas drogas a sua associao com quadros de colecistite e colelitase. INIBIDORES DA HMG-CoA REDUTASE Sendo a HMG-CoA redutase uma enzima fundamental na cascata de reaes para sntese do colesterol, a sua inibio reduz o nvel plasmtico do mesmo. Tambm parece promover o aumento da depurao das LDL, provocando a reduo dos seus nveis plasmti-

Tabela 27.13 Derivados do cido Fbrico e Posologia Usual por Via Oral Diria. Utilizados no Tratamento das Dislipidemia Proporcionando Aumento das Taxas de HDL e a Reduo dos Nveis Plasmticos de LDL, VLDL, Triglicerdeos e Colesterol Drogas Clorfibrato Genfibrozila Bezafibrato Fenofibrato Doses 1,5 a 2g por dia em dua a quatro doses 600mg, duas vezes ao dia; ou 900mg ao dia (retard) 200mg, trs vezes ao dia ou 400mg ao dia (retard) 250mg 1 vez ao dia ou 200mg por dia (retard)

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cos. Embora suas reaes adversas sejam poucas o principal efeito colateral o aparecimento de miopatia. As doses recomendadas das drogas que atuam por este mecanismo constam da Tabela 27.14. CIDO NICOTNICO uma das vitaminas do complexo B. Suas aes antilipmicas so obtidas com doses maiores do que aquelas utilizadas como vitamina. Em altas doses reduz os nveis plasmticos de colesterol, VLDL e LDL, alm de aumentar os nveis de HDL. O mecanismo de ao parece dever-se reduo da liplise. Isto leva diminuio dos cidos graxos livres circulantes caindo a oferta ao fgado. Em conseqncia, reduz-se a sntese heptica de VLDL e tambm a de LDL. Com a continuidade do tratamento aumentam as taxas de HDL-colesterol e caem as taxas de colesterol livre. interessante observar que estas aes so dose-dependentes. Seu uso recomendado inicia-se com doses pequenas (100mg/dia) que so aumentadas progressivamente at 4g dirias. Doses de at 8g dirias podem ser administradas, mas atingida a dose de 4g/dia recomenda-se a associao com outro antilipmico. Os efeitos colaterais so freqentes, sendo os principais o rubor e o prurido. O rubor devido vasodilatao dependente de prostaglandinas, o que melhora com o uso de aspirina. A associao com outros vasodilatadores pode levar hipotenso. Alm disso, podem ocorrer sintomas gastrintestinais, principalmente diarria, nusea, vmitos e dor abdominal. Tambm pode ser alterada a funo heptica e ocorrer hiperglicemia
Tabela 27.14 Inibidores da HMG-CoA Redutas e Doses Dirias Recomendadas para o Tratamento nas Elevaes das Taxas de Colesterol Total e de LDL Dorgas Lovastatina Doses A dose inicial usual de 20mg/dia, no jantar; aumento da dose a cada 30 dias at 80mg/dia A dose inicial usual de 20mg/dia; aumento da dose a cada 30 dias at 40mg, duas vezes ao dia 10 a 40mg/dia; doses ajustadas a cada 30 dias A dose inicial usual de 5 a 10mg/dia, noite; ajuste de dose a cada 30 dias at 40mg/dia A dose inicial de 10mg/dia; ajustes a cada 30 dias at 80mg/dia A dose inicial de 0,2mg/dia; ajustes a cada 30 dias at 0,8mg/dia

com reduo de tolerncia glicose. Todos estes efeitos colocam o cido nicotnico como droga de segunda ou terceira escolha. PROBUCOL Sua ao principal a reduo dos nveis plasmticos de LDL, por aumentar a remoo pelo fgado. Outro mecanismo de reduo do colesterol pela droga parece ser a remoo aumentada de HDL-colesterol. Embora isto reduza os nveis plasmticos de HDL representa um aumento da remoo do colesterol. Alm disso, este composto inibe a adeso de moncitos ao endotlio e tem ao antioxidante. usado na dose de 250mg, duas vezes ao dia, at uma dose mxima diria de 1.000mg. Apresenta, tambm, a vantagem de poder ser usado em combinao com outras drogas antilipmicas. Seus efeitos colaterais so poucos e de origem gastrintestinal. O principal efeito, e o mais preocupante, a induo de arritmias ventriculares provocadas pelo aparecimento de QT longo. FIBRAS DIETTICAS (PSYLLIUM ) As fibras dietticas tm sido usadas como agentes hipocolesterinmico. Seu mecanismo de ao ainda no foi elucidado mas h indicaes de que atuem como a colestiramina. Tm boa tolerncia e so administradas sob a forma de p (pacotes de 7g) trs a quatro vezes ao dia. ANTIOXIDANTES Substncias antioxidantes so aquelas que previnem, no nosso organismo, a oxidao de compostos por meio de radicais livres. Estes radicais livres so formados pelo nosso metabolismo, so altamente reativos e tm vida muito curta. Tm funes especficas importantes mas a sua produo excessiva ou a incapacidade do nosso organismo de inativ-los pode levar a comprometimentos funcionais importantes. A injria provocada por estes radicais est vinculada a uma srie de patologias e leses, quais sejam: doenas ou injrias pulmonares, injrias renais, diabete, hepatite, doenas degenerativas do sistema nervoso e at no processo de envelhecimento. Leses agudas tambm ocorrem, provocando lipoperoxidao de membranas celulares, alteraes de protenas, entre outras. Os radicais livres mais importantes, com atividade em nosso organismo, so derivados do oxignio, conhecidos como espcies
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Fluvastatina

Pravastatina

Sinvastatina

Atorvastatina Cerivastatina

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ativas de oxignio. Os principais so o nion superxido, o radical hidroxila, o perxido de hidrognio e o oxignio singlet. Com relao ao aparelho cardiovascular, sua importncia est ligada ao processo de aterognese e s condies clnicas resultantes do paradoxo de oxignio. Este ltimo ocorre aps hipxia seguida de reperfuso, promovendo os quadros de injria por reperfuso. No processo de aterognese os radicais livres oxidam a apoliprotena B, que compe a estrutura das LDL. Esta protena importante porque sinaliza a ligao com os receptores da LDL normal, necessrios sua metabolizao. Estando a apolipoprotena B oxidada, ela no se liga mais aos receptores e , ento, captada por moncitos, macrfagos e clulas endoteliais. So os macrfagos que ento se transformam nas clulas espumosas. Estas quando necrosam provocam a inflamao da ntima dos vasos. As clulas endoteliais, por sua vez, ao captarem o LDL oxidado, so lesadas e liberam fatores quimiotticos e citoquinas, originado uma cascata de reaes que, juntamente com as alteraes dos macrfagos, culminam com a formao das placas ateromatosas.

Outra vitamina o beta-caroteno, tambm lipossolvel. Sua ao parece ser a de scavenger de radicais livres como o oxignio singlet. Tambm a vitamina C, o cido ascrbico, tm sido descritas como scavenger de radicais livres. Suas aes compreendem a preveno de oxidao das LDL, proteo contra a ao de oxidao induzida por metais e melhora do perfil lipdico. Os flavonides, embora no sejam nutrientes, existem em chs, vinhos tintos, frutas (ma) e vegetais, tm ao protetora contra os radicais livres. Assim, so considerados scavengers de nion superxido e de lipoperxidos, alm de reduzir o consumo de vitamina E em membranas lipdicas. Com isso, protegem contra a oxidao das LDL. Como citado anteriormente, o selnio importante co-fator da glutationa peroxidase. Sua ao, associada da vitamina E, tem sido caracterizada como beneficamente sinrgica, pelos mecanismos distintos j descritos, suas aes so aditivas. Estes antioxidantes tm sido descritos com aes benficas sobre: reduo da rea de infarto do miocrdio; degenerao de paredes arteriais; reduo das LDL, de colesterol, de triglicerdeos e aumento de HDL; reduo da aterosclerose (Tabela 27.15). ANTIPLAQUETRIOS, ANTITROMBTICOS E TROMBOLTICOS A compreenso da ao das medidas teraputicas nesta rea envolve o conhecimento dos mecanismos de ao plaquetria e da coagulao do sangue. A coagulao do sangue sempre iniciada quando um vaso lesado, ou seja, cortado ou danificado. Quando o vaso cortado forma-se um cogulo para prevenir a perda de sangue. Mas se o vaso est ntegro e os mecanismos de coagulao so disparados, num ponto onde h leso endotelial, uma placa de ateroma por exemplo, inicia-se a formao de um trombo, processo denominado trombognese.

MECANISMOS DE DEFESA DO ORGANISMO CONTRA OS RADICAIS LIVRES So mecanismos desenvolvidos pelas clulas para evitar leses importantes que ocorrem por reaes de oxidao, tal como a lipoperoxidao e a injria de reperfuso. Estes mecanismos compreendem a existncia de organelas intracelulares, como os peroxissomas, que compartimentalizam a produo intracelular de radicais livres. No caso dos peroxissomas temos a localizao protegida de enzimas produtoras de H2O2. Outro mecanismo feito por quelao de metais pesados, como o ferro, que catalisam reaes formadoras de radicais livres. Por ltimo, temos enzimas que inativam os radicais livres ou as molculas geradoras de radicais livres. Temos, assim, a catalase e a glutationa peroxidase que degradam a H2O2. Esta ltima uma enzima dependente de selnio, fato que justifica a sua utilizao como antioxidante. A superxido dismutase degrada o nion superxido e o sistema da citocromo oxidase detoxifica o oxignio na clula. Outros antioxidantes usados pelas clulas so as vitaminas. A vitamina E lipossolvel e encontra-se, normalmente, como parte integrante de membranas de natureza lipdica. Funciona doando ons hidrognio (H+) que previnem a lipoperoxidao. Por isso, evitam a oxidao das partculas de LDL.
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Tabela 27.15 Antioxidantes e Posologia Usual por Via Oral Diria Antioxidante Vitamina A Vitamina E Vitamina C Selnio Flavonides Dosagem 20 a 50mg por dia 400 a 600 unid. Int. (UI) por dia 250 a 1.000mg/dia 50g por dia 25mg por dia (ingesta alimentar)

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Quando ocorre a leso vascular o mecanismo da coagulao ativado por duas vias, pela tromboplastina tecidual ou por reaes plaquetrias e resulta, aps vrias reaes em cascata, na transformao de fibrinognio em fibrina por ao da trombina. Neste captulo, de nosso interesse revisar, embora superficialmente, os mecanismos de trombognese derivados da ativao plaquetria. As plaquetas tm em seu interior grnulos contendo fatores de coagulao. Quando so expostas parede de um vaso com endotlio lesado, as plaquetas aderem ao colgeno, laminina e ao fator de Von Willebrand. O contato com o colgeno ativa as plaquetas que passam a apresentar uma superfcie rugosa em vez de lisa, facilitando a adeso a outras plaquetas, e tambm descarregam seus grnulos. A ativao plaquetria pode ainda ser produzida por ADP (trifosfato de adenosina) e trombina. Alm dos fatores de coagulao os grnulos liberam o fator de ativao plaquetria PAF, que tambm pode ser liberado por neutrfilos e moncitos. Este fator, alm de aumentar a agregao plaquetria, estimula a produo do tromboxano A2, a partir do cido araquidnico, pela via da ciclooxigenase. O tromboxano atua produzindo vasoconstrio e mais agregao plaquetria. Suas aes so normalmente antagonizadas pela prostaciclina, produzida pelo endotlio, que tem ao antiagregante plaquetria e vasodilatadora. Assim, a partir da ativao e da agregao plaquetria a cascata de reaes de coagulao ativada, levando formao de fibrina. Cumpre lembrar, ainda, a participao importante do clcio e da vitamina K nos processos de coagulao. Os processos de coagulao so, normalmente, contrabalanados por mecanismos anticoagulantes. Os principais so devidos s aes da prostaciclina que antagoniza o tromboxano A2. Outro mecanismo o da anti-trombina III, que bloqueia a trombina. A ligao entre ambas facilitada pela heparina, o que explica sua ao anticoagulante. Outro fator importante produzido pelo endotlio a trombomodulina, que fixa a trombina. Alm destes, temos a plasmina que fibrinoltica (uma fibrinolisina) lisando a fibrina e o fibrinognio. Com esta ao um cogulo pode ser lisado. A plasmina gerada a partir do plasminognio, por ao da trombina e do ativador do plasminognio tecidual (TPA). Os antiplaquetrios e antitrombticos mais comumente utilizados so a aspirina, o dipiridamol, a ticlopidina, a heparina, a enoxaparina e o warfarin. ASPIRINA o cido acetilsaliclico, droga h muito usada como analgsico. Entretanto, a aspirina inibe, irreversi592

velmente, a ciclooxigenase e com isto reduz a produo do tromboxano A2. Assim, reduz-se a agregao plaquetria frente a estmulos trombognicos. Esta ao de longa durao, cerca de uma semana, razo pela qual a supresso de tratamento com esta droga deve ser feita por, pelo menos, 10 dias antes de cirurgias. Estas caractersticas tm tornado a aspirina uma medicao importante no tratamento da angina, crnica e instvel, na preveno do infarto do miocrdio e na reduo do risco de reinfarto. Seus principais efeitos colaterais so a intolerncia gstrica e o sangramento em pacientes com histria pregressa de lcera pptica. As doses recomendadas so de 100 a 325 mg diariamente. DIPIRIDAMOL Tem tanto ao antitrombtica como vasodilatadora devido s suas propriedades de reduzir a agregao plaquetria e bloquear a fosfodiesterase. Tem sido usado, comumente, para prevenir a agregao plaquetria e como vasodilatador coronariano, alm de ser usado como coadjuvante na preveno de tromboembolismo aps cirurgias de prtese valvar. Seus efeitos colaterais mais comuns so nusea e vmito. usado por via oral em doses de 200 a 400mg por dia podendo ser aumentado at 600mg/dia. Pode ser usado por via venosa, com injeao lenta, na dose de 10 a 20mg, at trs vezes ao dia. TICLOPIDINA Esta substncia reduz a agregao plaquetria por bloquear os receptores de ADP. Usualmente indicado para tratamento de acidentes vasculares cerebrais, de natureza tromboemblica, agudos ou repetitivos. Os efeitos colaterais mais comuns so nuseas, vmitos e diarria, sendo o mais grave a neutropenia, razo pela qual h indicao da contagem leucocitria em pacientes com este tratamento. A dose recomendada de 250mg, duas vezes ao dia, por via oral; a dose pode ser aumentada para 750mg/dia. HEPARINA A heparina catalisa a inativao da trombina, impedindo assim a coagulao. Seu efeito anticoagulante potente e deve ser monitorado pelo tempo de tromboplastina ativada. Sua indicaes teraputicas so mltiplas, preveno do tromboembolismo aps infarto de miocrdio e de fibrilao atrial, de tromboembolismo venoso ps-cirrgico e de artrias perifricas, entre ou Direitos reservados EDITORA ATHENEU LTDA.

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Tabela 27.16 Alvos de Autocoagulao (INR) e Faixas de Variao para Diferentes Indicaes Clnicas Indicaes Clnicas Trombose venosa e embolia pulmonar Trombose arterial Prtese valvular Alvo 2,5 2,5 3,0 Faixa 2a3 2a3 3a4

tros. O efeito colateral mais importante associado ao uso da heparina o sangramento. Sua utilizao , usualmente, ajustada para cada paciente, com base nos testes de coagulao. Doses mximas comumente usadas so de 10.000 a 20.000 unidades, por via subcutnea. Estas doses podem ser repetidas a cada oito horas (8.000 a 10.000 unidades) ou 12 horas (15.000 a 20.000 unidades). Por via venosa a dose inicial de 10.000 unidades seguidas de 5.000 a 10.000 unidades a cada quatro ou seis horas. ENOXAPARINA Esta substncia um derivado da heparina de baixo peso molecular. Suas aes so similares s da heparina, mas permite um melhor controle entre a dose e a resposta ao medicamento e maior vida mdia, o que aumenta a segurana e a eficcia do seu uso. mais usada para o tratamento profiltico do tromboembolismo venoso ps-cirurgia ortopdica ou cirurgia geral. O principal efeito colateral a hemorragia. A enoxaparina usada por via subcutnea na dose de 30mg, duas vezes ao dia, durante sete a 10 dias, aps cirurgias ortopdicas e na dose de 40mg/dia durante sete a 10 dias aps cirurgia abdominal. WARFARIN Impede a coagulao, antagonizando a vitamina K. usado como anticoagulante aps cirurgia de prtese valvar, na fibrilao atrial e em algumas situaes de risco de tromboembolia. O principal risco do tratamento o sangramento, mas existem relatos de casos de necrose de pele. A dose recomendada , inicialmente, de 2 a 5mg por dia, ajustada para at 10mg/dia com base no tempo de protrombina (TP), que pode ser expresso em segundos na relao TP do paciente/TP do normal, ou em porcentagem atividade de protrombina. Devido variao na sensibilidade dos reagentes, tornou-se necessria a padronizao dos resultados para estabelecer intervalo teraputico comum para ser utilizado em todo o mundo. Para tanto determinado o
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ndice de sensibilidade internacional de cada tromboplastia, chamado (ISI), calculado para cada lote e fornecido na bula do reagente. A partir do ISI fornecido, pode-se calcular o denominado International Normalized Ratio (INR ou RNI), que corresponde relao entre o TP do paciente e o TP normal, como se fosse sido usada a tromboplastina de referncia. Da uniformidade dos resultados fornecidos pelo RNI, foi possvel estimar o nvel de anticoagulao desejvel para cada situao clnica e ajustar a dose do anticoagulante, baseados no resultado do exame fornecido independente do local de processamento. De acordo com diferentes situaes clnicas, o INR alvo varia de acordo com os valores mencionados na Tabela 27.16. TROMBOLTICOS So drogas usadas para lise ou fibrinlise de cogulos, que atuam por ativao do plasminognio, transformando-o em plasmina. Duas drogas so comumente usadas no mercado brasileiro, a estreptoquinase e a alteplase. Ambas so usadas no tratamento agudo do infarto do miocrdio, da trombose arterial coronria e do tromboembolismo pulmonar. A alteplase usada, tambm, no tratamento do acidente vascular cerebral isqumico quando no h evidncia de hemorragia intracraniana. O efeito colateral de maior gravidade a hemorragia intracraniana, mas h descrio de casos de complicao sangrante de rotura miocrdica ps-infarto em pacientes sob tratamento tromboltico. A alteplase usada por via parenteral. Em pacientes com mais de 65kg a dose para tratamento do infarto agudo do miocrdio de 100mg. Esta dose administrada de modo parcelado, sendo 10mg infundidos em um a dois minutos; 20mg infundidos em duas horas e mais 20mg na terceira hora. Pacientes com peso menor que 65kg devem receber dose de 1,25mg/kg nas trs horas.

Tabela 27.17 Estreptoquinase e Doses mais Comumente Usadas por Via Endovenosa em Algumas Situaes Clnicas Infarto agudo do miocrdio 1.500.000 UI por 1 hora 250.000 UI por 30 minutos 100.000 UI/hora como dose de manuteno por 24 at 72 horas 250.000 UI por 30 minutos 100.000 UI/hora como dose de manuteno por 24 at 72 horas

Embolismo pulmonar

Trombose venosa profunda

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A estreptoquinase usada em doses variadas de acordo com o quadro que se apresenta (Tabela 27.17). BIBLIOGRAFIA
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FERREIRA - ATHENEU FER-27 - 5 Prova 08/09/99 ABREUS SYSTEM e-mail: abreussystem@uol.com.br